›
›

Bài giảng Các phương pháp chung phân lập chất hữu cơ (Phần 2)

ppt 78 trang hapham 1730
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Các phương pháp chung phân lập chất hữu cơ (Phần 2)", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pptbai_giang_cac_phuong_phap_chung_phan_lap_chat_huu_co_phan_2.ppt

Nội dung text: Bài giảng Các phương pháp chung phân lập chất hữu cơ (Phần 2)

  1. II. PHƯƠNG PHÁP CHIẾT ĐO QUANG: • Chiết xuất kết hợp với đo quang được sử dụng nhiều trong phân tích nên trong KNĐC thường gặp phương pháp này. • Nguyên tắc cơ bản của phương pháp là tạo ra các sản phẩm có thể chiết được bằng dung môi hữu cơ rồi đo quang xác định nồng độ chất độc. • Về phương diện hoá học, sản phẩm màu này thường là phức hỗn hợp hoặc cặp ion.
  2. II. PHƯƠNG PHÁP CHIẾT ĐO QUANG: 1. Chiết phức hỗn hợp: Phức hỗn hợp tạo thành do sự liên kết của một ion kim loại (ion trung tâm) với hai loại phối tử khác nhau: +Z M + nX + mY = MXnYm • Chất hữu cơ cần xác định là một phối tử (ví dụ X). • Khi chiết ta đưa thêm ion kim loại M+Z và phối tử thứ hai (phối tử Y) vào dung dịch để tạo phức hỗn hợp. • Phối tử Y này có thể là chất vô cơ hoặc hữu cơ. Có trường hợp Y chính là ion OH của dung dịch nước.
  3. 1. Chiết phức hỗn hợp +Z • Theo M + nX + mY = MXnYm : phức hỗn hợp tạo thành là do sự kết hợp ít nhất của 3 tiểu phân  xác suất va chạm để tạo thành phức rất thấp và ảnh hưởng trực tiếp đến độ lặp lại của thí nghiệm. • Hơn nữa, phức hỗn hợp tạo thành nhiều khi không phải ở trong cùng pha (cân bằng đồng thể) mà ở trong pha khác nhau (cân bằng dị thể). Ví dụ: – Phối tử Y tan trong dmôi hữu cơ, – Ddịch nước có M+2 và phối tử X. – Đưa đủ lượng M+2, Y + quá trình lắc sẽ chuyển toàn bộ lượng chất nghiên cứu X vào phức hhợp tan trong dung môi. • Hầu hết phức hỗn hợp tan trong dung môi ít phân cực dễ bị phân hủy khi tiếp xúc với nước  dung môi để chiết phải khan, dụng cụ phải khô.
  4. 1. Chiết phức hỗn hợp • Tất cả những điều kiện trên cho ta thấy việc chiết phức hỗn hợp khó khăn cần hết sức chú ý các điều kiện thực nghiệm mới cho kết quả chính xác. • Trong thực tế để tạo phức hỗn hợp thường dùng: – Các ion kim loại: Cu2+, Co2+, Ni2+, Hg2+, Fe3+, Ca2+. – Phối tử Y đưa vào có thể là ion vô cơ như SCN , OH hoặc hữu cơ như pyridin, diphenylcacbazon - Chất cần xác định (X) có thể: • mang tính acid như acid benzoic và dẫn xuất, acid salicylic và dẫn xuất, barbiturat • mang tính base như alcaloid, các amin - Xem 2 ví dụ cụ thể trong tài liệu.
  5. II. PHƯƠNG PHÁP CHIẾT ĐO QUANG: 2. Chiết cặp ion: • Các chất hữu cơ thường mang tính acid base. • Các chất acid trong môi trường kiềm sẽ mang điện tích âm A  để tạo ra cặp ion cho vào đó một chất tạo ra ion dương K+ (gọi là chất tạo đối ion hoặc là đối ion). • Nếu là chất có tính base thì trong môi trường acid sẽ mang điện tích dương BH+  sẽ đưa vào đó chất tạo đối ion A để tạo cặp ion BH+A . • Trong phương pháp chiết đo quang các chất tạo đối ion là những chất màu, để hấp thụ mạnh bức xạ ở vùng nhìn thấy, được dùng cho việc định lượng bằng đo quang. Nên còn được gọi là phương pháp chất màu (dye method).
  6. 2. Chiết cặp ion  Phương pháp chất màu base: • Các chất màu base mang điện tích dương trong ddịch có pH thích hợp như: rodamin, aridin, lục malachit, lục brilian tạo với các acid (điện tích âm) các cặp ion chiết được bằng dung môi hữu cơ. • Bằng cách này có thể xác định được nhiều chất hoạt động bề mặt anion, dẫn xuất của acid benzoic, acid salicylic, phenol và dẫn xuất (bảng 7.1) • Ví dụ để xác định dẫn xuất nitrophenol bằng cách cho chất nghiên cứu với Rodamin 6R và đệm có pH 3- 4 lắc với benzen. Đo mật độ quang dịch chiết benzen ở 540- 560nm. Từ đồ thị D- C tính ra nồng độ của chất nghiên cứu.
  7. 2. Chiết cặp ion  Phương pháp chất màu acid: • Các chất màu acid mang điện tích âm trong môi trường pH thích hợp (như nhóm sulfophtalein hay nhóm azoic) tạo với các chất mang điện tích dương như các alcaloid, base, hữu cơ tổng hợp những cặp ion ít tan trong nước, chiết được bằng các dung môi không phân cực (xem bảng 7.2) • Loại chất màu này rất hay dùng trong kiểm nghiệm độc chất để xác định nhiều alcaloid và base tổng hợp. Trong một số trường hợp có thể xác định trực tiếp từ mẫu thử. Dung môi thường dùng là cloroform, dicloetylen và benzen. •Ví dụ định lượng các base nitơ bậc bốn với xanh bromophenol (xem tài liệu)
  8. 2. Chiết cặp ion  Phương pháp chiết cặp ion nói chung không chọn lọc, các base nitơ gần nhau đều có thể tạo cặp ion ở cùng điều kiện, nhất là trong KNĐC, bên cạnh chất độc, trong mẫu thử còn có các sản phẩm chuyển hoá của nó rất gần nhau về cấu trúc  Phải xử lý mẫu thử trước  Xử lý mẫu thử trước khi chiết cặp ion: • Trường hợp mẫu thử là huyết tương, nước tiểu hoặc mô thì cần xử lý trước khi chiết cấp tốc cặp ion phục vụ cho cấp cứu ngộ độc. • Cách xử lý cụ thể xem tài liệu
  9. 3. Chiết xuất dưới hợp thức:  Dựa trên nguyên tắc là chiết một lần cặp ion với một lượng dung môi ít không lấy hết sản phẩm màu.  Trong điều kiện này mật độ quang không chỉ phụ thuộc vào nồng độ của chất phân tích trong dung dịch mà cả hệ số phân bố của cặp ion giữa dung môi và nước.  Đường chuẩn thu được trong trường hợp này với các alcaloid khác nhau sẽ có hệ số góc khác nhau.  Vì vậy dựa vào đường chuẩn không chỉ để định lượng mà còn phân biệt được chúng.  Phương pháp cũng có thể xác định hỗn hợp 2 chất cùng có thể tạo cặp ion với 1 chất màu.
