Bài giảng Thuốc lợi tiểu

Nội dung text: Bài giảng Thuốc lợi tiểu

1. Chương 12 THUỐC LỢI TIỂU
2. Mục tiêu học tập 1. Trình bày được các nhóm thuốc lợi tiểu bao gồm cơ chế tác dụng và chỉ định dùng chủ yếu của mỗi nhóm. 2. Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo để trình bày các tính chất lý hóa học và mối liên quan giữa các tính chất đó đến việc định tính, định lượng và pha chế của các thuốc lợi tiểu: Manni- tol; acetazolamid; hydroclorothiazid; furosemid; spironolacton; amilorid hydroclorid. 3. Trình bày được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các thuốc lợi tiểu nhóm “các chất ức chế carbonic anhydrase” và “thuốc lợi tiểu thiazid”
3. NỘI DUNG BÁO CÁO 1. Đặt vấn đề 2. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu 3. Thuốc ức chế carbonic anhydrase 4. Các thiazid 5. Thuốc lợi tiểu mạnh 6. Thuốc lợi tiểu giữ kali
4. ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Định nghĩa và chỉ định điều trị 2. Giải phẫu sinh lý và chức năng của đơn vị thận. 3. Các thuốc lợi tiểu và vị trí tác dụng
5. 1. Định nghĩa: Thuốc lợi tiểu là những chất có tác dụng làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu nên có tác dụng làm giảm thể tích dịch lỏng ngoài tế bào 2. Chỉ định điều trị: * Phòng và giảm phù: Do suy tim xung huyết, phù phổi cấp, phù ở phụ nữ mang thai, xơ gan cổ trướng. * Điều trị bệnh tăng huyết áp, suy thận cấp hoặc mạn, hội chứng thận hư, chứng tăng calci máu. Về nguyên tắc, thuốc lợi tiểu làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu bằng cách làm tăng tốc độ đào thải natri qua nước tiểu, kèm theo là 1 anion, thường là clorid. Trong cơ thể, NaCl là yếu tố quyết định chủ yếu thể tích dịch lỏng ngoại bào.
6. ĐẠI CƯƠNG (Trong quá trình chuyển hóa tạo ra nhiều chất cần đào thải ra khỏi cơ thể; các chất đó chủ yếu được đào thải qua nước tiểu. Dưới áp suất cao, máu được lọc qua cầu thận để vào ống thận. Những chất có ptl nhỏ hơn 50.000 đi qua được như nước, muối khoáng, glucose; các acid amin. Các tế bào máu và đại đa số protein không qua được và chuyển vào máu. Tại ống lượn gần, 99% nước được tái hấp thu cùng với tất cả glucose và các acid amin. Sự có mặt của glucose hoặc acid amin trong nước tiểu là dấu hiệu của bệnh. Ví dụ, trong bệnh đái tháo đường, do lượng glucose quá nhiều không tái hấp thu hết nên bị đào thải trong nước tiểu). - Chỉ 1/5 trong số đó được lọc qua cầu thận (khoảng 125 ml) - Mỗi phút, chỉ có 1 ml nước tiểu được tạo thành ( 99% tái hấp thu). Vậy, dùng những chất ức chế tái hấp thu
7. Cấu tạo đơn vị thận 1.Nang Bawman; 2. Cầu thận; 3. Động mạch vào; 4. Động mạch ra; 5. Ống lượn gần; 6. Ộng lượn xa; 7. Ống góp; 8. Quai Henle; 9. Mao mạch quanh ống
8. 1. Vị trí tác dụng: Ống lượn gần, quai Henle 2. Cơ chế tác dụng: Là những chất rất khó thấm qua màng tế bào biểu mô của ống thận. Khi dùng (thường liều cao), chúng làm tăng độ thẩm thấu của huyết tương và dịch lọc trong ống thận. Vì vậy, chúng ngăn cản sự tái hấp thu nước ở ống thận, lấy nước khỏi phần trong tế bào, tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào, tăng tốc độ dòng máu tới thận nên gây nhược trương phần tủy thận. Vị trí tác dụng chủ yếu của chúng là quai Henle, ống lượn gần, những nơi nước dễ thấm qua màng nhất.
9. - Làm mất cân bằng nước và chất điện giải: Mất nhiều nước hơn natri. - Do làm tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào nên gây giảm nồng độ natri trong máu và kết quả gây ra các triệu chứng thần kinh trung ương như buồn nôn, đau đầu, nôn. - Đối với những bệnh nhân suy tim xung huyết, sự tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào có thể gây phù phổi.
