Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 2)

Nội dung text: Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 2)

1. Phần 3: Thực hành tốt sản xuất: Các DƯợC phẩm chuyên biệt 20. các DƯợC phẩm vô trùng Lời nói đầu: Tài liệu này là bản sửa đổi của phần 17, ch−ơng 3 của tài liệu Thực hành tốt sản xuất thuốc, trong đó nhấn mạnh đến những đặc điểm cần l−u ý trong việc sản xuất các sản phẩm vô trùng nhằm làm giảm đến mức tối thiểu nguy cơ bị nhiễm khuẩn, nhiễm các tiểu phân và chí nhiệt tố. Tài liệu này không toàn diện trong mọi khía cạnh, và một số yêu cầu kỹ thuật có thể đ−ợc thay đổi cùng với sự phát triển trong lĩnh vực GMP hoặc sự tiến bộ trong thiết kế công nghệ. 20.1. Những nhận xét chung: 20.1.1 Quá trình sản xuất các sản phẩm vô trùng cần đ−ợc tiến hành trong khu vực sạch, mà ng−ời và /hoặc thiết bị máy móc, và nguyên liệu ra vào khu vực đó phải đi qua các chốt gió (airlock). Khu vực sạch phải đ−ợc duy trì ở một tiêu chuẩn thích hợp về độ sạch, và đ−ợc cung cấp không khí đã đ−ợc lọc qua màng lọc có hiệu năng lọc đạt yêu cầu. 20.1.2 Các thao tác khác nhau trong chuẩn bị nguyên vật liệu (nh− chuẩn bị bao bì, nút), pha chế, đóng lọ và tiệt trùng phải đ−ợc tiến hành ở các phòng riêng biệt nằm trong khu sạch. Những khu vực sạch này đ−ợc phân loại thành 4 cấp độ (xem phần 20. 4.1). 20.1.3 Trong tài liệu này, các hoạt động sản xuất đ−ợc chia thành 2 loại: các sản phẩm đ−ợc tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng, và các sản phẩm đ−ợc sản xuất trong điều kiện vô trùng ở một vài hoặc tất cả các công đoạn sản xuất. 20.2 Kiểm tra chất l−ợng: 20.2.1 Các mẫu đ−ợc lấy để thử độ vô trùng phải có tính đại diện cho toàn bộ lô sản xuất, nh−ng cũng phải bao gồm các mẫu đ−ợc lấy tại những phần có nguy cơ bị nhiễm cao nhất của lô sản xuất, ví dụ: a- Đối với các sản phẩm đ−ợc đóng gói vô trùng, mẫu thử phải bao gồm những mẫu đ−ợc đóng gói ở giai đoạn đầu, và giai đoạn cuối của lô sản xuất cũng nh− sau khi có sự gián đoạn đáng kể của việc sản xuất. 83
2. b- Đối với các sản phẩm đã đ−ợc tiệt trùng bằng nhiệt trong bao bì cuối cùng, phải xem xét việc lấy mẫu ở những vị trí có khả năng có nhiệt độ thấp nhất của buồng hấp. 20.2.2 Độ vô trùng của thành phẩm đ−ợc đảm bảo bằng việc thẩm định các chu kỳ tiệt trùng đối với sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng, và bằng “media-fills” (ph−ơng pháp thẩm định một quy trình sản xuất vô trùng bằng cách sử dụng môi tr−ờng nuôi cấy vi sinh vô trùng thay cho sản phẩm) đối với các sản phẩm đ−ợc sản xuất vô trùng. Hồ sơ lô sản xuất - và hồ sơ về chất l−ợng môi tr−ờng (đối với tr−ờng hợp pha chế vô trùng) - cần phải đ−ợc xem xét đánh giá cùng với việc xem xét kết quả của phép thử độ vô trùng. Quy trình thử nghiệm độ vô trùng phải đ−ợc thẩm định đối với từng sản phẩm cụ thể. Việc thẩm định và thực hiện thử nghiệm vô trùng phải tuân theo các ph−ơng pháp của D−ợc điển. 20.2.3 Đối với các sản phẩm thuốc tiêm, n−ớc dùng để tiêm, các sản phẩm trung gian và thành phẩm phải đ−ợc theo dõi về nội độc tố bằng cách sử dụng các ph−ơng pháp có trong D−ợc điển, các ph−ơng pháp này đã đ−ợc thẩm định đối với mỗi loại sản phẩm. Đối với dung dịch tiêm truyền dung tích lớn, bên cạnh các phép thử đ−ợc yêu cầu trong tiêu chuẩn chất l−ợng của thành phẩm phải luôn theo dõi chất l−ợng n−ớc và các sản phẩm trung gian nh− trên. Khi mẫu thử không đạt, phải tiến hành điều tra, xác định nguyên nhân không đạt và nếu cần thiết phải đ−a ra các biện pháp khắc phục. 20.3 Vệ sinh 20.3.1 Việc làm vệ sinh trong khu vực sạch là đặc biệt quan trọng. Khu vực sạch phải đ−ợc vệ sinh th−ờng xuyên và kỹ l−ỡng theo một ch−ơng trình bằng văn bản đã đ−ợc duyệt. Việc theo dõi phải đ−ợc tiến hành đều đặn nhằm phát hiện sự xuất hiện các chủng vi sinh vật đề kháng. Không nên dùng đèn tử ngoại để thay thế cho việc khử trùng bằng hoá chất, vì ph−ơng pháp này có hiệu quả tiệt trùng kém. 20.3.2 Chất khử trùng và chất tẩy rửa phải đ−ợc kiểm tra về độ nhiễm khuẩn; các dung dịch pha loãng phải đ−ợc bảo quản trong bao bì sạch và chỉ đ−ợc l−u trữ trong một khoảng thời gian xác định trừ khi đã đ−ợc tiệt trùng. Các chất khử trùng và chất tẩy rửa dùng trong các khu vực sạch cấp độ A và B (xem phần 20.4.1) phải đ−ợc tiệt trùng tr−ớc khi sử dụng. 20.3.4 Trong quá trình thao tác, phải tiến hành theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về mặt vi sinh của các cấp độ sạch khác nhau trong khu vực sạch. Tại các khu vực đang tiến hành thao tác vô trùng, phải tiến hành giám sát th−ờng xuyên bằng cách sử dụng các ph−ơng pháp nh− đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí, và lấy mẫu bề mặt (ví dụ ph−ơng pháp dùng gòn và đĩa thạch tiếp xúc). Ph−ơng pháp lấy mẫu trong quá trình thao tác không đ−ợc gây ô nhiễm cho các khu vực. Các kết quả kiểm tra 84
3. phải đ−ợc xem xét khi đánh giá hồ sơ lô để cho phép xuất x−ởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên đều phải đ−ợc theo dõi sau các thao tác quan trọng. 20.3.5 Phải xây dựng các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động cho việc phát hiện mức độ ô nhiễm vi sinh và theo dõi xu h−ớng chất l−ợng của không khí trong khu vực sản xuất. Các giới hạn (đ−ợc biểu thị bằng số khuẩn lạc) sử dụng trong việc theo dõi mức độ nhiễm khuẩn tại khu vực sạch trong quá trình thao tác đ−ợc nêu trong bảng 1. Ph−ơng pháp lấy mẫu và các giá trị bằng số trình bày trong bảng chỉ có giá trị thông tin, không đ−ợc coi là tiêu chuẩn bắt buộc. Bảng 1: Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vậta Cấp sạchb Lấy mẫu Đặt đĩa thạch Đĩa thạch tiếp In găng tay không khí (đ−ờng kính xúc (đ−ờng (5 ngón tay) (CFU/m3) 90mm) kính 55mm) (CFU/găng) (CFU/4h)C (CFU/đĩa) A < 3 <3 <3 < 3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - a Giá trị trung bình. Cấp sạch đ−ợc định nghĩa trong mục 20.4.1 b Phân loại 4 cấp độ theo số l−ợng tiểu phân đ−ợc nêu trong bảng 2 c Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h 20. 4. Sản xuất các chế phẩm vô trùng. 20.4.1 Khu vực sạch để sản xuất sản phẩm vô trùng đ−ợc phân loại theo các yêu cầu đặc tr−ng về môi tr−ờng. Mỗi thao tác sản xuất đòi hỏi một mức độ sạch thích hợp nhằm hạn chế tối đa nguy cơ nhiễm tiểu phân hoặc nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm hoặc nguyên liệu đang đ−ợc chế biến. Để đáp ứng các điều kiện trong “trạng thái hoạt động”, những khu vực sạch này phải đ−ợc thiết kế sao cho không khí đạt đ−ợc mức độ sạch nhất định ở “trạng thái nghỉ”. “Trạng thái nghỉ” là điều kiện khi nhà x−ởng đã hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, các thiết bị sản xuất đã đ−ợc lắp đặt và đang hoạt động, nh−ng không có mặt nhân viên vận hành. “Trạng thái hoạt động” là điều kiện khi máy móc đang đ−ợc vận hành theo ph−ơng thức hoạt động xác định và với sự có mặt của một số l−ợng nhân viên xác định. Đối với việc sản xuất các chế phẩm vô trùng, có 4 cấp độ đ−ợc phân biệt nh− sau: Cấp độ A: Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao, nh− đóng lọ và làm kín vô trùng. Thông th−ờng, những điều kiện này đ−ợc tạo ra bởi các laminar. Các 85
4. laminar phải cung cấp không khí đồng nhất với tốc độ khoảng 0,45m/s ± 20% (giá trị h−ớng dẫn) tại vị trí làm việc. Cấp độ B: Trong pha chế và đóng lọ vô trùng, cấp độ này là môi tr−ờng phụ cận cho khu vực có cấp độ A. Cấp độ C và D: Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng. Phân loại mức độ nhiễm tiểu phân trong không khí thành 4 cấp độ sạch đ−ợc trình bày trong Bảng 2. Bảng 2: Phân loại mức độ số l−ợng tiểu phân trong không khí khu vực sản xuất thuốc vô trùng. Cấp sạch Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động Số l−ợng tối đa các tiểu phân Số l−ợng tối đa các tiểu phân cho phép/m3 cho phép/m3 0,5 - 5,0 m >5,0 m 0,5 - 5,0 m >5,0 m A 3500 0 3500 0 B 3500 0 350 000 2000 C 350 000 2000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 Không qui Không qui định định Để có đ−ợc không khí có chất l−ợng đáp ứng yêu cầu, phải sử dụng các ph−ơng pháp đ−ợc qui định bởi các cơ quan quản lý quốc gia. Cần ghi nhớ là: Để đạt đ−ợc không khí sạch cấp độ B, C và D, số lần trao đổi không khí cần phù hợp với kích th−ớc phòng, với thiết bị và số nhân viên có mặt tại đó. Thông th−ờng, đối với các phòng có dòng không khí ổn định và có lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) thích hợp, số lần trao đổi không khí ít nhất phải là 20 lần/giờ. ở đây không nêu lên những thông tin chi tiết về ph−ơng pháp xác định độ sạch về mặt vi sinh vật và tiểu phân của không khí, bề mặt, v.v. Cần tham khảo các tài liệu h−ớng dẫn khác đã đ−ợc công bố trong các d−ợc điển Châu âu, Nhật bản và Hoa kỳ, hoặc các tài liệu đ−ợc Uỷ ban tiêu chuẩn hoá của Cộng đồng Châu Âu, hoặc bởi Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế (ISO) ban hành. Các hệ thống phân loại mức độ nhiễm tiểu phân khác nhau trong không khí đối với khu vực sạch đ−ợc trình bày trong Bảng 3. 86
5. Bảng 3 : So sánh các hệ thống phân loại mức độ tiểu phân trong không khí đối với khu vực sạch. WHO Hoa Kỳ Hoa Kỳ ISO/TC EEC (GMP) (209E) (Thông lệ) (209) (GMP) A M 3.5 100 ISO 5 A B M 3.5 100 ISO 5 B C M 5.5 10 000 ISO 7 C D M 6.5 100 000 ISO 8 D 20.4 .2 Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 2 đối với “trạng thái nghỉ” phải đạt đ−ợc khi không có mặt nhân viên vận hành sau một thời gian làm sạch ngắn khoảng 15-20 phút sau khi kết thúc thao tác sản xuất (giá trị này mang tính h−ớng dẫn). Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 2 đối với khu vực sạch cấp độ A trong “trạng thái hoạt động” cần đ−ợc duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi tr−ờng. Có thể chấp nhận đ−ợc là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh việc đạt yêu cầu về tiểu phân tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang đ−ợc thực hiện, do sự tạo ra các tiểu phân hoặc hạt nhỏ từ bản thân sản phẩm. 20.4.3 Trong quá trình thao tác, các khu vực sạch khác nhau phải đ−ợc theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân . 20.4.4 Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu v−ợt quá các giới hạn này, cần có các biện pháp khắc phục nh− đã mô tả trong qui trình thao tác. 20.4.5 Nhà sản xuất cần lựa chọn các cấp độ sạch quy định trong mục 20.4.6- 20.4.14 căn cứ vào bản chất của các qui trình sản xuất đ−ợc thực hiện và dựa trên cơ sở thẩm định (ví dụ: sterile media fills). Việc xác định điều kiện môi tr−ờng thích hợp cho khu vực sản xuất và giới hạn thời gian phải dựa trên các kết quả thu đ−ợc về mức độ nhiễm vi sinh vật. Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối: 20.4.6 Các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải đ−ợc pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số l−ợng vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất th−ờng về nhiễm vi sinh vật, (ví dụ: do sản phẩm có đặc tính tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, hoặc sản phẩm đ−ợc giữ trong một thời gian dài tr−ớc khi tiệt trùng, hoặc không đ−ợc chế biến trong các bình kín), sản phẩm th−ờng phải đ−ợc pha chế trong môi tr−ờng sạch cấp độ C . 87