  10. MỘT SỐ CHẤT ĐỘC HỮU CƠ ĐIỂN HÌNH
  11. I. MỘT SỐ CHẤT ĐỘC PHÂN LẬP BẰNG PHƯƠNG PHÁP CẤT Các alcol: ethanol, methanol Cyanid và các chất sinh cyanid (cyanogène) Dẫn xuất halogen mạch thẳng, Hydrocacbon thơm: benzen, toluen, Phenol và dẫn xuất.
  12. 1. ETHANOL • Ethanol có mặt trong tất cả các loại rượu: từ bia cho đến rượu mùi, rượu vang, rượu trắng. – Uống rượu quá liều dẫn tới say, gây hậu quả tai hại: tai nạn giao thông, mất trật tự xã hội. – Uống quá nhiều có thể chết  kiểm nghiệm độc chất thường phải xác định ethanol. •Lý tính: lỏng không màu, mùi hắc, vị cay, – khối lượng riêng ở 15oC là 0,7943 – sôi ở 80,26oC. – tan trong nước ở bất kỳ tỷ lệ nào. – là dung môi của nhiều chất hữu cơ và vô cơ. – Đốt cháy ngoài không khí tạo ra CO2 và H2O
  13. Phân lập Ethanol: bằng phương pháp cất Các phản ứng định tính Ethanol  Phản ứng tạo iodoform  Phản ứng oxi hoá ethanol bằng KMnO4 bằng K2Cr2O7  Phản ứng este hoá ethanol
  14. Các phản ứng định tính Ethanol  Phản ứng tạo iodoform: 4 Iod/OH- oxyhoá etanol thành acetaldehyd: 2NaOH + I2 NaI + NaIO + H2O C2H5OH + NaIO CH3 CHO + NaI + H2O 4 Sau đó I sẽ thế H tạo ra dẫn xuất triodo acetaldehyd: CH3CHO + 3I2 3CI3CHO + 3HI 4 Sản phẩm phân hủy trong kiềm tạo ra iodoform (có mùi đặc biệt), nhiều ethanol sẽ kết tủa màu vàng: CI3CHO + NaOH CHI3 + HCOONa
  15. Các phản ứng định tính Ethanol  Oxyhoá bằng KMnO4: –Trong môi trường H2SO4, ethanol bị KMnO4 oxi hoá thành acetaldehyd. – Hơi acetaldehyd bay lên sẽ làm xanh giấy tẩm natri nitroprussiat và pyridin.  Oxyhoá bằng K2Cr2O7: – Trong môi trường acid mạnh ethanol bị K2Cr2O7 oxyhóa thành acid acetic. – Nếu vừa đủ hoặc thiếu dicromat dung dịch có màu xanh của ion Cr (III). Nếu thừa dicromat dung dịch có màu xanh lơ. 3C2H5OH + 2K2Cr2O7 + 8H2SO4 3CH3COOH + 2Cr2(SO4)3 +2K2SO4 +11H2O
  16. Các phản ứng định tính Ethanol  Phản ứng este hoá etanol: Các este như acetat ethyl, benzoat ethyl có mùi đặc biệt  làm phản ứng este hoá ethanol để xác định sự có mặt của nó trong mẫu thử.
  17. Các phương pháp định lượng Ethanol Có rất nhiều phương pháp định lượng ethanol:  Phương pháp đo bằng tửu kế  Phương pháp lắng  Phương pháp dicromat  Phương pháp alkyl iodid (Gettler-Umberger)  Phương pháp Friedmann- Klass: thuốc tím/OH-  Phương pháp Harger: thuốc tím /H+  Phương pháp men ADH (alcool dehydrogenase)  Phương pháp nitrit
  18. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp đo bằng tửu kế: Khi dung dịch trong nước có nồng độ khá cao thì có thể dùng tửu kế đo độ cồn lượng etanol. • Nếu cần xác định nồng độ ethanol trong rượu mùi, rượu pha đường, các hoá chất, đông dược : – Lấy một thể tích rượu xác định đem cất cho đến hết ethanol. – Thêm nước vào dịch cất cho đến thể tích bằng lượng rượu ban đầu. – Đo độ cồn dung dịch tạo thành bằng tửu kế: đó là độ cồn trong mẫu nghiên cứu.
  19. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp lắng: Nguyên tắc: – Cất phân đoạn nhiều lần để làm giàu ethanol. – Hứng dịch cất vào ống chia độ có K2CO3 khan và phenolphtalein. – Nước trong dịch cất bị K2CO3 khan hút tạo thành dung dịch bão hoà. – Ethanol không tan trong dung dịch này sẽ nổi lên kéo theo màu đỏ của phenolphtalein trong kiềm. – Đọc thể tích lớp rượu màu đỏ ở trên và tính ra lượng ethanol trong mẫu thử.
  20. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp lắng: Ưu điểm của phương pháp: – Loại trừ các chất khử khác có mặt trong mẫu thử (trừ aceton và metanol ở nồng độ trên 2%). – Đơn giản và nhanh chóng. – Phản ánh trung thành lượng ethanol trong mẫu thử đã thối rữa mà các phương pháp khác không giải quyết được. • Tuy vậy phương pháp này phải làm với lượng mẫu lớn (50ml máu, 100g mẫu thử khác ) với nồng độ trên 1%o mới cho kết quả tin cậy. Nếu dưới 1%o, sai số có thể đến 20-25%.