10. - Dùng làm thuốc lợi tiểu cho một số bệnh nhân bị suy thận cấp do thiếu máu cục bộ, nhiễm độc thận, hemoglobin niệu, myoglobin niệu. - Làm giảm áp lực nội sọ trước và sau phẫu thuật thần kinh và các bệnh về thần kinh. - Làm giảm áp lực trong mắt trước khi tiến hành phẫu thuật mắt và trong thời gian bị glaucom cấp.
11. - Mannitol - Isosorbit - Glycerin - Urê
12. 1. Công thức cấu tạo 2. Điều chế 3. Tính chất 4. Chỉ định dùng
13. OH OH HOH2C CH CH CH CH CH2OH OH OH C6H14O6 P.t.l.: 182,17 2. Tính chất: - Không tan trong dầu, không hấp thu qua ruột vào máu. Phải dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch. - Là hóa tính polyalcol.
14. - Phòng và điều trị pha vô niệu trong suy thận cấp. - Giảm áp lực nội sọ - Giảm áp lực trong mắt khi các biện pháp khác không có kết quả. - Đào thải chất độc khỏi cơ thể.
15. 1.Các thuốc thường dùng: CH3 N N N N NH H NO S N H2NO2S S CO CH3 2 2 S CO CH3 Acetazolamid Methazolamid NH2 Cl H2NO2S R1 R2 Cl Sulfanilamid H2NO 2S SO2NH2 H2NO2S SO2NH2 D.c.meta disulfamoylbenzen Diclofenamid
16. 1. Sulfonamid 1 dị vòng: - Phải có nhóm sulfamoyl mới có tác dụng - Các nguyên tử hydro gắn vào nitơ phải không bị thế - Nhóm sulfamoyl phải gắn vào nhân thơm - Gắn nhóm methyl vào vị trí 3 vẫn có tác dụng (methazolamid) - Tác dụng mạnh nhất khi pKa thấp nhất và hệ số phân bố dầu/ nước cao nhất. 2. Dẫn chất metha disulfamoylbenzen: - Phải có nhóm thế R1 và/ hoặc R2 mới có tác dụng - Tác dụng lợi tiểu mạnh nhất khi R1 là clo, brom; - CF3 hoặc NO2 - Nếu R2 là nhóm amino thì tăng đào thải muối, giảm tác dụng lợi tiểu (như chloraminophenamid).
17. - Trong lßng èng thËn: + - Trong lßng èng thËn, ion H kÕt hîp víi HCO3 , xóc t¸c CA t¹o H2CO3 H2CO3 bÞ ph©n ly ngay thµnh CO2 vµ n•íc vµ bÞ t¸i hÊp thu vµo trong tÕ bµo - Trong tế bào biểu mô ống thận: CA + - CO2 + H2O H2CO3 H + HCO3 Ion H+ chuyÓn vµo lßng èng thËn ®Ó ®æi lÊy ion Natri, kÐo theo n•íc - + Nh• vËy, mçi HCO3 ®•îc t¸i hÊp thu th× 1 H ®•îc tiÕt vµo lßng èng thËn
18. • Khi enzym này bị ức chế, Na+ không được tái hấp thu, kéo theo nước (lợi tiểu) - Đồng thời, trong máu thiếu HCO3 nên nhiễm acid chuyển - hóa, tăng clorid (xem hình), giảm kali máu (kali bị HCO3 kéo vào lòng ống thận ra ngoài cơ thể). • Ở mắt, CA tham gia tạo thủy tinh dịch. Khi bị ức chế việc tạo thủy tinh dịch bị giảm. Ứng dụng thuốc ức chế carbonic anhydrase để điều trị bệnh Glaucom. • Ở hệ TKTU, enzym này bị ức chế, gây buồn ngủ; thuốc có tác dụng chống co giật. • Ở hồng cầu, khi enzym bị ức chế, gây tăng CO2 ở mô ngoại vi, giảm CO2 trong khí thở ra.
19. Sơ đồ cơ chế tác dụng của carbonic anhydrase
20. 4. Tác dụng phụ và độc tính: 1. Nhiễm acid chuyển hóa 2. Giảm kali máu 3. Buồn ngủ 4. Giống sulfonamid, gây ức chế tủy xương, gây dị ứng
21. 5. Chỉ định điều trị Do tác dụng lợi tiểu yếu (vì phần tiếp theo của ống thận tái hấp thu natri mạnh); nhiều tác dụng phụ nên hiện nay chỉ dùng: - Glaucom - Nhiễm kiềm chuyển hóa - Chứng say khi leo núi - Làm tăng đào thải acid uric và các acid hữu cơ khác.