6. 20.4.7 Quá trình đóng lọ những sản phẩm đ−ợc tiệt trùng ở công đoạn cuối th−ờng phải đ−ợc thực hiện ở môi tr−ờng sạch cấp độ C trở lên. 20.4.8 Khi sản phẩm có nguy cơ bất th−ờng về ô nhiễm từ môi tr−ờng (vì quá trình đóng lọ chậm hoặc bao bì có miệng rộng, hoặc cần thiết phải để hở trong vài giây tr−ớc khi đóng nút), quá trình đóng lọ phải đ−ợc thực hiện trong môi tr−ờng sạch cấp độ A với môi tr−ờng xung quanh phải là cấp độ C trở lên. 20.4.9 Quá trình pha chế và đóng lọ thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch th−ờng phải đ−ợc tiến hành ở môi tr−ờng sạch cấp độ C tr−ớc khi sản phẩm đ−ợc tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng. Pha chế vô trùng 20.4.10 Các thành phần bao bì sau khi rửa phải đ−ợc xử lý ở môi tr−ờng sạch cấp độ D trở lên. Quá trình xử lý nguyên liệu ban đầu vô trùng và các thành phần khác phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ A với môi tr−ờng xung quanh là cấp độ B, trừ khi sau đó các thành phần này sẽ đ−ợc tiệt trùng hoặc đ−ợc lọc qua màng lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật. 20.4.11 Việc pha chế các dung dịch cần lọc tiệt trùng trong quá trình sản xuất, phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ C. Nếu không đ−ợc lọc tiệt trùng, quá trình pha chế nguyên liệu và sản phẩm phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ A, với môi tr−ờng xung quanh là cấp độ B. 20.4.12 Quá trình xử lý và đóng lọ các sản phẩm đ−ợc pha chế vô trùng, cũng nh− việc xử lý các thiết bị vô trùng để hở phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ A với môi tr−ờng xung quanh là cấp độ B. 20.4.13 Tr−ớc khi quá trình đóng nút hoàn thành, việc di chuyển các sản phẩm còn để hở, nh− trong chế biến bột đông khô, phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ A với môi tr−ờng xung quanh là cấp độ B hoặc trong các khay hàn kín trong môi tr−ờng sạch cấp độ B. 20.4.14 Quá trình pha chế và đóng lọ các thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng phải đ−ợc tiến hành trong môi tr−ờng sạch cấp độ A với môi tr−ờng xung quanh là cấp độ B khi sản phẩm còn để hở và đ−ợc lọc sau đó. Chế biến 20.4.15 Cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm trong tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả các công đoạn tr−ớc khi tiệt trùng. 20.4.16 Không đ−ợc sản xuất hoặc đóng lọ các chế phẩm có chứa vi sinh vật sống trong cùng khu vực dùng để chế biến các d−ợc phẩm khác; tuy nhiên, vắc xin có chứa vi khuẩn chết hoặc dịch chiết vi khuẩn có thể đ−ợc đóng lọ trong cùng nhà x−ởng với các sản phẩm vô trùng khác, sau khi đã thực hiện các quy trình bất hoạt và qui trình vệ sinh đã đ−ợc thẩm định. 88
7. 20.4.17 Việc thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao gồm cả việc mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi tr−ờng dinh d−ỡng. Dạng của môi tr−ờng dinh d−ỡng th−ờng phải t−ơng tự với dạng bào chế của sản phẩm. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải càng giống càng tốt so với quy trình sản xuất vô trùng th−ờng quy và phải bao gồm tất cả các công đoạn sản xuất quan trọng. Cần phải cân nhắc việc mô phỏng các điều kiện xấu nhất có thể xảy ra. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải đ−ợc lặp lại ở những khoảng thời gian xác định, và sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào về thiết bị máy móc và qui trình. Phải sử dụng đủ số l−ợng các bao bì cho đóng gói môi tr−ờng để đảm bảo các đánh giá là có giá trị. Đối với các lô nhỏ, số l−ợng bao bì để đóng môi tr−ờng phải tối thiểu bằng kích cỡ của lô sản phẩm. 20.4.18 Phải chú ý đảm bảo rằng bất cứ hoạt động thẩm định nào cũng không đ−ợc ảnh h−ởng bất lợi đến quá trình sản xuất. 20.4.19 Nguồn n−ớc, thiết bị xử lý n−ớc và n−ớc đã xử lý phải đ−ợc theo dõi th−ờng xuyên về mặt ô nhiễm chất hoá học, vi sinh và nội độc tố để đảm bảo n−ớc đáp ứng tiêu chuẩn chất l−ợng phù hợp với mục đích sử dụng. Phải l−u hồ sơ các kết quả theo dõi và các biện pháp khắc phục đã đ−ợc thực hiện. 20.4.20 Cần hạn chế đến mức tối đa các hoạt động trong khu vực sạch, đặc biệt khi đang thực hiện các thao tác vô trùng, và việc di chuyển của nhân viên vận hành phải đ−ợc kiểm tra và theo một nguyên tắc nhất định để tránh việc thải ra quá mức các tiểu phân và các sinh vật do thao tác quá mạnh. Nhiệt độ và độ ẩm tại khu vực sạch không nên quá cao sẽ gây khó chịu cho nhân viên do tính chất của trang phục bảo hộ. 20.4.21 Phải giảm đến mức tối thiểu sự hiện diện của các bao bì và nguyên liệu có thể tạo ra sợi trong khu vực sạch và phải hoàn toàn tránh các thành phần này khi các thao tác vô trùng đang đ−ợc thực hiện. 20.4.22 Sau khi đã đ−ợc làm vệ sinh, các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, và thiết bị phải đ−ợc xử lý sao cho tránh đ−ợc sự tái nhiễm. Cần xác định rõ công đoạn xử lý các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị đó. 20.4.23 Khoảng thời gian giữa giai đoạn rửa, sấy khô và tiệt trùng các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị, cũng nh− thời gian giữa việc tiệt trùng và sử dụng chúng phải càng ngắn càng tốt và theo một giới hạn thời gian thích hợp với các điều kiện bảo quản đã đ−ợc thẩm định. 20.4.24 Khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu pha chế dung dịch và thời điểm tiệt trùng hoặc lọc qua màng lọc giữ vi khuẩn phải càng ngắn càng tốt. Phải qui định khoảng thời gian tối đa cho phép đối với từng sản phẩm, có tính đến thành phần của thuốc và ph−ơng pháp bảo quản đ−ợc qui định. 20.4.25 Bất kỳ một chất khí nào đ−ợc sử dụng để sục vào dung dịch hoặc để bảo quản sản phẩm đều phải đ−ợc lọc qua lọc tiệt trùng. 89
8. 20.4.26 Phải theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật của sản phẩm tr−ớc khi tiệt trùng. Phải có giới hạn về mức độ tạp nhiễm của sản phẩm ngay tr−ớc khi tiệt trùng, vì giới hạn này có liên quan đến hiệu quả của ph−ơng pháp tiệt trùng và nguy cơ nhiễm chí nhiệt tố. Tất cả các dung dịch, đặc biệt là dung dịch tiêm truyền có dung tích lớn, phải đ−ợc lọc qua màng lọc giữ lại vi sinh vật, nếu có thể thì ngay tr−ớc khi đóng lọ. Khi các dung dịch có dung môi là n−ớc đ−ợc bảo quản trong các bình kín, van cân bằng áp suất phải đ−ợc bảo vệ, thí dụ bằng màng lọc vi sinh vật không thân n−ớc. 20.4.27 Các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, thiết bị và bất kỳ các vật dụng cần thiết nào khác trong khu vực sạch, nơi các thao tác vô trùng đang đ−ợc thực hiện, đều phải đ−ợc tiệt trùng và nếu có thể, phải đ−ợc đ−a vào khu vực sạch qua thiết bị tiệt trùng hai cửa gắn trong t−ờng. Trong một số tr−ờng hợp, có thể chấp nhận các cách thức khác để ngăn ngừa việc đ−a các tạp nhiễm vào khu vực này (thí dụ : bọc 3 lớp). 20.4.28 Cần phải thẩm định hiệu quả của bất kỳ một qui trình sản xuất mới nào và việc thẩm định phải đ−ợc lặp lại theo định kỳ hoặc khi có bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào về qui trình sản xuất hoặc máy móc thiết bị. 20.5. Tiệt trùng 20.5.1 Đối với sản phẩm vô trùng, tốt nhất nên tiệt trùng sản phẩm bằng nhiệt ở công đoạn cuối khi sản phẩm đã đ−ợc đóng gói vào bao bì cuối cùng. Khi không thể tiến hành tiệt trùng ở công đoạn cuối bằng nhiệt do sự không bền vững của công thức, cần quyết định sử dụng một ph−ơng pháp thay thế để tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng sau khi đã lọc và/hoặc chế biến vô trùng. 20.5.2 Có thể thực hiện quá trình tiệt trùng bằng cách sử dụng nhiệt ẩm hoặc nhiệt khô, bằng cách chiếu phóng xạ với bức xạ ion hoá (không dùng tia cực tím, trừ khi ph−ơng pháp này đã đ−ợc thẩm định kỹ l−ỡng), bằng khí ethylen oxid, (hoặc các khí có tác dụng tiệt khuẩn thích hợp khác) hoặc bằng ph−ơng pháp lọc, tiếp theo là quá trình đóng lọ vô trùng vào bao bì cuối đã đ−ợc tiệt trùng. Mỗi ph−ơng pháp có các −u điểm và nh−ợc điểm riêng. Nếu thực tế có thể áp dụng đ−ợc nên chọn ph−ơng pháp tiệt trùng bằng nhiệt. 20.5.3 Phải giảm đến mức tối thiểu sự nhiễm khuẩn của nguyên liệu ban đầu, và mức độ nhiễm vi sinh vật của nguyện liệu phải đ−ợc kiểm tra tr−ớc khi tiệt trùng. Tiêu chuẩn chất l−ợng của nguyên liệu phải có các yêu cầu về vi sinh vật, nếu quá trình theo dõi cho thấy điều này là cần thiết. 20.5.4 Tất cả các quy trình tiệt trùng đều phải đ−ợc thẩm định. Cần đặc biệt chú ý khi ph−ơng pháp tiệt trùng đ−ợc sử dụng không theo d−ợc điển hoặc các tiêu chuẩn quốc gia hoặc khi đ−ợc sử dụng để tiệt trùng chế phẩm không phải là dung dịch n−ớc hoặc dung dịch dầu đơn giản. 90
9. 20.5.5 Tr−ớc khi đ−a vào sử dụng bất cứ quy trình tiệt trùng nào, cần chứng minh sự phù hợp của quy trình đối với sản phẩm, và tính hiệu quả của quy trình để đạt đ−ợc các điều kiện tiệt trùng mong muốn tại tất cả các vị trí trong buồng hấp, sử dụng các phép đo vật lý hoặc chỉ thị sinh học, nếu thích hợp. Hiệu lực của ph−ơng pháp phải đ−ợc đánh giá lại theo một lịch cụ thể, ít nhất là hàng năm, và bất cứ khi nào có những thay đổi đáng kể về máy móc thiết bị. Kết quả của việc đánh giá phải đ−ợc l−u hồ sơ. 20.5.6 Để quá trình tiệt trùng có hiệu quả, toàn bộ các nguyên vật liệu phải đ−ợc xử lý theo yêu cầu; và để đảm bảo đ−ợc điều nầy, ph−ơng pháp xử lý phải đ−ợc xây dựng thích hợp. 20.5.7 Các chỉ thị sinh học chỉ nên đ−ợc xem là ph−ơng pháp bổ sung để theo dõi quá trình tiệt trùng. Chỉ thị sinh học phải đ−ợc bảo quản và sử dụng theo h−ớng dẫn của nhà sản xuất, chất l−ợng của chúng phải đ−ợc kiểm tra bằng các kiểm soát d−ơng tính. Nếu chỉ thị sinh học đ−ợc sử dụng, phải hết sức thận trọng để tránh sự nhiễm khuẩn lây lan từ các chỉ thị này vào sản phẩm. 20.5.8 Cần có các biện pháp rõ ràng để phân biệt các sản phẩm ch−a đ−ợc tiệt trùng với các sản phẩm đã đ−ợc tiệt trùng. Mỗi thùng, khay, hoặc đồ đựng sản phẩm, hoặc thành phần của sản phẩm, phải đ−ợc dán nhãn rõ ràng với tên, số lô, và các dấu hiệu chỉ ra đã tiệt trùng hay ch−a tiệt trùng. Các chỉ thị nh− băng nồi hấp (autoclave tape) có thể đ−ợc sử dụng khi thích hợp để chỉ ra lô sản phẩm (hoặc mẻ) đã trải qua giai đoạn tiệt trùng hay ch−a, tuy nhiên các chỉ thị này không đ−a ra đ−ợc bằng chứng đáng tin cậy rằng lô sản phẩm, thực tế đã vô trùng. 20.5.9 Phải có hồ sơ ghi chép cho mỗi lần tiệt trùng. Hồ sơ này phải đ−ợc thông qua khi thực hiện quy trình xem xét cho xuất x−ởng lô sản phẩm. 20.6 Tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng Tiệt trùng bằng nhiệt 20.6.1 Mỗi chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt phải đ−ợc ghi chép bằng các ph−ơng tiện có độ đúng và độ chính xác thích hợp, thí dụ trên biểu đồ thời gian/nhiệt độ với thang chia có độ rộng thích hợp. Nhiệt độ phải đ−ợc ghi lại bằng đầu dò nhiệt ở vị trí có nhiệt độ thấp nhất của khối sản phẩm hoặc của thiết bị tiệt trùng, điểm này phải đ−ợc xác định trong khi thẩm định quy trình tiệt trùng. Nhiệt độ phải đ−ợc so sánh với một đầu dò nhiệt thứ hai đ−ợc đặt tại cùng một vị trí. Biểu đồ, hoặc bản phô tô của biểu đồ phải là một phần của hồ sơ lô sản phẩm. Các chỉ thị hoá học hoặc sinh học cũng có thể đ−ợc sử dụng, nh−ng không thay thế đ−ợc cách kiểm tra vật lý. 20.6.2 Phải có một khoảng thời gian đủ dài để toàn bộ khối sản phẩm trong thiết bị tiệt trùng đạt tới nhiệt độ yêu cầu tr−ớc khi thời gian tiệt trùng bắt đầu đ−ợc tính. Khoảng thời gian này phải đ−ợc xác định cho mỗi loại sản phẩm cần tiệt trùng. 91