  21. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp dicromat: Ngay ở nhiệt độ thường hơi ethanol hoặc nước tiểu của người uống rượu làm dung dịch K2Cr2O7 trong H2SO4 đặc chuyển từ màu vàng qua xanh nâu. Đó chính là phản ứng oxi hoá rượu: C2H5OH + O2 CH3COOH + H2O Dựa vào phát hiện này của Anstie, nhiều tác giả đã nghiên cứu sử dụng cho định lượng ethanol.
  22. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp dicromat: Nhiều nghiên cứu nhằm xác định các điều kiện phản ứng để thu kết quả chính xác như: –nhiệt độ, – nồng độ H2SO4, – thời gian phản ứng, –xác định điểm kết thúc dựa vào K2Cr2O7 hoặc CH3COOH tạo thành • Cho đến nay đã có trên 20 kỹ thuật khác nhau để định lượng rượu dựa theo phản ứng này. • Vấn đề quan tâm là đương lượng của K2Cr2O7 vì rượu có thể nằm lại một ít ở dạng acetaldehyd và một ít bị oxy hoá thành CO2 và H2O. • Sau nhiều kết quả nghiên cứu các tác giả đều khẳng định 1ml K2Cr2O7 0,1N ứng với 11,5mg ethanol.
  23. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp Gettler-Umberger: Nguyên tắc: • Chuyển ethanol thành ethyl iodid bằng cách đun với dung dịch HI 70% ở 130-135oC. • Dẫn xuất C2H5I này được chuyển thành HIO3 khi qua nước brom: C2H5I + Br2 C2H5Br + IBr IBr + 3H2O + 2Br2 HIO3 + 5 HBr • Cho thừa KI vào, iod giải phóng do HIO3 được định lượng bằng Na2S2O3. Một phân tử etanol tạo ra 6 nguyên tử iod.
  24. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp Friedmann- Klass: Dịch cất đầu tiên được trộn với H2SO4 và Ca(OH)2 rồi cất lại để loại aceton. Lấy một phần dịch cất cho thêm 25ml dung dịch KMnO4 0,1N và 10ml dung dịch NaOH 5N. Đun 100oC trong 20 phút. Sau khi nguội, acid hoá thêm KI thừa và chuẩn độ bằng dung dịch natri thiosulfat.
  25. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp Harger: • Dùng KMnO4 trong H2SO4 (1ml KMnO4 0,05N và 10ml H2SO4 16N) oxyhoá etanol ở nhiệt độ thường. • Lấy dịch cất chuẩn độ thẳng bằng dung dịch KMnO4 0,05N đến màu hồng. • 1ml dung dịch KMnO4 0,05N ứng với 0,16g ethanol.
  26. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp men alcool dehydrogenase: • Khi có mặt diphotphopyridin nucleotid (DPN), men alcool dehydrogenase (AND) sẽ oxi hoá etanol thành acetaldehyd : C2H5OH + DPN CH3CHO + DPNH2 • Phản ứng này thuận nghịch. Để cho phản ứng hoàn toàn người ta đưa vào semicacbazid (NH2NHCONH2) liên kết với acetaldehyd và giữ pH 8,6- 9,6 (bằng dung dịch đệm). • Xác định lượng DPNH2 bằng đo quang ở 340 nm.  Phương pháp này rất đặc hiệu, kết quả tốt với 5-50mcg ethanol,  Có thể định lượng thẳng trong huyết thanh không màu. Nếu mẫu thử là máu phải loại protein hoặc cất bay hơi.
  27. Các phương pháp định lượng Ethanol  Phương pháp nitrit: - Dùng dung dịch NaNO2 và HCl, nitroso hoá ethanol. C2H5OH + NaNO2 C2H5ONO + H2O - Chiết xuất nitroso này bằng CCl4. Giải phóng nitrit từ dẫn xuất này: C2H5ONO + H2O C2H5OH + HONO - Cho HNO2 phản ứng với acid sulfanilic tạo ra muối diazoni sau đó ngưng tụ với a-naphtylamin tạo ra phẩm màu azoic. - Bằng phương pháp đo quang xác định lượng etanol trong mẫu thử.
  28. Các phương pháp định lượng Ethanol  Đánh giá các phương pháp hoá học: • Phương pháp men ADH được coi là đặc hiệu nhất. • Phương pháp alkyl iodid của Gettler- Umberger khá đặc hiệu, vì phản ứng do nhóm alcoxy. • Phương pháp nitrit cho kết quả tương đối tốt nhưng quá trình chiết phức tạp, mất nhiều thời gian. • Phương pháp dicromat chịu ảnh hưởng nhiều của chất khử: • Đặc biệt là aceton có thể có mặt trong máu đến 100mg%. Nồng độ đó tương ứng với nồng độ ethanol 6 mg% trong phương pháp dicromat. • Kết quả sai không nhiều mà cách làm đơn giản nên phương pháp dicromat được ứng dụng phổ biến trong thực tế.
  29. Các phương pháp định lượng Ethanol  Định lượng rượu trong không khí: - Hút không khí với tốc độ 4-5l/giờ dẫn vào hai bình nối tiếp nhau đựng dung dịch Cordebard (5gK2Cr2O7 trong 100g acid nitric). - Lấy dung dịch trong hai bình gộp lại pha loãng với đồng thể tích nước cất, để yên 30 phút. - Định lượng K2Cr2O7 dư bằng phương pháp iod: - cho KI thừa, định lượng iod giải phóng bằng dung dịch natri thiosulfat 0,1N. - 1ml dung dịch Na2S2O3 0,1N ứng với 1,15mg etanol. - Nồng độ tối đa cho phép 1000mg/m3.