22. Công thức: N4 3N 5 2 1 NH H2NO2S S CO CH3 Tên khoa học: N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetamid 1. Dị vòng thơm: Tính base, hấp thụ UV. 2. Acetamid: Tính acid, thủy phân 3.sulfonamid: Tính acid yếu. Thủy phân
23. Chỉ định điều trị 1. BÖnh glaucom 2. BÖnh đéng kinh 3. Chøng say khi leo núi. 4. Chống tạo sỏi thận: Do làm kiềm hóa nước tiểu nên làm tăng sự đào thải của một số acid yếu ra khỏi cơ thể, chống tạo sỏi thận (sỏi acid, sỏi cystin).
24. 3. THIAZID VÀ THUỐC LỢI TIỂU GIỐNG THIAZID 1. Các thuốc thường dùng 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng 3. Cơ chế và nơi tác dụng 4. Tác dụng phụ và độc tính 5. Chỉ định điều trị
25. 1. Các thuốc thường dùng 1. Thuốc lợi tiểu thiazid O O S H H2NO2S 8 1 7 2N 6 3 4 R R 5 N 1 Tên thuốc R R1 Chlorothiazid - Cl - H Benzthiazid - Cl - CH2 –S – CH2 - C6H5
26. 1. Các thuốc thường dùng 2. Thuốc lợi tiểu hydrothiazid Công thức: O O S R H2NO2S 8 1 2 7 2N 6 3 4 R R 5 N 1 H
27. 2. Liên quan cấu trúc – tác dụng • Vị trí 2:Có thể H hoặc CH3 • Vị trí 3: Rất quan trọng để thay đổi hoạt lực và thời gian td • Vị trí 3,4: Nếu hydrogen hoá, tác dụng tăng tăng 3-10 lần • Vị trí 4,5 và 8: Thêm alkyl, tác dụng lợi tiểu giảm. • Vị trí 6: Gắn nhóm hoạt hoá, tác dụng tăng; tốt nhất là -Cl; -Br; -CF3 hoặc NO2. • Vị trí 7: Phải có nhóm sulfamoyl mới có tác dụng. • Nhóm sulfamoyl ở vị trí para so với nhóm hoạt hoá trong các dẫn chất metadisulfamoylbenzen có thể thay thế bằng nhóm thế âm điện vẫn có tác dụng.
28. 3. Cơ chế và nơi tác dụng 1. Ức chế sự đồng chuyển ion natri và ion clo từ lòng ống thận vào tế bào ở ống lượn xa nên gây lợi tiểu.Tuy nhiên, tác dụng lợi tiểu yếu do na+ đã bị tái hấp thu chủ yếu ở những phần ống thận trước. 2. Có tác dụng giãn mạch máu.
29. 4. Tác dụng phụ và độc tính 1.Mất cân bằng nước và chất điện giải: Nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ kali, clo, magnesi máu; tăng acid uric, tăng calci máu 2. Gây tăng đường huyết: Có thể liên quan đến việc giảm kali máu. Vì vậy, khi dùng đồng thời với K+ sẽ làm giảm sự tăng đường huyết. 3. Gây tăng lipid máu: LDL, cholesterol, triglycerid tăng. 4. Phản ứng dị ứng với sulfonamid. 5. Triệu chứng thần kinh và liệt dương: (tuy ít).
30. 5. Chỉ định điều trị 1. Bệnh tăng huyết áp. 2. Phù: (Do suy tim xung huyết, xơ gan, bệnh thận). 3. Sỏi thận do tăng calci nước tiểu 4. Bệnh đái tháo nhạt do thận* * Đái nhiều ( đến 15 lit/ngày), nước tiểu không màu, loãng. Nguyên nhân là do thiếu hormon chống đái tháo nhạt (vasopresin) của thùy sau tuyến yên (u tuyến yên, u não, nhiễm trùng như viêm màng não, viêm não, chảy máu trong tuyến yên hoặc vùng lân cận dái tháo nhạt trung ương) hoặc do thận không đáp ứng bình thường với hormon (suy thận - đái tháo nhạt do thận).