10. 20.6.3 Sau mỗi pha có nhiệt độ cao của chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt, cần thận trọng tránh việc sản phẩm đã đ−ợc tiệt trùng bị tái nhiễm trong quá trình làm nguội. Bất kỳ dung dịch hoặc khí làm nguội nào có tiếp xúc với sản phẩm đều phải đ−ợc tiệt trùng. Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm 20.6.4 Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm (hấp trong nồi hấp) chỉ thích hợp cho các vật liệu chịu đ−ợc ẩm và các dung dịch sử dụng dung môi là n−ớc. Cả nhiệt độ và áp suất đều đ−ợc sử dụng để theo dõi quá trình tiệt trùng. Thiết bị ghi nhiệt độ th−ờng phải độc lập với dụng cụ kiểm tra cần có chỉ thị nhiệt độ độc lập, và nhiệt độ đọc từ chỉ thị này phải đ−ợc th−ờng xuyên đối chiếu với thiết bị ghi biểu đồ trong suốt thời gian tiệt trùng. Đối với các thiết bị tiệt trùng có một ống thoát n−ớc ở đáy của buồng tiệt trùng, cũng cần thiết phải ghi lại nhiệt độ ở vị trí này trong suốt thời gian tiệt trùng. Phải tiến hành phép thử độ kín của buồng tiệt trùng một cách th−ờng xuyên, nếu pha chân không là một phần của chu kỳ tiệt trùng. 20.6.5 Ngoại trừ các sản phẩm đ−ợc đóng vào chai, lọ hàn kín, các vật phẩm cần tiệt trùng phải đ−ợc bao gói trong một loại vật liệu cho phép không khí thoát ra và hơi n−ớc thấm vào nh−ng ngăn ngừa đ−ợc sự tái nhiễm sau khi tiệt trùng. Tất cả các phần của khối sản phẩm phải tiếp xúc với n−ớc hoặc hơi n−ớc bão hoà ở nhiệt độ yêu cầu trong một khoảng thời gian quy định. 20.6.6 Cần cẩn thận để đảm bảo rằng hơi n−ớc đ−ợc sử dụng để tiệt trùng có chất l−ợng thích hợp và không chứa các chất phụ gia ở mức có thể gây ô nhiễm cho sản phẩm hoặc thiết bị. Tiệt trùng bằng nhiệt khô 20.6.7 Tiệt trùng bằng nhiệt khô thích hợp đối với các sản phẩm lỏng không phải là n−ớc, hoặc sản phẩm bột khô. Quy trình tiệt trùng đ−ợc sử dụng phải đảm bảo sự l−u chuyển của không khí trong buồng tiệt trùng và áp suất d−ơng đ−ợc duy trì để ngăn không khí không vô trùng đi vào. Không khí nếu đ−ợc cung cấp, cần đ−ợc lọc qua màng lọc giữ lại vi khuẩn (vd màng lọc HEPA). Nếu dự định sử dụng ph−ơng pháp tiệt trùng bằng nhiệt khô để loại cả chí nhiệt tố thì khi thẩm định qui trình phải thực hiện thêm các thử nghiệm thách thức có sử dụng nội độc tố. Tiệt trùng bằng bức xạ 20.6.8 Tiệt trùng bằng bức xạ đ−ợc sử dụng chủ yếu để tiệt trùng các sản phẩm, nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt. Nhiều d−ợc phẩm và một số vật liệu bao bì nhạy cảm với bức xạ, do đó, ph−ơng pháp này chỉ đ−ợc phép sử dụng khi thực 92
11. nghiệm đã khẳng định là bức xạ không có tác động phá hủy sản phẩm. Bức xạ tia cực tím không đ−ợc chấp nhận để tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng. 20.6.9 Nếu quá trình tiệt trùng bằng bức xạ đ−ợc tiến hành bởi nhà hợp đồng bên ngoài, nhà sản xuất phải bảo đảm các yêu cầu ở phần 6.8 đ−ợc đáp ứng và qui trình tiệt trùng đã đ−ợc thẩm định. Phải qui định rõ trách nhiệm của ng−ời điều khiển phân x−ởng bức xạ (vd: sử dụng đúng liều l−ợng). 20.6.10 Trong quá trình tiệt trùng, phải đo liều bức xạ. Để làm đ−ợc điều này, thiết bị đo bức xạ phải độc lập đối với tỷ lệ liều bức xạ và phải cung cấp những phép đo định l−ợng liều bức xạ đ−ợc tiếp nhận bởi sản phẩm. Thiết bị đo bức xạ phải đ−ợc đ−a vào trong buồng tiệt trùng với số l−ợng đủ, và đặt gần nhau để đảm bảo rằng luôn luôn có một thiết bị đo bức xạ trong buồng tiệt trùng. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa chỉ đ−ợc sử dụng trong một thời gian giới hạn tr−ớc khi cần hiệu chuẩn lại. Độ hấp thụ bằng thiết bị đo bức xạ phải đ−ợc đọc ngay sau khi đ−ợc chiếu xạ. Các chỉ thị sinh học chỉ nên đ−ợc sử dụng nh− một kiểm tra bổ sung. Các đĩa màu nhạy cảm với bức xạ đ−ợc sử dụng để phân biệt giữa các bao bì đã đ−ợc chiếu xạ và bao bì ch−a chiếu xạ; chúng không phải là các chỉ thị cho thấy quá trình tiệt trùng đã thành công. Các thông tin thu đ−ợc phải đ−ợc đ−a vào hồ sơ lô. 20.6.11 Quá trình thẩm định phải đảm bảo rằng đã xem xét đến ảnh h−ởng của sự thay đổi về tỷ trọng của bao bì. 20.6.12 Quá trình xử lý phải tránh việc xác định nhầm giữa vật liệu đã đ−ợc chiếu xạ và ch−a chiếu xạ. Mỗi bao gói phải mang một chỉ thị nhạy cảm với bức xạ để cho thấy chúng đã đ−ợc chiếu hay ch−a. 20.6.13 Phải xác định rõ tổng liều bức xạ cần sử dụng trong một khoảng thời gian xác định tr−ớc. Tiệt trùng bằng khí gas và xông hơi. 20.6.14 Ph−ơng pháp tiệt trùng này chỉ đ−ợc sử dụng đối với các sản phẩm mà không có ph−ơng pháp thay thế nào thích hợp. 20.6.15 Các khí và chất xông khác nhau đ−ợc sử dụng để tiệt trùng (vd: ethylen oxid, hơi ôxy già). Ethylen oxid chỉ đ−ợc sử dụng khi không có ph−ơng pháp nào khác khả thi hơn. Trong khi thẩm định qui trình, cần phải chứng minh rằng, chất khí không làm hỏng sản phẩm, những điều kiện và thời gian cho phép để loại bỏ khí có thể làm giảm các khí cặn và sản phẩm phản ứng đến giới hạn chấp nhận đ−ợc đối với loại sản phẩm và vật liệu đ−ợc tiệt trùng. Những giới hạn này phải đ−ợc đ−a vào tiêu chuẩn chất l−ợng. 20.6.16 Sự tiếp xúc trực tiếp giữa khí và vi sinh vật là đặc biệt cần thiết; vì thế cần thận trọng tránh sự hiện diện của sinh vật bị bao kín trong các sản phẩm nh− các tinh thể hoặc protein khô. Tính chất và số l−ợng của bao bì đóng gói có thể ảnh h−ởng đáng kể đến quá trình tiệt trùng. 93
12. 20.6.17 Tr−ớc khi tiếp xúc với khí, vật liệu phải đ−ợc để cân bằng về độ ẩm và nhiệt độ yêu cầu của quy trình. Yêu cầu này phải đ−ợc cân đối với nhu cầu thu ngắn thời gian chờ tr−ớc khi tiệt trùng. 20.6.18 Mỗi chu kỳ tiệt trùng phải đ−ợc theo dõi bằng chỉ thị sinh học thích hợp, bằng cách sử dụng một số l−ợng thích hợp các đĩa thử phân bố khắp buồng tiệt trùng. Những thông tin thu đ−ợc phải đ−ợc đ−a vào hồ sơ lô. 20.6.19 Các chỉ thị sinh học phải đ−ợc bảo quản và sử dụng theo h−ớng dẫn của nhà sản xuất, và hiệu năng của chúng phải đ−ợc kiểm tra lại bằng các kiểm tra d−ơng tính. 20.6.20 Đối với mỗi chu kỳ tiệt trùng, phải có hồ sơ ghi lại thời gian cần thiết để hoàn thành chu kỳ, áp suất, nhiệt độ, và độ ẩm trong buồng tiệt trùng trong suốt quá trình tiệt trùng và nồng độ của khí. áp suất và nhiệt độ phải đ−ợc ghi thành biểu đồ trong suốt chu kỳ tiệt trùng. Các biểu đồ này phải kèm với hồ sơ lô. 20.6.21 Sau khi tiệt trùng, khối sản phẩm đã tiệt trùng phải đ−ợc bảo quản trong điều kiện thông thoáng một cách có kiểm soát để nồng độ của khí cặn và các sản phẩm phản ứng giảm đến mức cho phép. Quá trình này phải đ−ợc thẩm định. 20.7 Chế biến vô trùng và tiệt trùng bằng ph−ơng pháp lọc 20.7.1 Mục đích của việc pha chế vô trùng là để duy trì sự vô trùng của một sản phẩm đ−ợc pha trộn từ các thành phần, mỗi thành phần này đã đ−ợc tiệt trùng bởi một trong các ph−ơng pháp tiệt trùng ở trên (xem phần 20.5 và 20.6). 20.7.2 Điều kiện tiến hành thao tác phải đảm bảo tránh đ−ợc sự nhiễm vi sinh vật. 20.7.3 Nhằm duy trì sự vô trùng của các thành phần và của sản phẩm trong quá trình pha chế vô trùng, cần đặc biệt chú ý: (a) môi tr−ờng; (b) nhân viên; (c) các bề mặt quan trọng; (d) sự vô trùng của bao bì/nút và quá trình di chuyển; (e) thời gian l−u giữ tối đa của sản phẩm tr−ớc khi đóng lọ; và (f) lọc vô trùng. 20.7.4 Một số dung dịch và chất lỏng không thể tiệt trùng đ−ợc trong bao gói cuối cùng, có thể đ−ợc lọc qua lọc vô trùng với kích th−ớc lỗ lọc là 0,22 micromet (hoặc nhỏ hơn), hoặc bằng lọc tối thiểu có khả năng giữ lại vi sinh vật t−ơng đ−ơng vào bao bì đã đ−ợc tiệt trùng từ tr−ớc. Các loại lọc này có thể loại bỏ đ−ợc vi khuẩn và nấm, nh−ng không loại bỏ đ−ợc tất cả các vi rút và mycoplasma. Cần xem xét việc phối hợp qui trình lọc với xử lý bằng nhiệt ở mức độ thích hợp. 20.7.5 Do nguy cơ tiềm ẩn của ph−ơng pháp lọc khi so sánh với các qui trình tiệt trùng khác, tốt nhất nên sử dụng lọc hai lớp hoặc lọc lần hai qua lọc có khả năng giữ lại vi khuẩn ngay tr−ớc khi đóng lọ. Lọc tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng phải đ−ợc tiến hành càng gần thời điểm đóng lọ càng tốt. 94
13. 20.7.6 Cần làm giảm đến mức tối thiểu (thực tế là bằng không) tính chất nhả sợi của màng lọc. Trong bất cứ tr−ờng hợp nào cũng không đ−ợc sử dụng màng lọc chứa amiăng. 20.7.7 Ngay sau khi sử dụng, phải kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc bằng ph−ơng pháp thích hợp nh− điểm sủi bọt, dòng khuếch tán hoặc đo chênh lệch áp suất (cũng có thể là có ích khi kiểm tra lọc theo cách này tr−ớc khi sử dụng). Thời gian cần thiết để lọc một thể tích đã biết của dung dịch bán thành phẩm và chênh lệch áp suất tr−ớc và sau màng lọc phải đ−ợc xác định trong quá trình thẩm định qui trình, bất cứ sự sai lệch đáng kể nào so với các giá trị đó đều phải đ−ợc ghi lại và điều tra nguyên nhân. Các kết quả kiểm tra phải đ−ợc ghi lại vào hồ sơ lô. Sự nguyên vẹn của màng lọc khí và lọc không khí cần đ−ợc khẳng định sau khi sử dụng. Sự toàn vẹn của các màng lọc khác phải đ−ợc khẳng định sau các khoảng thời gian sử dụng thích hợp. Cần xem xét tăng c−ờng theo dõi tính nguyên vẹn của màng lọc trong các quá trình sản xuất có liên quan đến các điều kiện khắc nghiệt nh− có sự l−u chuyển của dòng không khí có nhiệt độ cao. 20.7.8 Không sử dụng cùng một lọc trong thời gian kéo dài hơn 1 ngày làm việc trừ phi việc sử dụng nh− vậy đã đ−ợc thẩm định. 20.7.9 Màng lọc không đ−ợc làm hỏng sản phẩm do lấy đi hoạt chất hoặc do thải các chất lạ vào sản phẩm. 20.8 Nhân sự 20.8.1 Chỉ một số l−ợng tối thiểu nhân viên đ−ợc có mặt trong khu vực sạch; điều này đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng. Nếu đ−ợc, việc thanh tra, và kiểm soát phải đ−ợc tiến hành từ bên ngoài các khu vực này. 20.8.2 Tất cả nhân viên (kể cả những ng−ời làm vệ sinh và bảo d−ỡng máy móc) làm việc trong khu vực sạch phải đ−ợc đào tạo ban đầu và th−ờng xuyên về các qui định liên quan đến việc sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, bao gồm cả tiêu chuẩn vệ sinh và các kiến thức cơ bản về vi sinh vật. Các nhân viên bên ngoài ch−a đ−ợc đào tạo nh− vậy (vd: những nhân viên hợp đồng về xây dựng, bảo d−ỡng) nếu cần phải vào các khu vực sạch, phải đ−ợc h−ớng dẫn và giám sát một cách đặc biệt. 20.8.3 Các nhân viên vừa tham gia vào quá trình sản xuất các nguyên liệu có nguồn gốc động vật hoặc nuôi cấy các vi sinh vật khác với các nguyên liệu, vi sinh vật đ−ợc sử dụng trong quá trình sản xuất hiện hành không đ−ợc phép đi vào khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng trừ khi đã trải qua quá trình loại nhiễm rất cẩn thận. 20.8.4 Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và cấp độ sạch là thiết yếu, và các nhân viên tham gia quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải đ−ợc h−ớng 95