  30. Các phương pháp định lượng Ethanol  Định lượng rượu trong hơi thở: -Nguyên tắc này để đo nồng độ rượu trong không khí thở ra của người uống rượu từ đó suy ra lượng ehtanol trong máu. Theo các tác giả nếu 2 lit không khí thở ra chứa 190mg CO2 thì tương đương với 1mg ethanol/1ml máu, vì vậy cần đo lượng etanol và lượng CO2 trong không khí thở ra để xác định gián tiếp etanol trong máu. - Đo ethanol bằng hai bình chứa dung dịch Cordebard ở trên. - Đo CO2 bằng cách cho không khí thở ra qua 2 bình đựng nước baryt (160g bari hydroxyd, 200g saccaroza/ 1000ml)
  31. Các phương pháp định lượng Ethanol  Định lượng rượu trong hơi thở - Cho bệnh nhân thở ra qua 4 bình nói trên với tốc độ 0,5l/ phút. - Lấy 2 bình đựng dung dịch Cordebard để định lượng ethanol. - Lấy 2 bình còn lại định lượng bari hydroxyd thừa bằng dung dịch acid oxalic 0,5N (1ml dung dịch acid oxalic 0,5N ứng với 11mg CO2). - Nếu lượng rượu là A, lượng CO2 là P thì nồng độ ethanol trong máu (mg/ml) là: 190.A/P
  32. Sự phân bố, chuyển hoá, thải trừ của Ethanol Xem tài liệu Ngộ độc: - Uống nhiều rượu gây say: - không chủ động được động tác, - gây nôn, - giảm sút sự nhạy cảm tâm thần. - Nếu uống liều rất lớn trí thông minh mất dần, tuần hoàn giảm, gây trạng thái tê liệt, giãn đồng tử, mất phản xạ, hôn mê trong vài giờ và suy nhược. - Ngộ độc cấp có thể gây tử vong do biến chứng ngạt, viêm màng não, xung huyết phổi. - Nếu người thường xuyên uống rượu kể cả khi uống ít, cũng bị nhiễm độc dần gây xơ gan, tổn thương tim, tim to và thoái hoá mỡ.
  33. Đánh giá kết quả định lượng Ethanol Một số kỹ thuật thực nghiệm: Xem tài liệu
  34. METHANOL • Methanol thường chỉ được dùng trong các phòng thí nghiệm, làm nguyên liệu và dung môi trong công nghệ hoá học. • Thường gặp hiện tượng ngộ độc do: – tiếp xúc với không khí có nhiều hơi methanol, – uống nhầm – uống rượu có nhiều tạp chất methanol • Methanol là một chất lỏng không màu, giống ethanol, khối lượng riêng 0,796 ở 150C, sôi ở 660C. Các tính chất lý học khác tương tự ethanol.
  35. Phân lập methanol: bằng phương pháp cất Các phản ứng định tính methanol  Phản ứng este hoá  Phản ứng oxy hoá - bằng KMnO4 trong H3PO4 - bằng dây đồng đốt nóng
  36. Các phản ứng định tính methanol  Phản ứng este hoá: 4 Cho methanol phản ứng với p-bromobenzyl clorid với sự có mặt của NaOH 10%. 4 Đun nóng sẽ tạo ra methyl p- brommobenzoat, Br C6H4 COCl + NaOH BrC6H4COOH + NaCl Br C6H4 COOH + CH3OH Br C6H4COOCH3 + H2O tinh thể có độ chảy 770C trong khi đó ethyl p- bromobenzoat là chất lỏng.
  37. Các phản ứng định tính methanol  Phản ứng oxy hoá: 4Hỗn hợp sulfocromic nóng hoặc nitro cromic nguội bị oxi hoá Methanol thành acid formic. 4 Nếu dùng KMnO4 ở môi trường H2SO4 hoặc H3PO4 thì sản phẩm oxyhoá chủ yếu là formaldehyd. Người ta dùng phản ứng này để phân biệt với etanol.
  38. Các phản ứng định tính methanol  Phản ứng oxy hoá:  Oxyhoá methanol bằng KMnO4 trong H3PO4, phát hiện formaldehyd bằng cách: • Thuốc thử Macki (morphin/H2SO4 đặc) sẽ cho màu tím đỏ. • Thuốc thử Schiff cho màu tím sẫm. • Phản ứng với acid cromotropic (acid 1,8 dihydroxyl naptalen disulfonic 3,6) trong H2SO4 cho màu tím đỏ.  Oxyhoá bằng dây đồng đốt nóng, phát hiện formaldehyd bằng: • phản ứng với phenylhydrazin và natri nitroprussiat trong môi trường kiềm sẽ có màu xanh.
  39. Phương pháp định lượng Methanol  Các phương pháp định lượng metanol đều dựa vào phản ứng oxyhoá nó thành formaldehyd  Sau đó định lượng bằng phương pháp đo quang với: - thuốc thử Schiff - hoặc acid cromotropic.
  40. Sự phân bố và độc tính của methanol - Sau khi xâm nhập vào cơ thể được phân bố khắp các cơ quan: tim, gan, phổi, óc và thận. - Trong ngộ độc trường diễn được tích luỹ ở ngọn các dây thần kinh thị giác làm rối loạn chức năng. - Methanol không gây ngộ độc cấp như ethanol nhưng nó nguy hiểm hơn vì: - đào thải chậm khỏi cơ thể, tích luỹ dần dần. - sản phẩm oxyhoá: -Formaldehyd liên kết với nhóm NH2 của protein cho nên rất độc với các men protein; -Acid formic liên kết dễ với các men có sắt, làm ngừng hô hấp tế bào nhất là ở tế bào thần kinh và thị giác.
  41. Sự phân bố và độc tính của methanol - Liều độc cho người lớn là 30-100ml methanol. - Xử lý ngộ độc cấp: nếu không hôn mê thì gây nôn cho bệnh nhân. Để nằm chỗ ấm và tránh ánh sáng, chống tan huyết bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch NaHCO3 (3ml dung dịch 5% cho 1 kg cơ thể). Một số kỹ thuật thực nghiệm Xem tài liệu
  42. 3. CYANID VÀ CÁC CHẤT CYANOGEN • Các chất cyanogen trong những điều kiện nhất định giải phóng acid cyanhydric là một chất độc rất mạnh. • HCN là một chất lỏng linh động sôi ở 200C, đông đặc ở 140C. Có mùi hạnh nhân, rất dễ tan trong nước và rượu. Trong thực tế thường hay gặp các muối cyanid vô cơ và một số heterozid. • Trong công nghiệp thường dùng KCN hoặc NaCN để mạ vàng bạc, để khai thác các kim loại quí. Trong nông nghiệp thường dùng Ca(CN)2 để trừ sâu diệt cỏ. • Trong y học thường gặp muối Hg(CN)2, nước cất anh đào (chứa 1%0 HCN).