31. HYDROCLOROTHIAZID Công thức cấu tạo O O S H2NO2S NH Cl N H Tên khoa học: 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7- sulfonamid-1,1-dioxyd
32. Tính chất: - Lý tính:Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không mùi. pKa1 7,9 và pKa2 9,2. - Hóa tính: - Tính acid yếu: - Tính base yếu - Dễ bị thủy phân - Hấp thụ bức xạ tử ngoại Chỉ định: - Điều trị bệnh tăng huyết áp - Làm thuốc lợi tiểu
33. 4. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE 1. Cấu tạo: Có 3 nhóm: - Các dẫn chất của acid 5-sulfamoyl-2- hoặc –3- aminobenzoic(1): Furosemid; azosemid; bumetanid - Các dẫn chất 4-amino-3-pyridinsulfonylure (2): Torsemid. - Các acid phenoxyacetic(3): Acid ethacrynic R' A A= N R CH Cl 3 O Cl X A NH CH2 C C OCH2 COOH H NO S 2 2 COOH N SO NH CONH CH(CH ) CH2CH3 1 2 3 2 2 3
34. 4. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE 2. Cơ chế tác dụng: Ức chế việc tái hấp thu ion natri, clorid và kali ở phần đầu của nhánh lên quai Henle. Ngoài ra, còn làm tăng thải calci qua thận. Vì vậy, chúng là những thuốc lợi tiểu mạnh. 3. Chỉ định điều trị: - Phù do các nguyên nhân khác nhau, đặc biệt phù phổi cấp. - Kết hợp trong điều trị bệnh tăng huyết áp nặng - Điều trị chứng tăng calci máu
35. 4. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE FUROSEMID 1. Tính chất: H Cl N CH2 Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, O không bền ngoài ánh sáng; pKa 3,9. H2NO2S COO H Hóa tính của nhóm chức acid, nhóm C12H11ClN2O5S P.t.l.: 330,74 sulfonamid; nhóm amin thơm; nhân thơm. Ứng dụng trong pha chế, kiểm nghiệm 2. Chỉ định, dạng bào chế: - Điều trị bệnh tăng huyết áp, phù (đặc biệt phù phổi cấp) - Dạng viên nén 20; 40 và 80 mg; dung dịch uống ( 8 hoặc 10 mg/ml); thuốc tiêm (10 mg/ml)
36. 1. Đại cương: - Bốn nhóm thuốc lợi tiểu kể trên đều có tác dụng làm tăng sự đào thải ion kali qua nước tiểu. - Nhóm thuốc này, ngoài tác dụng lợi tiểu còn có tác dụng giữ ion kali. - Hiện có 3 chất hay được dùng trong điều trị: Spironolacton; Amilorid hydroclorid; Triamteren -Về cơ chế tác dụng: Spironolacton ức chế cạnh tranh với aldosteron trên receptor ở ống lượn xa và ống góp nên làm mất tác dụng của aldosteron, gây tăng thải ion natri kéo theo nước, lưu giữ ion kali và ion hydro. Hai chất còn lại có tác dụng phong bế kênh natri ở ống lượn xa và ống góp, kênh này có tác dụng trao đổi ion natri trong lòng ống thận cho ion kali và ion hydro trong máu. Kết quả gây thải natri kéo theo nước, giữ kali.
37. Chỉ định, chống chỉ định: - Do tác dụng lợi tiểu yếu nên được dùng phối hợp với các thuốc lợi tiểu mạnh như thuốc tác dụng trên quai Henle, thuốc lợi tiểu thiazid để tăng thải natri và giữ kali. Thường dùng để: * Ngăn ngừa sự mất kali do dùng các thuốc lợi tiểu. * Chứng tăng aldosteron do xơ gan và cổ trướng. * Chứng tăng aldosteron nguyên phát (hội chứng Conn) - Chống chỉ định đối với bệnh nhân tăng kali máu; bệnh nhân dùng thuốc hoặc bị bệnh có thể gây tăng kali máu như đái tháo đường, thuốc bổ sung kali, thuốc ức chế men chuyển angiotensin
38. AMILORID HYDROCLORID NH N 1. Tính chất: Cl CONH C NH2 HCl . 2H2O H N Bột màu xanh hơi vàng 2 N NH2 Hóa tính amin thơm, amid, base C6H8ClN7O . HCl . 2H2O P.t.l.: 302,12 2. Chỉ định: - Phối hợp với thuốc lợi tiểu khác để ngăn ngừa mất kali. - Có thể dùng một mình để điều trị phù nhẹ do suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư, điều trị bệnh tăng huyết áp
39. O SPIRONOLACTON O CH3 1. Tính chất: CH3 - Bột kết tinh trắng, mùi lợm giọng. Thực tế O không tan trong nước, tan trong ethanol O S C CH3 , - Hóa tính nhân steroid 3-ceto; vòng lacton C24H32O4S P.t.l.: 416 57 O HO O Fe/3 O O HN C NH OH FeCl O 2 3 HN OH HO HO 2. Chỉ định: - Như chỉ định chung của nhóm
40. HẾT CHƯƠNG 12