14. dẫn để báo cáo về bất cứ điều kiện sức khoẻ nào, có thể dẫn đến việc thải ra một số l−ợng hoặc chủng loại bất th−ờng các chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát hiện các bệnh nầy. Các biện pháp đối với những ng−ời có thể đ−a các vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải do ng−ời có thẩm quyền quyết định. 20.8.5 Quần áo bên ngoài không đ−ợc đ−a vào khu vực sạch, các nhân viên đi vào khu vực thay trang phục phải mặc sẵn quần áo bảo hộ lao động theo quy định. Việc thay trang phục và tắm rửa phải theo một qui trình bằng văn bản nhằm hạn chế tối đa sự nhiễm của quần áo mặc trong khu vực sạch, hoặc việc mang các chất gây nhiễm vào khu vực sạch. 20.8.6 Không đ−ợc mang đồng hồ đeo tay, đồ trang sức trong khu vực sạch, và các mỹ phẩm có thể tạo ra tiểu phân cũng không đ−ợc sử dụng. 20.8.7 Trang phục và chất l−ợng trang phục phải phù hợp với quá trình sản xuất và cấp độ sạch của khu vực làm việc. Trang phục phải đ−ợc mặc theo cách thức nhằm bảo vệ sản phẩm khỏi sự ô nhiễm. Đối với mỗi cấp độ sạch, trang phục đ−ợc yêu cầu nh− sau: Cấp độ D: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải đ−ợc che kín. Phải mặc quần áo bảo hộ và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Phải có các biện pháp thích hợp để tránh bất kỳ sự gây nhiễm nào từ bên ngoài vào khu vực sạch. Cấp độ C: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải đ−ợc che kín. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao, và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Quần áo phải thực sự không thải ra các sợi hoặc tiểu phân. Cấp độ A/B: Mũ trùm đầu phải che kín toàn bộ tóc và nếu có thể cả râu và ria. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao. Mũ trùm đầu phải đ−ợc lồng vào trong cổ áo. Phải mang khẩu trang để tránh thải, nhả ra các hạt. Phải mang găng tay bằng cao su hoặc nhựa thích hợp, không có bột, đ−ợc tiệt trùng và ủng đã tiệt trùng hoặc sát khuẩn. ống quần phải đ−ợc lồng vào trong ủng và cổ tay áo lồng vào trong găng tay. Quần áo bảo hộ phải thực sự không đ−ợc thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và phải giữ lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể. 20.8.8 Quần áo mặc bên ngoài không đ−ợc đ−a vào phòng thay đồ dẫn tới khu vực sạch cấp độ B và C. Đối với tất cả các công nhân làm việc trong khu vực sạch cấp độ A/B, trang phục bảo hộ sạch, đã tiệt trùng hoặc đ−ợc vệ sinh đầy đủ phải có sẵn trong mỗi buổi làm việc, hoặc ít nhất là một lần mỗi ngày nếu kết quả theo dõi cho phép điều đó. Găng tay phải đ−ợc khử trùng th−ờng xuyên trong quá trình thao tác. Găng tay và khẩu trang phải đ−ợc thay đổi ít nhất là mỗi buổi làm việc. Có thể cần thiết phải sử dụng quần áo mặc một lần rồi bỏ. 96
15. 20.8.9 Quần áo sử dụng trong khu vực sạch phải đ−ợc giặt hoặc làm sạch sao cho quá trình này không đ−a thêm vào quần áo các chất gây nhiễm có thể sẽ đ−ợc nhả ra sau đó. Cần có các ph−ơng tiện giặt ủi riêng cho các quần áo loại này. Nếu sợi quần áo bị làm hỏng bởi quá trình giặt hoặc tiệt trùng không thích hợp, có thể làm tăng nguy cơ thải ra các tiểu phân. Các thao tác giặt, tiệt trùng phải theo đúng qui trình thao tác chuẩn. 20.9 Nhà x−ởng 20.9.1 Nếu đ−ợc nhà x−ởng phải đ−ợc thiết kế tránh sự ra vào không cần thiết của ng−ời giám sát hoặc nhân viên kiểm tra chất l−ợng. Khu vực sạch cấp độ B phải đ−ợc thiết kế sao cho tất cả các thao tác có thể đ−ợc quan sát từ bên ngoài. 20.9.2 Trong khu vực sạch, các bề mặt tiếp xúc đều phải trơn, nhẵn, không thấm và không bị rạn nứt nhằm giảm tối đa sự nhả hay tích tụ bụi bặm hoặc vi sinh vật, và cho phép sử dụng lặp đi lặp lại các chất tẩy rửa và sát trùng. 20.9.3 Để giảm sự tích tụ bụi bặm và để dễ vệ sinh, không đ−ợc có các hốc không làm vệ sinh đ−ợc và giảm tối đa các gờ, giá, tủ, trang thiết bị. Cửa phải đ−ợc thiết kế cẩn thận để tránh có các khe kẽ không vệ sinh đ−ợc, vì lý do này, không nên sử dụng cửa tr−ợt. 20.9.4 Các khe hở của trần nhà phải đ−ợc hàn kín để tránh sự nhiễm bẩn từ khoảng không phía trên. 20.9.5 Các đ−ờng ống và các trang bị khác phải đ−ợc lắp đặt sao cho không tạo ra các hốc, khe, kẽ hở và các bề mặt khó làm vệ sinh. 20.9.6 Phải tránh việc đặt bồn rửa và cống thoát n−ớc nếu có thể, phải tránh hoàn toàn trong khu vực sạch cấp độ A/B, nơi các thao tác vô trùng đ−ợc tiến hành. Nếu đ−ợc lắp đặt, chúng phải đ−ợc thiết kế, lắp đặt và bảo d−ỡng sao cho giảm đ−ợc tối đa nguy cơ nhiễm vi sinh vật. Chúng phải đ−ợc gắn ống si phông dễ làm vệ sinh và có nút gió để ngăn trào ng−ợc. Mọi đ−ờng máng ở sàn phải hở, dễ làm vệ sinh và đ−ợc nối với cống thoát n−ớc bên ngoài khu vực sạch sao cho ngăn ngừa đ−ợc sự xâm nhập của vi sinh vật. 20.9.7 Phòng thay trang phục phải đ−ợc thiết kế nh− một chốt gió, và đ−ợc sử dụng để tách riêng các giai đoạn khác nhau của quá trình thay đồ nhằm giảm tối đa sự nhiễm tiểu phân và vi sinh vật vào quần áo bảo hộ. Phòng thay đồ phải đ−ợc cung cấp không khí đã qua lọc. Việc sử dụng các phòng thay trang phục riêng biệt khi đi vào và đi ra khỏi khu vực sạch đôi khi là cần thiết. Các ph−ơng tiện rửa tay chỉ đ−ợc trang bị ở phòng thay trang phục, không đ−ợc có trong khu vực chế biến vô trùng. 20.9.8 Các cửa của chốt gió phải không đ−ợc mở đồng thời. Phải lắp đặt hệ thống khoá liên hoàn và hệ thống cảnh báo bằng âm thanh hoặc ánh sáng để tránh việc cùng lúc mở nhiều cửa của chốt gió. 97
16. 20.9.9 Phải cung cấp không khí đã đ−ợc lọc để duy trì áp suất d−ơng và bảo đảm luồng không khí luôn h−ớng ra khu vực phụ cận có cấp độ sạch thấp hơn trong tất cả các điều kiện thao tác; khu vực phải đ−ợc thổi gió hữu hiệu. Các phòng liền kề có cấp độ sạch khác nhau phải có sự chênh lệch áp suất khoảng 10-15 pascal (giá trị h−ớng dẫn). Phải đặc biệt chú ý bảo vệ các khu vực có nguy cơ cao nhất tức là môi tr−ờng tiếp xúc trực tiếp với các sản phẩm hở và các thành phần sạch. Những khuyến nghị khác nhau liên quan đến khí cấp, và chênh lệch áp suất có thể đ−ợc thay đổi khi cần thiết để ngăn sự phát tán của các nguyên liệu nh− tác nhân gây bệnh, có độc tính cao, chất phóng xạ hoặc virut sống hoặc vi khuẩn. Việc khử nhiễm các trang thiết bị và xử lý không khí thải ra từ khu vực sạch là cần thiết đối với một số thao tác. 20.9.10 Phải chứng minh rằng cách thức không khí luân chuyển không có nguy cơ gây nhiễm cho sản phẩm; ví dụ, phải thận trọng để đảm bảo rằng các tiểu phân nhả ra từ ng−ời, từ thao tác hoặc từ máy móc không đi vào khu vực có nguy cơ cao đối với sản phẩm. 20.9.11 Phải có hệ thống báo động để chỉ ra tình trạng h− hỏng của hệ thống cung cấp khí. Cần gắn một chỉ thị thể hiện chênh lệch áp suất giữa các khu vực sạch khác nhau tại đó việc duy trì chênh lệch áp suất là quan trọng, áp suất chênh lệch phải đ−ợc th−ờng xuyên ghi lại. 20.9.12 Phải xem xét việc sử dụng các rào cản cơ học để hạn chế việc ra vào không cần thiết tại những khu vực đóng lọ có nguy cơ cao, ví dụ khu vực đóng lọ cấp độ sạch A. 20.10 Thiết bị máy móc 20.10.1 Băng chuyền không đ−ợc đi qua t−ờng ngăn cách khu vực sạch cấp độ A hoặc B và một khu vực chế biến khác có cấp độ sạch thấp hơn trừ phi bản thân băng chuyền cũng đ−ợc tiệt trùng liên tục (ví dụ trong đ−ờng ống tiệt trùng). 20.10.2 Khi có thể, thiết bị sử dụng trong chế biến sản phẩm vô trùng phải đ−ợc lựa chọn sao cho chúng có thể đ−ợc tiệt trùng hữu hiệu bằng hơi n−ớc, bằng nhiệt khô hoặc các ph−ơng pháp khác. 20.10.3 Nếu có thể, các bộ phận phụ hoặc phụ tùng của thiết bị, phải đ−ợc thiết kế, và lắp đặt sao cho các thao tác sử dụng, bảo d−ỡng và sửa chữa đ−ợc thực hiện bên ngoài khu vực sạch. Các thiết bị đ−ợc tháo rời để bảo d−ỡng phải đ−ợc tiệt trùng lại sau khi đã hoàn chỉnh việc tái lắp đặt. 20.10.4 Khi việc bảo d−ỡng thiết bị đ−ợc tiến hành trong khu vực sạch, phải sử dụng các dụng cụ sạch, và khu vực sạch phải đ−ợc làm vệ sinh, tẩy trùng lại, nếu thích hợp, tr−ớc khi quá trình sản xuất bắt đầu, nếu những tiêu chuẩn 98
17. đòi hỏi về độ sạch và/hoặc sự vô trùng không đ−ợc duy trì trong thời gian tiến hành bảo d−ỡng. 20.10.5 Tất cả các thiết bị, bao gồm cả các thiết bị tiệt trùng, hệ thống lọc không khí và hệ thống xử lý n−ớc, kể cả máy cất n−ớc, đều phải đ−ợc bảo d−ỡng, thẩm định, và theo dõi theo kế hoạch định sẵn; việc chấp nhận cho sử dụng các hệ thống này sau khi bảo d−ỡng phải đ−ợc ghi hồ sơ. 20.10.6 Thiết bị xử lý và hệ thống phân phối n−ớc phải đ−ợc thiết kế, xây dựng và bảo d−ỡng để đảm bảo nguồn n−ớc đáng tin cậy và có chất l−ợng phù hợp. Hệ thống không đ−ợc hoạt động v−ợt quá công suất thiết kế. Cần xem xét đ−a một ch−ơng trình thử nghiệm vào hoạt động bảo d−ỡng hệ thống n−ớc. N−ớc dùng pha tiêm phải đ−ợc sản xuất, bảo quản và phân phối sao cho tránh đ−ợc sự phát triển của vi sinh vật, thí dụ bằng cách cho l−u thông liên tục ở nhiệt độ trên 70 độ C hoặc thấp hơn 4 độ C. 20.11 Hoàn thành sản phẩm vô trùng 20.11.1 Các bao bì phải đ−ợc hàn kín theo các ph−ơng pháp đã đ−ợc thẩm định phù hợp. Phải kiểm tra các mẫu thử về tính nguyên vẹn theo các qui trình thích hợp. 20.11.2 Các bao bì đ−ợc hàn kín trong chân không phải đ−ợc lấy mẫu và thử nghiệm sau một khoảng thời gian thích hợp đ−ợc xác định tr−ớc để đảm bảo vẫn duy trì đ−ợc chân không. 20.11.3 Các bao bì đã đ−ợc đóng các sản phẩm thuốc tiêm truyền phải đ−ợc kiểm tra từng đơn vị một. Khi việc kiểm tra đ−ợc thực hiện bằng mắt, cần đ−ợc tiến hành trong điều kiện thích hợp, có kiểm soát về ánh sáng, và nền. Ng−ời thực hiện việc kiểm tra phải trải qua các kỳ kiểm tra th−ờng xuyên về thị lực, với cả kính, nếu có đeo, và đ−ợc phép nghỉ giải lao th−ờng xuyên trong quá trình làm việc. Nếu các ph−ơng pháp kiểm tra khác đ−ợc sử dụng, qui trình kiểm tra phải đ−ợc thẩm định và hiệu năng của các thiết bị phải đ−ợc kiểm tra định kỳ. Các kết quả kiểm tra phải đ−ợc ghi lại. 99