  43. 3. CYANID VÀ CÁC CHẤT CYANOGEN • Trong tự nhiên một số cây chứa hợp chất hữu cơ có HCN. Các dẫn xuất cyanogen này là glucosid được chia làm 2 nhóm chính: có/không tạo ra aldehyd benzoic – Nhóm hạnh nhân đắng gồm các glucosid như amydalin, isoamydalin, amygdonitrilgluxic, prulyaurosin, sambrunigrin Hạt hạnh nhân đắng chứa 1,64% dầu và có thể cho 0,24g acid cyanhydric. Khi thủy phân ngoài HCN còn có aldehyd benzoic. – Nhóm đậu và sắn độc gồm các glucosid khi thủy phân không tạo ra aldehyd benzoic. Tiêu biểu cho nhóm này là hạt đậu Phaseolus lutatus L., chứa glucosid phaseolunatin.
  44. 3. CYANID VÀ CÁC CHẤT CYANOGEN • ở nước ta trong sắn và măng cũng chứa nhiều HCN ở thể kết hợp: – măng tươi chứa 0,035% HCN, nhưng nếu măng luộc chỉ còn 0,027%. – ở sắn tỉ lệ rất thay đổi: sắn độc chứa đến 0,01%, sắn lành chứa khoảng 0,002% HCN. • Nguồn gốc gây ngộ độc có thể là do tự sát hoặc bị đầu độc bằng HCN hoặc muối cyanid, do tiếp xúc nhiều nhưng thiếu các biện pháp phòng hộ, do ăn nhầm phải các loại măng, sắn • Nhiều chất độc chiến tranh chứa cyanid.
  45. Các phản ứng định tính cyanid  Phản ứng Schoenbein: dựa trên phản ứng đặc trưng với các muối Cu2+  Phản ứng Guignard: dựa trên phản ứng đặc trưng với acid picric trong môi trường kiềm  Phản ứng xanh phổ: dựa trên phản ứng đặc trưng 2+ tạo phức Fe4(Fe(CN)6) với Fe môi trường kiềm
  46. Các phản ứng định tính cyanid  Phản ứng Schoenbein: Dùng giấy tẩm dung dịch đồng sulfat 0,1%, sấy khô. Khi dùng cho một giọt dung dịch nhựa gaiac mới pha 2% trong cồn, đặt băng giấy gần mẫu thử. Nếu có cyanid giấy sẽ có màu xanh. Độ nhậy của phản ứng 0,005 mg%.
  47. Các phản ứng định tính cyanid  Phản ứng Schoenbein Các chất oxi hoá như H2O2, ozon, clo, các oxyd nitơ cho phản ứng tương tự. Nếu nồng độ cyanid thấp thì màu chưa xuất hiện ngay, cần đợi 15-20 phút. Thay nhựa gaiac bằng dung dịch benzidin acetat để tăng độ nhạy. Giấy đồng benzidin có thể chuẩn bị sẵn: pha dung dịch gồm 20ml dung dịch benzidin acetat 1% với 2ml dung dịch đồng acetat 3%. Ngâm giấy vào dung dịch trên và phơi khô, khi dùng thấm nước. Do phản ứng này không đặc hiệu nên chỉ có giá trị âm tính.
  48. Các phản ứng định tính cyanid  Phản ứng Guignard: 4Cho HCN phản ứng với acid picric ở môi trường kiềm sẽ tạo ra màu đỏ cam của hợp chất isopurpurin: (O2N)3C6H2 OH + 3HCN (O2N)2C6(CN)2(NHOH)OH + HCNO 4Thường làm phản ứng trên giấy: 4Cho băng giấy vào ddịch bão hoà acid picric, cho tiếp vào ddịch Na2CO3 10%, ép khô giấy (giữa 2 tờ giấy lọc) và phơi khô trong tối, giấy sẽ có màu vàng. 4 Để dễ nhận sự chuyển màu: cho nửa băng giấy vào dung dịch acid acetic 10% để trung hoà carbonat, vùng này không nhạy với HCN làm so sánh cho vùng có carbonat. 4 Phản ứng này đặc hiệu cho cyanid, có thể dùng để phát hiện HCN trong không khí.
  49. Các phản ứng định tính cyanid  Phản ứng xanh phổ: 4Lấy 1-2 ml dung dịch chứa cyanid, kiềm hoá (nếu cần) bằng vài giọt dung dịch KOH 10%. Thêm vài giọt dung dịch FeSO4 10%. Lắc đều và đun nhẹ. Để nguội thêm dung dịch HCl 10% đến khi tan kết tủa sắt hydroxyd. Nếu có HCN sẽ có màu xanh phổ. Trường hợp nồng độ cyanid quá thấp màu chưa xuất hiện ngay, phải đợi 1- 2 giờ có khi tới 24 giờ. Để dễ nhận màu có thể thêm vài giọt dung dịch BaCl2 và H2SO4 loãng. BaSO4 kết tủa sẽ hấp phụ màu (ly tâm, nhìn màu của tủa BaSO4 ở đáy ống nghiệm).
  50. Các phương pháp định lượng cyanid Về nguyên tắc có thể định lượng cyanid bằng phương pháp iod và phương pháp đo bạc nitrat. Nhưng thực tế lượng cyanid có ít trong mẫu thử, nên người ta thường dùng phương pháp đo quang với các thuốc thử tạo màu:  Sử dụng phản ứng xanh phổ: xác định nồng độ cyanid trong mẫu theo đường chuẩn làm trong cùng điều kiện.  Định lượng cyanid với thuốc thử p- nitrobenzaldehyd và O- dinitrobenzen. Phản ứng rất nhạy và rất đặc hiệu do Guibault và Kramer đưa ra (Cụ thể xem tài liệu phần 8.1.3.5)
  51. Các chú ý khi đánh giá kết quả định lượng cyanid Trong cơ thể HCN bị mất đi rất nhanh do nhiều nguyên nhân. Các chất đường và aldehyd phá hủy HCN. Khí H2S chuyển HCN thành sulfocyanid. Vì vậy khi kiểm nghiệm cyanid trên tử thi lượng tìm thấy thường nhỏ hơn thực tế, nhiều khi bị mất hết. Do vậy một lượng rất ít HCN tìm thấy trong tử thi cũng có một ý nghĩa rất quan trọng.
  52. Độc tính của cyanid Acid cyanhydric làm liệt hô hấp tế bào do tác dụng vào các men cytocromoxydase và men đỏ Warburg. Oxy không được sử dụng nên máu ở tĩnh mạch vẫn đỏ tươi, mà bệnh nhân vẫn bị ngạt. -Ngộ độc cấp cyanid xảy ra rất nhanh chóng: - Trung tâm hành tuỷ bị liệt, cứng gáy, - Thở ngắt quãng rồi ngừng thở. - Sau 1-2 phút ngừng tim. -Nếu lượng cyanid ít hơn: - Gây chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn. - Lo lắng, sợ hãi sau đó xuất hiện trạng thái nhiễm độc thần kinh, co giật, giãn đồng tử. - Cuối cùng nhịp thở chậm dần, tim đập rời rạc chân tay lạnh. Nạn nhân chết trong vòng 30 phút.
  53. Xử lý ngộ độc cyanid Nếu ngộ độc do hơi độc thì phải đeo mặt nạ phòng độc đưa bệnh nhân ra khỏi vùng nhiễm độc: Làm hô hấp nhân tạo. Tiêm natri nitrit vào tĩnh mạch dung dịch 2% (liều không quá 1,5g). Tiêm dưới da 5ml dung dịch xanh methylen1% pha trong dung dịch glucose 30%. Tiêm tĩnh mạch 20ml dung dịch natri hyposulfit 25% . Tiêm vitamin B12.  Nếu ngộ độc qua đường tiêu hoá thì gây nôn hoặc rửa dạ dày bằng KMnO4 2%0.
  54. 4. CÁC DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCACBON MẠCH THẲNG: • Các hợp chất loại này có rất nhiều và phần lớn là bay hơi được, hoà tan dễ trong mỡ, không bốc cháy, thường được dùng để: – Làm dung môi hoà tan mỡ, nhựa. – Lau khô và loại mỡ ở bề mặt kim loại. – Gây mê như ethyl clorid, cloroform, tricloethylen. – Trừ sâu như ethyl bromid. – Về độc chất học thường gặp CHCl3 và CCl4 • Chúng là: những chất độc với hệ thống thần kinh, – dễ tích luỹ trong tổ chức mỡ, – có tác dụng gây ngủ, gây mê dẫn đến tê liệt hành tuỷ, gây thoái hoá gan và thận
  55. 5. BENZEN VÀ CÁC HYDROCACBON THƠM: • Hydrocacbon thơm là những sản phẩm của than đá, trong thực tế là một hỗn hợp của các chất benzen, toluen, xylen. • Các phản ứng định tính: – Benzen được phân lập bằng cất kéo hơi nước từ mẫu thử. – Có thể xác định benzen bằng các phản ứng sau: • Hứng dịch cất vào CCl4. Thêm H2SO4 và HNO3 (giữ nhiệt độ dưới 600C). Đun nóng 600C trong 1 giờ sẽ tạo ra nitrobenzen có mùi đặc biệt. • Lấy dịch cất ghi phổ UV, so sánh với mẫu chuẩn benzen. • Có thể xác định trực tiếp từ nước tiểu: 10ml nước tiểu cho tác dụng với 1ml FeCl3 20% sẽ có màu tím: do benzen bị oxy hoá thành phenol).
  56. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BENZEN • Định lượng benzen trong máu, nước tiểu, phủ tạng nghiền nhỏ ): – acid hoá bằng H2SO4 10% và cất kéo hơi nước. – Lấy 100ml dịch cất để trong bình làm lạnh acid hoá bằng H2SO4 10% và cất lại. Lấy 3ml dịch cất ghi phổ tử ngoại. – Benzen có 4 lmax: 254, 261, 249, 243 nm, – Toluen có 2 lmax: 262 và 268nm. – Độ nhậy cho cả 2 chất là 10 mcg. • Định lượng trong không khí: – Hút 2 lít không khí đi chậm qua mỗi bình nhỏ có vài mililít HNO3 và H2SO4 đồng thể tích. – Trung hoà acid. Dùng butanol chiết dinitrobenzen, lấy lớp butanol trộn với vài mililít NaOH 5% sẽ có màu tím. – Đo mật độ quang, tính nồng độ dựa vào đường chuẩn.
  57. ĐỘC TÍNH CỦA BENZEN • Benzen độc gấp 2 lần các loại xăng và dầu đốt, nồng độ 400 -500mg/l gây ngủ 2 giờ. Nồng độ tối đa cho phép trong không khí 25mg/ m3. Độc tính của nó là do: – Benzen được oxi hoá thành phenol, tăng gây rối loạn chức phận gan đưa đến nhiễm độc. – Benzen phản ứng với 1- acetyl cystein, một acid amin cần cho sự sinh trưởng tạo ra acid 1- phenyl meccapturic. – Ngoài ra benzen còn ảnh hưởng đến tế bào thần kinh và tuỷ sống. • Với nồng độ 10mg/l không khí, người không quen cảm thấy khó chịu rõ rệt. Với nồng độ 65mg/l không khí, nạn nhân có thể chết rất nhanh trong vài phút. • Ngộ độc trường diễn: gây rối loạn tủy sống và thay đổi thành phần máu (thiếu hồng cầu, giảm bạch cầu và tiểu cầu).
  58. XỬ LÝ NGỘ ĐỘC BENZEN • Khi ngộ độc cấp phải cho thở cacbogen, dùng thuốc trợ hô hấp và tim. Nếu nặng thì rửa dạ dày với nước có than hoạt. • Khi ngộ độc trường diễn cần điều trị 2 triệu chứng: suy tủy và thay đổi thành phần máu.
  59. II. MỘT SỐ CHẤT ĐỘC PHÂN LẬP BẰNG CHIẾT Ở MÔI TRƯỜNG ACID Dẫn xuất của acid barbituric, Acid hữu cơ như oxalic, salicylic và các dẫn xuất Dẫn xuất nitrophenol, Dẫn xuất phenylpyrazolon, Glucosid, Một số thuốc ngủ không phải barbiturat .