18. 21. các chế phẩm sinh học 21.1 Phạm vi điều chỉnh của h−ớng dẫn H−ớng dẫn này nhằm bổ sung cho những h−ớng dẫn đ−ợc nêu trong tài liệu Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP). Các qui trình quản lý cần thiết để kiểm soát các sản phẩm sinh học phần lớn đ−ợc xác định bằng nguồn gốc sản phẩm và ph−ơng pháp sản xuất. Trong phạm vi của h−ớng dẫn này, các quy trình sản xuất bao gồm: - Nuôi cấy các chủng vi sinh vật và tế bào eukaryotic. - Chiết xuất các chất từ mô sinh học, bao gồm cả ng−ời, động vật, và mô nuôi cấy (tác nhân kháng nguyên - allergens) - Kỹ thuật (rADN) tái tổ hợp ADN - Kỹ thuật lai tạo (hybridoma) - Sự nhân giống vi sinh vật trong phôi hoặc động vật. Các sản phẩm sinh học sản xuất theo các ph−ơng pháp này bao gồm kháng nguyên, kháng thể , vắc xin, hóc môn, cytokines, men, máu ng−ời toàn phần, và các dẫn suất của huyết t−ơng, huyết thanh miễn dịch, globulin miễn dịch (bao gồm cả kháng thể đơn nhân), các sản phẩm của quá trình lên men (bao gồm các sản phẩm từ rDNA) và các chất chẩn đoán trong xét nghiệm sử dụng trong in vitro. 21.2 Nguyên tắc: Việc sản xuất các sản phẩm sinh học phải đ−ợc tiến hành phù hợp với các nguyên tắc cơ bản của GMP. Những điểm nêu trong h−ớng dẫn này phải đ−ợc xem nh− là những yêu cầu bổ sung cho các qui định chung đ−ợc nêu trong GMP, chúng có liên quan đặc biệt đến việc sản xuất, kiểm tra chất l−ợng các sản phẩm sinh học. Trong khi biên soạn h−ớng dẫn này, đã có xem xét thấu đáo đến nội dung dự thảo “H−ớng dẫn về đảm bảo chất l−ợng các sản phẩm sinh học cho các cơ quan quản lý quốc gia”, bản cuối cùng của h−ớng dẫn này là phụ lục 2 của báo cáo thứ 42 của Ban chuyên gia WHO về tiêu chuẩn hóa sinh học. Do cách thức sản xuất, kiểm tra chất l−ợng, và sử dụng các sản phẩm sinh học mang tính đặc thù, nên cần thiết phải có một số thận trọng đặc biệt. Không giống các d−ợc phẩm truyền thống th−ờng đ−ợc sản xuất, kiểm tra chất l−ợng bằng các ph−ơng pháp hoá học, vật lý có tính lặp lại; các sản phẩm sinh học đ−ợc sản xuất bằng các ph−ơng pháp có liên quan đến các tiến trình và nguyên liệu sinh học, nh− nuôi cấy tế bào, hoặc chiết xuất các chất từ cơ thể sống. Những quá trình này biểu hiện tính biến thiên vốn có, do vậy, các chủng loại và bản chất của sản phẩm phụ cũng biến đổi. Vì nguyên nhân này, trong quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học, việc tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc GMP là cần thiết cho tất cả các giai đoạn sản xuất, bắt đầu từ lúc hoạt chất đ−ợc sản xuất. 100
19. Việc kiểm tra chất l−ợng các sản phẩm sinh học gần nh− luôn luôn gắn với các kỹ thuật sinh học có sự sai số lớn hơn nhiều so với các ph−ơng pháp hoá lý. Kiểm soát trong quá trình sản xuất đóng vai trò rất quan trọng vì một số khiếm khuyết có thể không phát hiện đ−ợc thông qua các thử nghiệm trên thành phẩm. H−ớng dẫn này không đ−a ra các yêu cầu chi tiết đối với các loại sản phẩm sinh học cụ thể; cần chú ý tham khảo các h−ớng dẫn khác đ−ợc WHO công bố, và đặc biệt là tài liệu “Yêu cầu đối với sản phẩm sinh học”, có nêu các yêu cầu đối với văc xin. 21.3 Nhân sự 21.3.1 Cơ sở sản xuất và nhân sự phải chịu sự quản lý của một ng−ời đã đ−ợc huấn luyện về các kỹ thuật sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học. Ng−ời này có những kiến thức khoa học làm cơ sở cho quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học. Nhân sự phải bao gồm các chuyên gia đã đ−ợc huấn luyện thích hợp về các sản phẩm đ−ợc sản xuất tại cơ sở. 21.3.2 Nhân viên làm việc trong khu vực sạch và vô trùng phải đ−ợc lựa chọn cẩn thận, để đảm bảo họ chấp hành tốt các qui định trong thực hành sản xuất và không mắc bất kỳ một chứng bệnh nào hoặc điều kiện nào có thể ảnh h−ởng xấu đến tính toàn vẹn của sản phẩm về mặt vi sinh vật hoặc ng−ợc lại. Tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và độ sạch là thiết yếu. Các nhân viên phải đ−ợc h−ớng dẫn báo cáo bất kỳ điều kiện sức khỏe nào (nh− tiêu chảy, ho, cảm lạnh, nhiễm trùng da hoặc tóc, vết th−ơng, sốt không rõ nguyên nhân) có thể thải ra một số l−ợng hoặc chủng loại bất th−ờng của sinh vật vào môi tr−ờng làm việc. Phải qui định việc kiểm tra sức khoẻ cá nhân đối với các bệnh trên tr−ớc khi tuyển dụng và định kỳ sau đó. Nhân viên có bất kỳ một thay đổi nào về tình trạng sức khoẻ có thể ảnh h−ởng xấu tới chất l−ợng sản phẩm phải đ−ợc đ−a ra khỏi khu vực sản xuất. 21.3.3 Chỉ một số l−ợng tối thiểu nhân viên cần thiết đ−ợc có mặt trong khu vực sạch và vô trùng khi công việc đang đ−ợc tiến hành. Cần cố gắng tối đa để tiến hành thanh tra, kiểm tra từ bên ngoài những khu vực này. 21.3.4 Trong ngày làm việc, nhân viên không đ−ợc đi từ khu vực có vi sinh vật sống hoặc động vật đ−ợc xử lý vào khu vực đang xử lý các sản phẩm khác hoặc sinh vật khác, trừ tr−ờng hợp đã thực hiện các biện pháp tẩy trùng, bao gồm cả việc thay đổi quần áo, giầy dép. Những nhân viên không liên quan đến quá trình sản xuất không đ−ợc đi vào khu vực sản xuất, trừ khi thật cần thiết, và trong tr−ờng hợp này, họ phải đ−ợc cung cấp quần áo bảo hộ vô trùng. 21.3.5 Những nhân viên tham gia vào quá trình sản xuất phải đ−ợc tách riêng khỏi các nhân viên chịu trách nhiệm chăm sóc súc vật. 21.3.6 Phải đăng ký với cơ quan quản lý quốc gia tên và trình độ của những ng−ời chịu trách nhiệm thông qua hồ sơ chế biến lô. 101
20. 21.3.7 Để đảm bảo sản xuất các sản phẩm với chất l−ợng cao, nhân viên phải đ−ợc huấn luyện về Thực hành tốt sản xuất và Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm, trong các lĩnh vực thích hợp nh− vi khuẩn học, vi trùng học, hoá học, sinh học, y học, miễn dịch học và thuốc thú y. 21.3.8 Hồ sơ huấn luyện phải đ−ợc l−u giữ và phải thực hiện việc đánh giá định kỳ về hiệu quả của ch−ơng trình đào tạo. 21.3.9 Tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất, bảo d−ỡng, kiểm nghiệm và chăm sóc súc vật (và cả thanh tra viên) phải đ−ợc tiêm phòng các vắc xin thích hợp, và nếu cần, phải th−ờng xuyên đ−ợc xét nghiệm xem có bị mắc lao tiến triển hay không. Ngoài việc tránh cho nhân viên tiếp xúc với các tác nhân nhiễm trùng, các chất độc và kháng nguyên tiềm ẩn cần thiết phải tránh cho lô sản xuất khỏi nguy cơ bị nhiễm bởi các chất trên. 21.3.10 Chỉ nhân viên đã đ−ợc kiểm tra sức khoẻ th−ờng xuyên mới đ−ợc ra vào khu sản xuất vắc xin BCG. Trong tr−ờng hợp sản xuất các sinh phẩm dẫn xuất từ máu ng−ời hoặc huyết t−ơng, công nhân cần phải đ−ợc tiêm vắc xin phòng bệnh viêm gan B. 21.4. Nhà x−ởng và thiết bị máy móc 21.4.1 Nguyên tắc chung là nhà x−ởng phải có vị trí thích hợp, đ−ợc thiết kế, xây dựng, sửa đổi và bảo d−ỡng phù hợp với các thao tác đ−ợc tiến hành. Phòng thí nghiệm, phòng sản xuất, và tất cả các phòng và nhà x−ởng khác (bao gồm các khu chăn nuôi súc vật) đ−ợc sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học phải đ−ợc thiết kế, xây dựng bằng các vật liệu có tiêu chuẩn cao nhất, để đảm bảo duy trì độ sạch, đặc biệt là không có bụi, côn trùng, và có thể bảo d−ỡng dễ dàng. 21.4.2 Bề mặt bên trong (t−ờng, nền nhà và trần nhà) phải trơn, không có các khe hở, vết nứt. Bề mặt không đ−ợc nhả ra tiểu phân và cho phép làm vệ sinh và tẩy trùng dễ dàng. Nếu có thể, phải tránh sử dụng cống thoát, ngoại trừ tr−ờng hợp đặc biệt cần thiết và không đ−ợc có cống thoát trong khu vực chế biến vô trùng. Nếu đ−ợc lắp đặt cống thoát, phải đ−ợc gắn xi phông dễ làm vệ sinh, và có bộ phận ngăn trào ng−ợc. Xi phông có thể đ−ợc gắn thiết bị đốt nóng bằng điện hoặc các ph−ơng tiện khác để khử trùng. Bất cứ rãnh thoát nào trên nền đều phải hở, nông, dễ làm vệ sinh và đ−ợc nối với cống thoát bên ngoài khu vực sao cho tránh đ−ợc sự xâm nhập của vi sinh vật. 21.4.3 Không đ−ợc có bồn rửa trong khu vực vô trùng. Bất cứ bồn rửa nào đ−ợc lắp đặt trong khu vực sạch phải đ−ợc làm bằng vật liệu thích hợp, nh− thép không gỉ, không chảy tràn, và phải đ−ợc cung cấp n−ớc có chất l−ợng n−ớc uống đ−ợc. Phải thận trọng để tránh cho hệ thống thoát n−ớc khỏi bị ô nhiễm bởi các chất thải nguy hiểm. Trong quá trình chế biến, phải tránh sự phát tán trong không khí các vi sinh vật và virus gây bệnh đ−ợc sử dụng trong sản 102
21. xuất, và phải tránh khả năng bị nhiễm bởi các loại virus khác hoặc các chất khác, bao gồm cả các tác nhân gây nhiễm từ nhân viên. 21.4.4 ánh sáng, nhiệt, quạt thông gió, và nếu cần thiết, các hệ thống điều hoà không khí phải đ−ợc thiết kế để duy trì nhiệt độ và độ ẩm thích hợp, nhằm giảm thiểu sự ô nhiễm và đảm bảo nhân viên đ−ợc thoải mái khi làm việc với quần áo bảo hộ. Nhà x−ởng phải ở tình trạng đ−ợc bảo d−ỡng tốt. Tình trạng nhà x−ởng phải đ−ợc xem xét th−ờng xuyên, và việc sửa chữa phải đ−ợc tiến hành ở vị trí, thời điểm cần thiết. Phải chú ý đặc biệt để đảm bảo các hoạt động sửa chữa, bảo d−ỡng nhà x−ởng không ảnh h−ởng xấu tới sản phẩm. Phải có đủ không gian, phù hợp với các thao tác diễn ra, cho phép công việc đ−ợc tiến hành thuận lợi, và thông tin và giám sát có hiệu quả. Tất cả nhà x−ởng và các phòng phải sạch, và đảm bảo vệ sinh ở mọi thời điểm. Nếu các phòng dùng sản xuất các chất sinh học đ−ợc sử dụng cho mục đích khác chúng phải đ−ợc vệ sinh một cách kỹ l−ỡng, và nếu cần thiết, phải đ−ợc tẩy trùng tr−ớc khi lại bắt đầu sản xuất các sản phẩm sinh học. Khu vực đ−ợc sử dụng để chế biến các nguyên liệu từ mô động vật, và vi sinh vật không cần thiết cho quá trình sản xuất hiện hành và cho việc tiến hành các thử nghiệm về súc vật và vi sinh vật, phải đ−ợc tách riêng khỏi nhà x−ởng đ−ợc sử dụng cho sản xuất sản phẩm sinh học vô trùng và phải có hệ thống cung cấp khí hoàn toàn riêng biệt, với đội ngũ nhân viên riêng biệt. 21.4.5 Nếu sản phẩm đ−ợc sản xuất theo chiến dịch, thì mặt bằng và thiết kế nhà x−ởng, cũng nh− thiết bị phải cho phép tẩy trùng hữu hiệu bằng cách xông hơi, nếu cần thiết, cũng nh− cho phép làm vệ sinh và tẩy trùng sau mỗi đợt sản xuất. 21.4.6 Mẻ chủng và ngân hàng tế bào (Seed lot and cell bank) sử dụng để sản xuất các sản phẩm sinh học phải đ−ợc bảo quản tách riêng khỏi các nguyên liệu khác. Chỉ những ng−ời có thẩm quyền mới đ−ợc phép ra vào khu vực này. 21.4.7 Các sinh vật sống phải đ−ợc xử lý trong các thiết bị đảm bảo sao cho việc nuôi cấy đ−ợc duy trì ở trạng thái thuần khiết và không bị ô nhiễm trong quá trình chế biến. 21.4.8 Các sản phẩm nh− vacxin vi khuẩn chết, kể cả vắc xin sản xuất bằng kỹ thuật ADN tái tổ hợp (rADN), các độc tố và dịch chiết vi khuẩn, sau khi bất hoạt, có thể đ−ợc đóng gói vào bao bì tại cùng nhà x−ởng với các sản phẩm sinh học vô trùng khác, với điều kiện phải thực hiện các biện pháp khử tẩy trùng đầy đủ sau khi đóng gói, kể cả quá trình tiệt trùng và rửa, nếu thích hợp. 21.4.9 Các sinh vật tạo bào tử phải đ−ợc xử lý trong các ph−ơng tiện đ−ợc dành riêng cho nhóm chế phẩm này cho tới khi quá trình bất hoạt hoàn thành. Đối với Bacilus anthracis, Clostridium botulinum và Clostridium tetani, phải sử dụng nhà x−ởng, thiết bị tuyệt đối dành riêng cho mỗi sản phẩm. Nếu việc sản xuất các sinh vật tạo bào tử đ−ợc tiến hành theo chiến dịch ở một hay 103