  60. 1. Các barbiturat: • Barbiturat được dùng để chỉ các dẫn xuất của acid barbituric là ureid vòng của amalonic. • Về mặt hoá học barbiturat tương tự nhau. Theo nhóm thế được chia làm 3 loại: Barbiturat thế ở 3 vị trí 1, 5, 5 . Barbiturat thế ở 2 vị trí 5, 5 Thiobarbiturat: ở vị trí C2 oxi được thay bằng S.
  61. 1.Các barbiturat: a. Tính chất lý hoá:  Lý tính: w Thường là những tinh thể trắng, w ít tan trong nước và ether dầu hoả, w tan nhiều trong dung môi hữu cơ (alcool, ether, cloroform). w Dễ thăng hoa trong chân không ở 170-1800C. w Điểm nóng chảy 100- 1900C. w Các barbiturat thường bị than, silicagel hấp phụ.  Tính acid:  Khả năng tạo phức:  Khả năng hấp thụ bức xạ UV:
  62. a.Tính chất lý hoá của barbiturat:  Tính acid: • Tính acid bắt nguồn từ 2 nguyên tử H linh động (gắn vào vị trí N1 và N3) nằm giữa 2 nhóm cacbonyl, trong dung dịch tồn tại các dạng hỗ biến enol và imidol. • Acid barbituric (C5 chưa thế: R1=R2=H) có tính acid mạnh nhất với pKa = 4,04. • Các dẫn xuất có tính acid yếu hơn pKa từ 7,4 - 8,6.  có thể tạo muối không tan với một số ion kim loại nặng + 2+ như Ag , Hg2 , mặt khác dễ tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm.
  63. a.Tính chất lý hoá của barbiturat:  Khả năng tạo phức: • Dễ tạo phức hỗn hợp với một số ion kim loại như 2+ 2+ 2+ 2+ Cu , Co , Hg : 2Bac + M + nX Bac2MXn • Phối tử X có thể là amoniac hoặc amin, pyridin, diphenylcacbazon, ví dụ: phức hỗn hợp của barbiturat với Cu2+ và pyridin: Bac + Cu2+ + 2Py Bac2CuPy2 Bac = barbiturat; Py = pyridin • Các phức hỗn hợp này: – dễ tan trong dung môi, – bị phân hủy khi có nước, – có màu đặc trưng hoặc tinh thể đặc hiệu  được dùng trong kiểm nghiệm barbiturat.
  64. 1.Các barbiturat: a. Tính chất lý hoá:  Khả năng hấp thụ bức xạ UV: • Hầu hết các barbiturat có phổ hấp thụ UV đặc trưng. • Quang phổ của chúng phụ thuộc vào pH của dung dịch.
  65. b. Các phản ứng định tính barbiturat:  Các phản ứng chung cho tất cả các barbiturat: Với thuốc thử Millon ở môi trường trung tính hay acid cho kết tủa trắng ngả sang màu xám. Với AgNO3 trong NH3 cho kết tủa, tủa này hoà tan lại vào nước nóng cũng cho các tinh thể đặc hiệu. Với H2SO4: các barbiturat hoà tan trong acid sulfuric đặc. Khi thêm nước barbiturat kết tủa lại thành tinh thể đặc trưng cho mỗi barbiturat. Phản ứng Parris: tạo thành phức hỗn hợp có màu hồng với coban nitrat và diethylamin trong methanol.
  66. b. Các phản ứng định tính barbiturat:  Các phản ứng chung cho tất cả các barbiturat Phản ứng Parris kỵ nước, có thể phát hiện đến 0,03mg barbiturat trong mẫu thử nhưng không đặc hiệu. Tất cả các chất có nhóm CO NH CO đều cho phản ứng này. Phản ứng có thể thực hiện trên giấy lọc: cho dd thử lên giấy lọc, để khô, thêm 1-2 giọt coban nitrat 3% metanol, để lên miệng lọ NH3 sẽ có màu hồng.
  67. b. Các phản ứng định tính barbiturat:  Các phản ứng phân biệt các barbiturat: Sắc ký giấy: trên giấy Whatman với hệ dung môi n-butanol bão hoà dung dịch NH3 6N, phát hiện bằng các thuốc thử tạo màu. Các giá trị Rf từ 0,43 - 0,79. Sắc ký lớp mỏng: silicagel G với Cloroform- aceton (9:1) hay Diisopropyl ether hoặc Ethyl acetat - metanol- amoniac (85: 10: 5): ngoài khai triển còn dùng để sàng lọc các chất có tính acid yếu và trung tính khác Phát hiện: dd HgSO4/H2SO4, dd diphenylcacbazon 0,01% trong cloroform hoặc dung dịch nước KMnO4 1%0.
  68. b. Các phản ứng định tính barbiturat:  Các phản ứng phân biệt các barbiturat Ghi phổ hấp thụ tử ngoại trong dd NaOH 0,5N hoặc dung dịch đệm borat và so sánh với chất chuẩn. Dựa vào đặc điểm của nhóm thế có thể sàng lọc barbiturat, ví dụ : Phenobacbital có nhóm thế 5-phenyl có thể nitro hoá, khử thành amin  làm phản ứng tạo phẩm màu azoic. Barbiturat có nhóm thế chưa no  có thể làm mất màu dung dịch KMnO4 0,1%.
  69. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Hiện nay trong kiểm nghiệm độc chất người ta thường định lượng barbiturat bằng:  Tạo phức màu rồi đo quang,  phương pháp đo phổ UV  sắc ký khí.
  70. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Phương pháp đo quang: Dùng phản ứng Parris: Cho dung dịch coban acetat trong metanol khan dịch chiết (trong cloroform), thêm dd isopropylamin 5% trong metanol. Trộn đều và đo mật độ quang ở 565nm với mẫu trắng trong cùng điều kiện xác định nồng độ theo phương pháp dãy chuẩn. Phương pháp này (từ 1931) hiện nay ít dùng: phản ứng không đặc hiệu, màu thay đổi tuỳ theo từng chất. Khó lặp lại, khoảng nồng độ tuyến tính khá hẹp. Định lượng cấp tốc barbiturat dựa vào phản ứng của chúng với HgSO4 và diphenylcacbazon. Các phản ứng tạo màu có độ nhậy cỡ 0,2mg/ 100ml.
  71. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Phương pháp đo phổ UV: Phổ hấp thụ tử ngoại của các nhóm barbiturat có dạng khác nhau tuỳ theo pH dung dịch  dựa vào dạng phổ để sàng lọc và nhận ra được đó là barbiturat thuộc nhóm nào: Ví dụ trong NaOH 0,1N Dẫn xuất thế 5, 5 có một cực đại ở 235nm, khi đưa pH về 10-10,5 chỉ còn một cực đại ở 240nm. Dẫn xuất ở thế 1, 5, 5 có cực đại ở khoảng 243nm, nhưng đưa pH về 10-10,5 cực đại không còn nữa. Thiobarbiturat có cực đại ở 305nm nhưng khi đưa pH về 10-10,5 có 2 cực đại ở 285 và 235nm.
  72. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Phương pháp đo phổ UV Về mặt định lượng, có thể đo mật độ quang ở ngay cực đại hấp thụ, dựa vào đường chuẩn để tính ra nồng độ barbiturat. Nhưng do có tạp chất nên trong KNĐC thường dùng kỹ thuật đo vi sai. Đo D theo pH: chọn bước sóng có hiệu số độ hấp thụ cực đại ở 2 giá trị pH: D = DpH1 DpH2 max Đo D theo l: trong dung dịch có pH thích hợp, chọn 2 bước sóng trên phổ hấp thụ làm sao hiệu số mật độ quang ở 2 bước sóng ấy là cực đại: D = Dl1 Dl2 max
  73. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Phương pháp đo phổ UV Đo vi sai theo pH: Thông thường chọn pH1 là của dung dịch NaOH 0,1N pH2 là của đệm borat. Với bacbiturat nhóm 1 (dẫn xuất thế 5, 5) chọn 260 nm, nhóm 2 (dẫn xuất thế ở 1, 5, 5) chọn 245 nm các thiobarbiturat đo ở 305 nm. Ngoài ra người ta còn đo D ở pH của đệm borat và dung dịch HCl 0,1N. Trong dung dịch acid, barbiturat hấp thụ ánh sáng không đáng kể.
  74. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Phương pháp đo phổ UV Đo vi sai theo bước sóng: Ví dụ nếu trong dung dịch NaOH 0,1N có thể đo : Nhóm dẫn xuất thế 5, 5: ở 255 nm và 235 nm. Nhóm dẫn xuất thế 1, 5, 5: ở 270 nm và 242 nm. Nhóm thiobarbiturat: ở 305 nm và 270 nm. Về mặt nguyên tắc có thể dùng cả hai kỹ thuật đo vi sai.
  75. c. Các phương pháp định lượng barbiturat: Có Phthể ươđngo phápD theo đopH phổvới UV 3 loại dung dịch khác nhau: Dung dịch kiềm có pH =13-13,5. Đệm borat pH 10 hoặc đệm amoniac pH =11,3. Dung dịch HCl pH = 2. * Cách chọn điểm đo cũng có thể khác nhau ví dụ với các barbiturat thế 5, 5 có thể: Đo ở 260 nm trong dung dịch pH1 = 13 và pH2 =10, Đo ở 240 nm trong dung dịch pH1 =10 và pH2 = 2 • Sai số tối đa của ppháp 25% nếu chỉ có một barbiturat. • Nếu ddịch có nhiều barbiturat thì nồng độ toàn phần của chúng có độ lặp ±10%. • Độ nhậy có thể định lượng được 6-10mg trong mẫu thử.
  76. d. Độc tính của barbiturat:  Tác dụng: các dẫn xuất Bar. có tính chất gây ngủ. Được chia làm 4 loại dựa vào thời gian gây ngủ: Tác dụng chậm (6 giờ) như bacbital, gardenal. Tác dụng trung bình (3-6 giờ) như allobacbital, amobacbital, aprobacbital, butobacbital Tác dụng ngắn (3 giờ) như cyclobacbital, secobacbital, pentobacbital. Tác dụng cực ngắn để gây mê như thiopental. Với liều cao các Bar. sẽ ức chế thần kinh trung ương, ức chế trung tâm vận mạch và hô hấp, gây rối loạn ý thức, rối loạn hô hấp, hạ huyết áp, làm mất phản xạ ho. Tác dụng còn tuỳ thuộc vào đặc điểm của người dùng: sự nhạy cảm, tuổi, tình trạng gan thận, nghiện rượu, có thai
  77. d. Độc tính của barbiturat:  Các Bar. hấp thụ nhanh qua niêm mạc khi pHmt< pKa của nó, ví dụ barbiturat được hấp thụ nhanh qua niêm mạc dạ dày.  Barbiturat được chuyển hoá ở gan, sau đó đào thải qua nước tiểu ở nguyên dạng hay sản phẩm chuyển hoá.  Bacbital đào thải qua nước tiểu với 65- 80% nguyên dạng. Ngược lại với các dẫn xuất thế vòng không no hoặc thế ở N1 được tìm thấy ít trong nước tiểu.
  78. d. Độc tính của barbiturat: Phương pháp đo phổ UV  Tác dụng: các dẫn xuất barbiturat có tính chất gây ngủ. Dựa vào thời gian gây ngủ, người ta chia barbiturat làm 4 loại: Tác dụng chậm (6 giờ) như bacbital, gardenal. Tác dụng trung bình (3-6 giờ) như allobacbital, amobacbital, aprobacbital, butobacbital Tác dụng ngắn (3 giờ) như cyclobacbital, secobacbital, pentobacbital. Tác dụng cực ngắn để gây mê như thiopental. Các barbiturat hấp thụ nhanh qua niêm mạc khi pH của môi trường nhỏ hơn pKa của barbiturat, ví dụ barbiturat được hấp thụ nhanh qua niêm mạc dạ dày. Với liều cao các barbiturat sẽ ức chế thần kinh trung ương, ức chế trung tâm vận mạch và hô hấp, gây rối loạn ý thức, rối loạn hô hấp, hạ huyết áp, làm mất phản xạ ho. Tác dụng này còn tuỳ thuộc vào đặc điểm của người dùng thuốc như: sự nhạy cảm, tuổi, tình trạng gan thận, nghiện rượu, chửa đẻ .