22. nhiều ph−ơng tiện thì chỉ đ−ợc phép chế biến một sản phẩm tại một thời điểm. 21.4.10 Phải sử dụng các ph−ơng tiện và thiết bị dành riêng cho việc sản xuất các sinh phẩm dẫn xuất từ máu hoặc huyết t−ơng của ng−ời. 21.4.11 Tất cả bao bì chứa các chất sinh học, bất kể ở giai đoạn sản xuất nào, phải có nhãn phân biệt đ−ợc gắn một cách chắc chắn. Phải ngăn ngừa nhiễm chéo bằng cách thực hiện một số hoặc tất cả các biện pháp sau: - Sản xuất và đóng lọ ở những khu vực riêng; - Tránh việc sản xuất các sản phẩm khác nhau tại cùng một thời điểm, trừ khi chúng đ−ợc tách biệt một cách hiệu quả; - Kiềm chế sự phát tán của nguyên liệu bằng các ph−ơng tiện nh− chốt gió, lọc khí, thay đổi trang phục, rửa và khử nhiễm thiết bị một cách cẩn thận; - Chống nguy cơ ô nhiễm do tái tuần hoàn không khí không đ−ợc xử lý hoặc do sự tái xâm nhập ngẫu nhiên của khí thải; - Sử dụng “hệ thống sản xuất khép kín”; - Thực hiện các biện pháp chống sự tạo thành khí dung (đặc biệt là khi ly tâm và trộn); - Loại bỏ các mẫu vi khuẩn gây bệnh ra khỏi những khu vực dùng để sản xuất các chất sinh học) - Sử dụng các bao bì đã tiệt trùng hoặc đã đ−ợc chứng minh có mức độ nhiễm vi sinh thật thấp. 21.4.12 Quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải đ−ợc thực hiện trong khu v−c có áp suất d−ơng, nh−ng có thể chấp nhận áp suất âm tại khu vực dành riêng để sản xuất các tác nhân gây bệnh. Nói chung, bất kỳ sinh vật nào đ−ợc coi là gây bệnh phải đ−ợc xử lý trong các khu vực đ−ợc thiết kế đặc biệt, có áp suất âm, phù hợp với yêu cầu khu trú sản phẩm liên quan. 21.4.13 Phải có các bộ xử lý không khí dành riêng cho khu vực chế biến. Không khí từ các hoạt động liên quan đến các tác nhân gây bệnh không đ−ợc tái tuần hoàn, và trong tr−ờng hợp các sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ số 2, không khí phải đ−ợc thổi qua lọc tiệt trùng, lọc này phải đ−ợc kiểm tra th−ờng xuyên về hiệu năng lọc. 21.4.14 Phải trang bị các hệ thống khử nhiễm đặc hiệu đối với chất thải khi có sử dụng các nguyên liệu nhiễm khuẩn hoặc có khả năng nhiễm khuẩn để sản xuất. 21.4.15 Đ−ờng ống, van, và các lọc gió phải đ−ợc thiết kế phù hợp tạo thuận lợi cho việc vệ sinh và tiệt trùng. Các van của bồn lên men phải tiệt trùng đ−ợc hoàn toàn bằng hơi n−ớc. Lọc khí phải là loại kỵ n−ớc và phải đ−ợc thẩm định đối với mục đích sử dụng. 21.4.16 Số l−ợng nhỏ các chất đ−ợc đo l−ờng hoặc cân trong quá trình sản xuất (vd: các chất đệm ) có thể đ−ợc l−u giữ trong khu vực sản xuất, miễn là chúng 104
23. không đ−ợc nhập trở lại tồn kho. Mặt khác các nguyên liệu khô dùng để pha chế đệm, môi tr−ờng nuôi cấy, v.v. phải đ−ợc cân và pha thành dung dịch trong các khu vực kín, bên ngoài các khu vực tinh chế và khu vực vô trùng nhằm giảm thiểu sự nhiễm tiểu phân vào sản phẩm. 21.5 Khu vực nuôi súc vật và việc nuôi súc vật Súc vật đ−ợc sử dụng để sản xuất và kiểm tra chất l−ợng nhiều sản phẩm sinh học. Súc vật phải đ−ợc nuôi trong khu nhà riêng với hệ thống thông gió riêng. Khu nhà phải đ−ợc thiết kế và xây dựng bằng vật liệu cho phép duy trì các điều kiện sạch sẽ và vệ sinh, không có côn trùng, sâu bọ. Các ph−ơng tiện chăm sóc súc vật phải bao gồm những khu vực biệt lập để cách ly các súc vật mới mang về, và bảo quản thức ăn tránh sâu bọ .Các khu vực để tiêm phòng phải tách riêng khỏi phòng để xác súc vật. Phải có các ph−ơng tiện để tiệt trùng các chuồng nuôi, nếu có thể bằng hơi n−ớc, và lò đốt để thiêu huỷ rác, và súc vật chết. 21.5.1 Các súc vật dùng để điều chế các nguyên liệu ban đầu, kiểm nghiệm và thử nghiệm độ an toàn phải đ−ợc theo dõi và ghi lại tình trạng sức khoẻ. Các nhân viên làm việc tại khu nuôi súc vật phải đ−ợc trang bị trang phục đặc biệt, chỗ thay đồ, và buồng tắm. Nếu sử dụng khỉ trong sản xuất, hoặc kiểm tra chất l−ợng các sản phẩm sinh học, cần có những yêu cầu đặc biệt nh− đã đ−ợc nêu trong bản sửa đổi lần thứ 7 của tài liệu Yêu cầu đối với chất sinh học (Các yêu cầu đối với vắc xin phòng bệnh bại liệt dạng uống). 21.6 Sản xuất 21.6.1 Phải có sẵn các qui trình thao tác chuẩn và các quy trình này phải luôn đ−ợc cập nhật cho tất cả các hoạt động sản xuất. 21.6.2 Nhằm đảm bảo tính phù hợp của nguyên liệu với mục đích sử dụng, tiêu chuẩn chất l−ợng của nguyên liệu ban đầu phải bao gồm những chi tiết về nguồn cung cấp, nguồn gốc nguyên liệu, ph−ơng pháp sản xuất, và ph−ơng pháp kiểm tra chất l−ợng đ−ợc áp dụng, đặc biệt là các kiểm tra về vi sinh vật. Việc xuất x−ởng các thành phẩm phụ thuộc vào các kết quả đạt yêu cầu thu đ−ợc từ các thử nghiệm trên nguyên liệu ban đầu. 21.6.3 Môi tr−ờng nuôi cấy phải đ−ợc thêm vào bình lên men, và các bồn pha chế khác trong điều kiện đ−ợc kiểm soát để tránh ô nhiễm. Phải thận trọng để đảm bảo các bồn đ−ợc tiếp nối nhau một cách đúng đắn khi thêm môi tr−ờng nuôi cấy vào. 21.6.4 Nếu có thể, môi tr−ờng phải đ−ợc tiệt trùng ngay tại chỗ. Nếu đ−ợc, phải sử dụng các lọc tiệt trùng gắn sẵn trên đ−ờng ống dùng cho việc thêm khí, môi tr−ờng, acid, kiềm, tác nhân loại bọt . vào bình lên men. 21.6.5 Phải chú trọng việc thẩm định ph−ơng pháp tiệt trùng. 105
24. 21.6.6 Khi quá trình bất hoạt đ−ợc tiến hành trong khi sản xuất, phải có các biện pháp để tránh nguy cơ nhiễm chéo giữa sản phẩm đã xử lý và sản phẩm ch−a xử lý. 21.6.7 Có nhiều loại thiết bị đ−ợc sử dụng cho quá trình tách các chất bằng ph−ơng pháp sắc ký; nói chung, các thiết bị này phải đ−ợc dành riêng cho việc tinh chế một sản phẩm, và phải đ−ợc tiệt trùng hoặc làm vệ sinh giữa các lô sản xuất. Có thể nảy sinh các vấn đề trong quá trình tẩy trùng và tinh chế do việc sử dụng lặp đi lặp lại cùng thiết bị ở cùng một giai đoạn hay nhiều giai đoạn của quá trình chế biến. Tuổi thọ của cột và ph−ơng pháp tiệt trùng phải đ−ợc xác định. Phải đặc biệt quan tâm theo dõi l−ợng vi sinh vật và nội độc tố. 21.7 Nhãn 21.7.1 Tất cả các sản phẩm phải đ−ợc xác định rõ ràng bằng nhãn. Nhãn sử dụng phải luôn đ−ợc gắn với bao bì trực tiếp trong mọi điều kiện bảo quản, một phần của bao bì phải đ−ợc để hở, không bị nhãn che phủ để cho phép kiểm tra sản phẩm bên trong. Nếu bao bì trực tiếp không thích hợp cho việc dán nhãn (ví dụ: ống mao quản ), thì phải dán nhãn trên bao bì ngoài. 21.7.2 Các thông tin ghi trên nhãn của bao bì trực tiếp và trên nhãn của bao bì ngoài phải đ−ợc cơ quan quản lý duyệt. 21.7.3 Nhãn trên bao bì trực tiếp phải cho thấy: - tên sản phẩm - danh mục các hoạt chất và khối l−ợng của mỗi thành phần, với khối l−ợng tịnh: ví dụ: số đơn vị liều, khối l−ợng hoặc thể tích. - số lô đ−ợc ấn định bởi nhà sản xuất; - hạn sử dụng; - các điều kiện bảo quản đ−ợc khuyến nghị, hoặc những thận trọng cần l−u ý; - h−ớng dẫn sử dụng, và những cảnh báo, thận trọng cần thiết; - tính chất và khối l−ợng của bất kỳ chất nào đ−ợc sử dụng trong pha chế chế phẩm sinh học, có khả năng làm tăng tác dụng phụ của các chất có trong công thức pha chế; - tên và địa chỉ nhà sản xuất hoặc công ty và /hoặc ng−ời chịu trách nhiệm cho phép xuất x−ởng sản phẩm. 21.7.4 Trên nhãn của bao bì ngoài, ngoài các thông tin đã ghi trên nhãn của bao bì trực tiếp, ít nhất phải ghi tính chất và số l−ợng của bất kỳ chất bảo quản hoặc chất phụ gia nào có trong sản phẩm. 21.7.5 Tờ h−ớng dẫn sử dụng trong bao bì ngoài phải cung cấp các thông tin về sử dụng sản phẩm và nêu các chống chỉ định, hoặc các phản ứng phụ có thể gặp. 21.8 Hồ sơ sản xuất và hồ sơ phân phối lô: 106
25. 21.8.1 Hồ sơ chế biến của các lô sản xuất th−ờng quy phải có các dữ liệu đầy đủ về lịch sử sản xuất của mỗi lô chế phẩm sinh học, cho thấy lô sản phẩm đã đ−ợc sản xuất, kiểm nghiệm, đóng gói và phân phối phù hợp với các qui trình đã đ−ợc cấp phép. 21.8.2 Mỗi lô sản phẩm sinh học phải có 1 bộ hồ sơ chế biến riêng, trong đó có các thông tin sau đây: - Tên và liều l−ợng sản phẩm - Ngày sản xuất - Số lô - Công thức đầy đủ của lô sản phẩm, kể cả việc nhận dạng tế bào mầm hoặc nguyên liệu ban đầu. - Số lô của mỗi thành phần đ−ợc sử dụng trong công thức. - Hiệu suất ở mỗi công đoạn khác nhau của quá trình sản xuất - Bản ghi chép của mỗi công đoạn có đầy đủ chữ ký, các thận trọng đã đ−ợc thực hiện, và những nhận xét đặc biệt trong quá trình sản xuất - Bản ghi chép các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kết quả thu đ−ợc - Mẫu nhãn - Nhận dạng nguyên liệu đóng gói, bao bì,và nút/nắp đậy - Ngày tháng, chữ ký của ng−ời chịu trách nhiệm phê duyệt các thao tác sản xuất. - Báo cáo phân tích, có ghi ngày, và ký xác nhận bởi ng−ời chịu trách nhiệm, cho thấy lô sản phẩm đã đáp ứng các yêu cầu chất l−ợng đ−ợc mô tả trong qui trình thao tác chuẩn đã đăng ký với cơ quan quản lý quốc gia. - Bản ghi chép quyết định của phòng kiểm tra chất l−ợng liên quan đến việc cho xuất x−ởng hoặc loại bỏ lô sản phẩm, và nếu lô bị loại bỏ, ghi chép của việc sử dụng lại hoặc xử lý hủy lô sản phẩm; 21.8.3 Hồ sơ lô phải đúng với mẫu đã đ−ợc chấp nhận bởi cơ quan quản lý quốc gia. Hồ sơ này phải đ−ợc l−u đến ít nhất 2 năm sau ngày hết hạn của lô sản phẩm sinh học và phải luôn luôn có sẵn cho việc thanh tra của cơ quan quản lý. 21.8.4 Hồ sơ lô phải cho phép truy lại đ−ợc tất cả các b−ớc trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm lô sản phẩm, và phải bao gồm các ghi chép về quá trình tiệt trùng tất cả các thiết bị và nguyên liệu đ−ợc sử dụng trong sản xuất lô sản phẩm đó. Hồ sơ phân phối phải đ−ợc l−u giữ sao cho, khi cần thiết, cho phép thu hồi nhanh bất kỳ lô sản phẩm nào. 21.9 Đảm bảo chất l−ợng và kiểm tra chất l−ợng 21.9.1 Phòng đảm bảo chất l−ợng và /hoặc phòng kiểm tra chất l−ợng phải có những nhiệm vụ chủ yếu sau đây: - soạn thảo những h−ớng dẫn chi tiết cho mỗi thử nghiệm và phân tích; 107
26. - đảm bảo xác định và tách riêng các mẫu thử nghiệm một cách đúng đắn để tránh nhầm lẫn và nhiễm chéo; - đảm bảo việc theo dõi môi tr−ờng và thẩm định thiết bị đ−ợc tiến hành một cách thích hợp cho việc đánh giá sự phù hợp của các điều kiện sản xuất; - cho phép xuất x−ởng hoặc loại bỏ nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian, nếu cần thiết; - cho phép xuất x−ởng hoặc loại bỏ bao bì đóng gói, nhãn và bao bì trực tiếp chứa sản phẩm; - cho phép xuất x−ởng hoặc loại bỏ mỗi lô thành phẩm; - đánh giá mức độ phù hợp của các điều kiện bảo quản đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và thành phẩm sinh học; - đánh giá chất l−ợng và độ ổn định của thành phẩm, và khi cần thiết, chất l−ợng và độ ổn định của nguyên liệu, và sản phẩm trung gian; - xác định hạn sử dụng của sản phẩm trên cơ sở xác định thời gian còn hiệu lực có liên quan đến điều kiện bảo quản - xây dựng, và khi cần thiết, sửa đổi các qui trình kiểm tra và tiêu chuẩn chất l−ợng; và - chịu trách nhiệm về kiểm tra đánh giá các sản phẩm bị trả về để xác định những sản phẩm này có thể đ−ợc xuất x−ởng, tái chế hay hủy bỏ. Hồ sơ phân phối các chế phẩm nầy phải đ−ợc l−u đầy đủ. 21.9.2 Phòng kiểm tra chất l−ợng của nhà sản xuất phải tách riêng khỏi khu vực sản xuất, và tốt nhất là nằm trong một tòa nhà riêng biệt. Phòng kiểm tra chất l−ợng phải đ−ợc thiết kế và trang bị và phải có kích th−ớc phù hợp sao cho là một đơn vị khép kín, với đầy đủ các điều kiện cho việc l−u trữ tài liệu và mẫu thử, cho việc chuẩn bị hồ sơ và thực hiện các phép thử cần thiết. 21.9.3 Kiểm tra trong quá trình sản xuất đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc đảm bảo chất l−ợng ổn định của sản phẩm sinh học. Các thử nghiệm quan trọng trong việc kiểm tra chất l−ợng sản phẩm nh−ng lại không thể tiến hành trên thành phẩm phải đ−ợc thực hiện ở một công đoạn sản xuất thích hợp. 21.9.4 Việc thực hiện tất cả các phép thử định tính và định l−ợng nêu trong tiêu chuẩn chất l−ợng nguyên liệu có thể thay thế bằng hệ thống các chứng nhận của nhà sản xuất nguyên liệu, miễn là: - nhà sản xuất có lịch sử sản xuất đáng tin cậy, - nhà sản xuất đ−ợc thanh tra th−ờng xuyên, - ít nhất một phép thử định tính đặc hiệu đ−ợc tiến hành bởi nhà sản xuất thành phẩm. 21.9.5 Mẫu sản phẩm trung gian và thành phẩm phải đ−ợc l−u giữ đủ về số l−ợng, và trong điều kiện bảo quản thích hợp cho phép lặp lại hoặc xác nhận các kiểm tra chất l−ợng của một lô. Tuy nhiên, mẫu đối chiếu của một số nguyên 108
27. liệu ban đầu, ví dụ nh− các thành phần của môi tr−ờng nuôi cấy, không cần phải l−u. 21.9.6 Một số thao tác đòi hỏi sự theo dõi liên tục các dữ liệu trong quá trình sản xuất, ví dụ theo dõi và ghi lại các thông số vật lý trong quá trình lên men. 21.9.7 Phải đặc biệt chú trọng đến các yêu cầu kiểm tra chất l−ợng nảy sinh trong quá trình sản xuất các chế phẩm sinh học bằng việc nuôi cấy liên tục. 109
28. 22. thuốc dùng cho thử lâm sàng trên ng−ời 22.1 Lời nói đầu Các qui định về thuốc dùng cho thử lâm sàng trên ng−ời thay đổi theo mỗi n−ớc; ở một số n−ớc (ví dụ, Đức, Mỹ và các n−ớc khác) các sản phẩm này đ−ợc sản xuất và thanh tra nh− một d−ợc phẩm thông th−ờng đã đ−ợc cấp phép. Tuy nhiên, tại phần lớn các n−ớc khác, chúng không đ−ợc điều chỉnh bởi các qui định luật pháp, quản lý nhà n−ớc trong lĩnh vực thanh tra Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), v.v. Tuy nhiên, trong h−ớng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) của EC có khuyến cáo rằng những nguyên tắc GMP nên đ−ợc áp dụng đối với việc pha chế các sản phẩm này; và nh− nêu trong phần xem xét chung, GMP của WHO cũng đ−ợc áp dụng cho việc pha chế các sản phẩm để thử lâm sàng. 22.2 Những xem xét chung Tài liệu h−ớng dẫn này bổ sung cho cả tài liệu h−ớng dẫn GMP của WHO và h−ớng dẫn về Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP) đối với việc thử lâm sàng các d−ợc phẩm. Việc áp dụng các nguyên tắc GMP trong pha chế các thuốc dùng cho nghiên cứu là cần thiết vì một số lý do sau: - Để đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô thuốc nghiên cứu và qua đó đảm bảo độ tin cậy của phép thử lâm sàng. - Để đảm bảo sự đồng nhất giữa thuốc đang nghiên cứu và sản phẩm th−ơng mại trong t−ơng lai và nh− thế bảo đảm sự t−ơng quan giữa việc thử lâm sàng với hiệu quả, và độ an toàn của sản phẩm l−u hành trên thị tr−ờng. - Để bảo vệ các đối t−ợng tham gia thử lâm sàng không phải sử dụng các sản phẩm kém chất l−ợng do những sai sót trong sản xuất (bỏ mất các b−ớc quan trọng nh− tiệt trùng, bị nhiễm và nhiễm chéo, lẫn lộn, dán nhầm nhãn, vv ) hoặc do các nguyên liệu và thành phần không đủ chất l−ợng. - Để l−u hồ sơ tất cả các thay đổi trong quy trình sản xuất. Trong bối cảnh này, việc lựa chọn một dạng thuốc thích hợp để thử lâm sàng là rất quan trọng. Trong giai đoạn đầu của thử nghiệm có thể chấp nhận việc, dạng bào chế đem thử có thể rất khác với dạng thuốc dự định sau này (ví dụ: viên nang thay cho viên nén), nh−ng trong giai đoạn 3, dạng thuốc sử dụng trong thử nghiệm phải t−ơng tự nh− dạng thuốc th−ơng mại dự kiến; nếu không, các thử nghiệm này sẽ không chứng minh đ−ợc rằng sản phẩm l−u hành trên thị tr−ờng sẽ hiệu quả và an toàn. Nếu có sự khác nhau đáng kể giữa dạng thuốc thử lâm sàng và dạng thuốc th−ơng mại, các dữ liệu phải đ−ợc trình cho cơ quan đăng ký để chứng minh rằng dạng thuốc cuối cùng sử dụng trong th−ơng mại là t−ơng đ−ơng về mặt sinh khả dụng và 110
29. độ ổn định với dạng thuốc đ−ợc sử dụng trong thử lâm sàng. Phải tái thẩm định ph−ơng pháp sản xuất sau cùng sau khi có những thay đổi trong quá trình sản xuất, kích cỡ lô, thay đổi nơi sản xuất.v.v Phụ lục này đặc biệt đề cập đến những thực hành có thể đ−ợc áp dụng khác biệt đối với sản phẩm nghiên cứu do những sản phẩm này th−ờng không đ−ợc sản xuất theo các quy trình sản xuất th−ờng quy, và có thể ch−a hoàn toàn biết rõ đặc tính trong các giai đoạn đầu của nghiên cứu lâm sàng. 22.3 Các thuật ngữ Các định nghĩa d−ới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong h−ớng dẫn này. Chúng có thể có nghĩa khác trong các bối cảnh khác. Thử lâm sàng Bất kỳ nghiên cứu có tính hệ thống nào về d−ợc phẩm trên đối t−ợng là con ng−ời, dù là ng−ời tình nguyện hoặc là bệnh nhân, nhằm phát hiện hoặc xác minh các ảnh h−ởng của, và/hoặc xác định bất kỳ phản ứng phụ nào của sản phẩm nghiên cứu, và /hoặc để nghiên cứu sự hấp thụ, phân bố, chuyển hoá và đào thải của sản phẩm với mục đích để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm. Thử lâm sàng th−ờng đ−ợc phân chia thành các pha từ I-IV. Không thể đ−a ra sự phân biệt rõ ràng giữa các pha, và còn tồn tại nhiều ý kiến khác nhau về chi tiết và ph−ơng pháp luận. Tuy nhiên, từng pha riêng biệt, dựa trên mục đích liên quan đến việc nghiên cứu lâm sàng của d−ợc phẩm, có thể đ−ợc định nghĩa ngắn gọn nh− sau: Pha 1: Đây là những thử nghiệm đầu tiên của các hoạt chất mới hoặc công thức mới trên ng−ời, th−ờng đ−ợc tiến hành trên ng−ời tình nguyện khoẻ mạnh. Mục đích của pha này là đ−a ra những đánh giá sơ bộ về độ an toàn, và những sơ l−ợc về d−ợc động học, d−ợc lực học của hoạt chất. Pha 2: Mục đích của những nghiên cứu thử tác dụng điều trị ban đầu này là để xác định hoạt tính, và đánh giá độ an toàn ngắn hạn của hoạt chất ở những bệnh nhân mắc các bệnh hoặc các tình trạng bệnh mà thuốc có thể chữa đ−ợc. Các thử nghiệm này đ−ợc tiến hành trên một số l−ợng giới hạn bệnh nhân và th−ờng, ở giai đoạn sau, là một thiết kế so sánh (ví dụ: thuốc vờ, kiểm chứng). Pha này cũng liên quan đến việc xác định khoảng liều l−ợng phác đồ thích hợp, và (nếu có thể) làm rõ sự liên hệ liều - đáp ứng nhằm cung cấp những thông tin cơ sở tối −u cho việc thiết kế các thử nghiệm điều trị mở rộng. Pha 3: Pha này liên quan đến việc thử nghiệm trên những nhóm bệnh nhân đông (và có thể mang những đặc điểm khác nhau) nhằm xác định cán cân hiệu quả- độ an toàn ngắn hạn và dài hạn của một (hoặc nhiều) công thức bào chế của cùng một hoạt chất và đánh giá hiệu quả điều trị tổng thể và t−ơng đối của hoạt chất đó. Hình thái và thông tin về bất kỳ phản ứng phụ th−ờng gặp nào phải đ−ợc điều tra, xem xét, và những tính chất đặc biệt của sản phẩm cũng phải đ−ợc phát hiện (ví dụ t−ơng 111
30. tác thuốc, các yếu tố dẫn đến sự khác nhau về hiệu quả, nh− tuổi tác). Các thử nghiệm th−ờng là thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên nh−ng những thiết kế khác cũng có thể đ−ợc chấp nhận, ví dụ nghiên cứu độ an toàn dài hạn. Nói chung, các điều kiện tiến hành thử nghiệm lâm sàng càng gần t−ơng tự nh− điều kiện sử dụng bình th−ờng càng tốt Pha 4: Trong pha này, các nghiên cứu đ−ợc tiến hành sau khi thuốc đã đ−ợc l−u hành trên thị tr−ờng. Các nghiên cứu này dựa trên những đặc tính sản phẩm đã đ−ợc công bố trong giấy phép l−u hành, và th−ờng đ−ợc tiến hành ở dạng giám sát hậu mại, cùng với việc đánh giá hiệu quả điều trị hoặc chiến l−ợc điều trị. Mặc dù các ph−ơng pháp có thể khác nhau, nh−ng cùng một tiêu chuẩn khoa học và đạo đức phải đ−ợc áp dụng trong các nghiên cứu pha 4 cũng nh− đ−ợc áp dụng trong các nghiên cứu tr−ớc khi l−u hành. Sau khi một sản phẩm đ−ợc đ−a ra l−u hành trên thị tr−ờng, các thử nghiệm lâm sàng đ−ợc thiết kế để phát hiện các chỉ định mới, đ−ờng dùng mới hoặc các phối hợp mới .v.v , th−ờng đ−ợc coi là thử nghiệm lâm sàng của các d−ợc phẩm mới. Sản phẩm nghiên cứu Bất kỳ d−ợc phẩm nào (sản phẩm mới hoặc sản phẩm đối chiếu) hoặc thuốc vờ, đ−ợc thử nghiệm hoặc sử dụng nh− là thuốc đối chiếu trong thử lâm sàng. Ng−ời nghiên cứu Ng−ời chịu trách nhiệm về thử nghiệm và bảo vệ quyền, sức khoẻ, và lợi ích của ng−ời tham gia thử nghiệm. Ng−ời nghiên cứu phải là ng−ời có trình độ chuyên môn thích hợp đ−ợc pháp luật cho phép thực hành ngành y/nha khoa. Ng−ời theo dõi Ng−ời đ−ợc chỉ định bởi và chịu trách nhiệm tr−ớc ng−ời tài trợ để theo dõi và báo cáo tiến độ của việc thử nghiệm và kiểm tra dữ liệu. Lệnh Một lệnh để chế biến, đóng gói, và /hoặc gửi đi một số l−ợng đơn vị của sản phẩm nghiên cứu. D−ợc phẩm Trong phụ lục này, thuật ngữ d−ợc phẩm đ−ợc định nghĩa nh− cách định nghĩa nêu trong h−ớng dẫn về GCP của WHO, tức là bất kỳ chất hoặc hỗn hợp các chất, có tác dụng điều trị, chẩn đoán, dự phòng , hoặc dự định làm thay đổi chức năng sinh lý, và đ−ợc trình bày d−ới dạng phân liều thích hợp để sử dụng cho ng−ời. Tài liệu tiêu chuẩn chất l−ợng sản phẩm Tài liệu so sánh chứa tất cả các thông tin cần thiết để dự thảo nên những h−ớng dẫn cụ thể bằng văn bản cho việc chế biến, đóng gói, dán nhãn, kiểm tra chất l−ợng, cho phép xuất x−ởng lô thuốc, điều kiện bảo quản và vận chuyển. Đề c−ơng 112
31. Tài liệu đ−a ra những cơ sở, tính hợp lý và mục đích của việc thử lâm sàng, và mô tả thiết kế, ph−ơng pháp luận, tổ chức, kể cả những xem xét thống kê, và những điều kiện để tiến hành và quản lý thử nghiệm. Đề c−ơng phải đ−ợc ghi ngày và đ−ợc ký bởi ng−ời nghiên cứu/ hoặc cơ sở nghiên cứu liên quan và ng−ời tài trợ và ngoài ra có thể đóng vai trò của một bản hợp đồng. Vận chuyển Việc lắp ráp, đóng gói để vận chuyển, và gửi đi các thuốc thử lâm sàng đ−ợc yêu cầu. Ng−ời tài trợ Cá nhân, công ty, viện hoặc tổ chức chịu trách nhiệm khởi x−ớng, quản lý và/hoặc cung cấp tài chính cho thử nghiệm lâm sàng. Khi một ng−ời nghiên cứu độc lập khởi x−ớng và nhận trách nhiệm đầy đủ về thử nghiệm, ng−ời nghiên cứu cũng đóng vai trò của ng−ời tài trợ. 22.4 Đảm bảo chất l−ợng Đảm bảo chất l−ợng các d−ợc phẩm đã đ−ợc định nghĩa và bàn luận cụ thể trong h−ớng dẫn GMP. Chất l−ợng của dạng bào chế dùng trong pha 3 của thử lâm sàng phải đ−ợc xác định và đảm bảo ở cùng mức độ nh− với các sản phẩm đ−ợc sản xuất th−ờng quy. Hệ thống đảm bảo chất l−ợng, đ−ợc thiết kế, xây dựng, và kiểm tra bởi nhà sản xuất, phải đ−ợc mô tả bằng văn bản, có tính đến các nguyên tắc GMP ở một mức độ khả thi. Hệ thống này phải bao gồm cả các t−ơng tác giữa nơi sản xuất và nơi thử lâm sàng (ví dụ gửi hàng, bảo quản, dán nhãn bổ sung). 22. 5 Thẩm định Một số quy trình sản xuất sản phẩm nghiên cứu ch−a đ−ợc phép l−u hành, có thể không cần phải thẩm định kỹ nh− đối với các quy trình sản xuất th−ờng quy. Tiêu chuẩn sản phẩm và các h−ớng dẫn sản xuất có thể thay đổi trong quá trình nghiên cứu sản phẩm. Sự phức tạp tăng lên trong các hoạt động sản xuất đòi hỏi hệ thống đảm bảo chất l−ợng phải có hiệu quả hơn. Đối với sản phẩm vô trùng, sẽ không có sự giảm bớt mức độ thẩm định của thiết bị tiệt trùng. Thẩm định các quy trình vô trùng th−ờng gặp phải những vấn đề đặc biệt khi kích cỡ lô nhỏ, vì số l−ợng đơn vị đ−ợc đóng thuốc có thể không đủ cho việc thực hiện thẩm định. Việc đóng lọ và đậy nắp th−ờng đ−ợc tiến hành bằng tay có thể ảnh h−ởng xấu đến việc duy trì độ vô trùng của sản phẩm. Cần phải quan tâm đến việc giám sát môi tr−ờng. 22.6. Khiếu nại 113
32. Kết luận của bất kỳ cuộc điều tra nào đ−ợc tiến hành để trả lời các khiếu nại cần đ−ợc thảo luận giữa nhà sản xuất và ng−ời tài trợ (nếu hai ng−ời này khác nhau) hoặc giữa ng−ời chịu trách nhiệm về sản xuất và ng−ời chịu trách nhiệm về thử lâm sàng nhằm đánh giá bất cứ ảnh h−ởng đáng kể nào đến việc thử nghiệm và đến việc nghiên cứu sản phẩm, để xác định nguyên nhân và đ−a ra các biện pháp khắc phục cần thiết. 22.7. Thu hồi: Qui trình thu hồi phải đ−ợc ng−ời tài trợ, ng−ời nghiên cứu, ng−ời giám sát và ng−ời chịu trách nhiệm về thu hồi hiểu rõ, nh− đ−ợc mô tả trong h−ớng dẫn về GMP. 22.8. Nhân sự: Mặc dù số l−ợng nhân viên có liên quan là t−ơng đối ít, ng−ời đ−ợc chỉ định chịu trách nhiệm về sản xuất và kiểm tra chất l−ợng phải riêng biệt. Tất cả các hoạt động sản xuất đều phải đ−ợc thực hiện d−ới sự kiểm soát của một ng−ời đ−ợc giao trách nhiệm rõ ràng. Những ng−ời có liên quan đến nghiên cứu sản phẩm, tham gia vào hoạt động sản xuất và kiểm tra chất l−ợng, cần đ−ợc h−ớng dẫn về những nguyên tắc GMP. 22.9. Nhà x−ởng và thiết bị Trong quá trình sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, các sản phẩm khác nhau có thể đ−ợc xử lý tại cùng nhà x−ởng và ở cùng một thời gian, điều này làm tăng nhu cầu phải loại bỏ tất cả các nguy cơ ô nhiễm, kể cả nhiễm chéo. Cần chú ý đặc biệt đối với việc dọn quang dây chuyền nhằm tránh nhầm lẫn. Phải tuân thủ các qui trình vệ sinh đã đ−ợc thẩm định nhằm tránh nhiễm chéo. Đối với việc sản xuất các sản phẩm đặc biệt nêu trong phần 11.20 của h−ớng dẫn GMP, việc sản xuất theo chiến dịch có thể đ−ợc chấp nhận thay vì phải có các ph−ơng tiện khép kín, dành riêng cho sản xuất một loại sản phẩm. Vì độc tính của nguyên liệu có thể còn ch−a đ−ợc biết đầy đủ, việc làm sạch là yếu tố đặc biệt quan trọng; cũng cần phải tính đến độ hoà tan của sản phẩm và của tá d−ợc trong các chất tẩy rửa khác nhau. 22.10. Nguyên liệu Nguyên liệu ban đầu Tính ổn định của quá trình sản xuất có thể bị ảnh h−ởng bởi chất l−ợng của nguyên liệu ban đầu. Các đặc tính lý, hoá và vi sinh của nguyên liệu, nếu có, phải đ−ợc xác định, xây dựng thành tiêu chuẩn chất l−ợng, và đ−ợc kiểm tra. Nếu có thể, cần xem xét các tiêu chuẩn d−ợc điển hiện hành. Tiêu chuẩn hoạt chất cần phải càng dễ hiểu 114
33. càng tốt, phù hợp với các hiểu biết hiện có. Tiêu chuẩn của cả hoạt chất và tá d−ợc phải đ−ợc định kỳ đánh giá lại. Những thông tin cụ thể về chất l−ợng của hoạt chất và tá d−ợc, cũng nh− của bao bì đóng gói cần phải có sẵn sao cho có thể nhận biết và khi cần thiết, cho phép bất kỳ thay đổi nào trong quá trình sản xuất Chuẩn đối chiếu hoá học và sinh học cho mục đích phân tích Nếu có sẵn, phải sử dụng các chuẩn đối chiếu từ nguồn có uy tín (WHO hoặc chuẩn quốc gia); nếu không có sẵn thì các chất đối chiếu của hoạt chất phải đ−ợc pha chế, thử nghiệm, và xuất x−ởng bởi nhà sản xuất sản phẩm nghiên cứu hoặc bởi nhà sản xuất ra hoạt chất đ−ợc sử dụng để sản xuất sản phẩm nghiên cứu. Những nguyên tắc áp dụng cho sản phẩm so sánh trong thử lâm sàng Trong các nghiên cứu có sự so sánh giữa sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm đã đ−ợc l−u hành, phải thực hiện các b−ớc để đảm bảo tính toàn vẹn, và chất l−ợng của các sản phẩm so sánh (dạng bào chế sau cùng, vật liệu bao bì, điều kiện bảo quản ). Nếu có những thay đổi đáng kể về sản phẩm, cần phải có các dữ liệu (về độ ổn định, độ hoà tan so sánh) để chứng minh rằng những thay đổi đó không ảnh h−ởng đến những đặc tính chất l−ợng ban đầu của sản phẩm. 22.11. Hồ sơ tài liệu Tiêu chuẩn chất l−ợng (cho nguyên liệu ban đầu, bao bì đóng gói sơ cấp, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm), công thức gốc, các h−ớng dẫn chế biến và đóng gói có thể đ−ợc thay đổi th−ờng xuyên do có những kinh nghiệm mới từ việc phát triển sản phẩm nghiên cứu. Mỗi một bản mới cần bao gồm các dữ liệu mới nhất và có tham chiếu đến các bản tr−ớc đây, để đảm bảo việc truy lại đ−ợc. Tính hợp lý của các thay đổi phải đ−ợc tuyên bố và ghi lại. Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải đ−ợc l−u trữ ít nhất là 2 năm sau khi kết thúc hoặc ng−ng thử lâm sàng, hoặc sau khi sản phẩm nghiên cứu đ−ợc chấp nhận. Đơn đặt hàng Đơn đặt hàng có thể yêu cầu chế biến và/hoặc đóng gói và gởi đi một số đơn vị sản phẩm nhất định. Đơn đặt hàng chỉ có thể do nhà tài trợ gởi cho nhà sản xuất sản phẩm nghiên cứu. Đơn đặt hàng phải bằng văn bản (mặc dù có thể đ−ợc chuyển đi bằng ph−ơng tiện điện tử), đủ chính xác để tránh bất cứ sự hiểu lầm nào, phải đ−ợc duyệt chính thức, và đúng với hồ sơ tiêu chuẩn chất l−ợng sản phẩm đã đ−ợc chấp nhận. Hồ sơ tiêu chuẩn chất l−ợng sản phẩm Hồ sơ tiêu chuẩn chất l−ợng phải có đủ các thông tin cần thiết cho việc dự thảo các h−ớng dẫn chi tiết về chế biến, đóng gói , kiểm tra chất l−ợng, cho phép xuất x−ởng, điều kiện bảo quản và /hoặc gửi hàng. Hồ sơ cũng phải chỉ ra ng−ời đã đ−ợc chỉ 115
34. định hoặc đ−ợc đào tạo để chịu trách nhiệm cho xuất x−ởng lô sản phẩm. Hồ sơ phải đ−ợc cập nhật liên tục nh−ng vẫn phải đảm bảo việc truy lại đ−ợc các phiên bản tr−ớc đó. Tiêu chuẩn chất l−ợng Trong quá trình xây dựng tiêu chuẩn chất l−ợng, cần đặc biệt chú ý những đặc tính có thể ảnh h−ởng tới hiệu quả, và độ an toàn của d−ợc phẩm, nh−: - Tính chính xác của liều điều trị hoặc đơn vị liều đóng gói: độ đồng nhất, độ đồng đều hàm l−ợng - Sự phóng thích hoạt chất từ dạng bào chế: thời gian hoà tan, v.v. - Độ ổn định dự tính, nếu cần thiết, d−ới các điều kiện lão hoá cấp tốc, điều kiện bảo quản ban đầu, và hạn dùng của thuốc. Ngoài ra, quy cách đóng gói cũng phải phù hợp với yêu cầu thử nghiệm. Tiêu chuẩn chất l−ợng có thể thay đổi theo quá trình phát triển sản phẩm. Tuy nhiên, những thay đổi phải đ−ợc thực hiện theo một qui trình bằng văn bản đ−ợc ng−ời có trách nhiệm phê duyệt và đ−ợc ghi lại rõ ràng. Tiêu chuẩn chất l−ợng phải dựa trên các dữ liệu khoa học sẵn có, các kỹ thuật hiện tại, các qui định pháp luật và yêu cầu của d−ợc điển. Công thức gốc và h−ớng dẫn chế biến gốc. Công thức gốc và h−ớng dẫn chế biến có thể thay đổi theo kinh nghiệm, nh−ng phải cân nhắc các hậu quả có thể có đối với độ ổn định và trên hết, đối với tính t−ơng đ−ơng sinh học giữa các lô thuốc thành phẩm. Các thay đổi phải đ−ợc thực hiện theo một qui trình bằng văn bản, đ−ợc ng−ời có thẩm quyền phê duyệt và đ−ợc ghi lại một cách rõ ràng. Đôi khi, không cần thiết phải xây dựng công thức gốc và các h−ớng dẫn chế biến, nh−ng phải có các h−ớng dẫn và hồ sơ ghi chép bằng văn bản đầy đủ và rõ ràng cho tất cả các hoạt động sản xuất hoặc cung cấp thuốc. Các hồ sơ ghi chép là đặc biệt quan trọng đối với việc soạn thảo các bản cuối cùng của các tài liêu sẽ đ−ợc sử dụng trong sản xuất th−ờng quy. H−ớng dẫn đóng gói: Số l−ợng đơn vị sản phẩm cần đ−ợc đóng gói phải đ−ợc xác định tr−ớc khi bắt đầu các thao tác đóng gói. Phải tính đến số l−ợng đơn vị sản phẩm cần thiết để tiến hành kiểm tra chất l−ợng và số l−ợng mẫu từ mỗi lô sản phẩm đ−ợc sử dụng trong thử lâm sàng đ−ợc l−u giữ làm mẫu đối chiếu cho các cuộc kiểm tra lại và các kiểm soát tiếp theo. Phải tiến hành việc đối chiếu so sánh ở cuối giai đoạn đóng gói và dán nhãn. H−ớng dẫn về dán nhãn. Những thông tin cần thể hiện trên nhãn gồm có: - Tên của ng−ời tài trợ 116
35. - Tuyên bố: “Chỉ sử dụng cho nghiên cứu lâm sàng” - Số tham chiếu tới thử nghiệm - Số lô sản phẩm - Mã số nhận dạng bệnh nhân (Ghi chú: mã số nhận dạng bệnh nhân không nhất thiết phải đ−ợc ghi trên nhãn tại cơ sở sản xuất, nh−ng có thể ghi thêm vào ở giai đoạn sau). - Điều kiện bảo quản - Hạn sử dụng (tháng/năm) hoặc ngày kiểm nghiệm lại. Những thông tin bổ sung phải đ−ợc trình bày phù hợp với đơn đặt hàng (ví dụ h−ớng dẫn về liều dùng, thời gian điều trị, các cảnh báo chuẩn) . Khi cần thiết cho mục đích thử mù đôi, số lô có thể đ−ợc cung cấp riêng. Phải l−u giữ một copy của mỗi loại nhãn trong hồ sơ đóng gói lô. Hồ sơ chế biến và đóng gói lô Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải đ−ợc l−u giữ với đầy đủ chi tiết để thứ tự các hoạt động đ−ợc truy tìm một cách chính xác. Hồ sơ phải có các nhận xét liên quan, làm tăng những hiểu biết hiện có về sản phẩm, cho phép cải tiến các hoạt động sản xuất, và đánh giá đúng về qui trình sử dụng. Hệ thống đánh mã số (hoặc hệ thống ngẫu nhiên) Phải xây dựng các qui trình cho việc đặt ra, phân phối, xử lý và l−u giữ bất kỳ mã số ngẫu nhiên nào đ−ợc sử dụng trong đóng gói sản phẩm nghiên cứu. Phải sử dụng hệ thống mã số để nhận diện đúng sản phẩm “mù”. Mã số, cùng với danh sách ngẫu nhiên, phải cho phép xác định đúng sản phẩm, kể cả bất cứ sự truy tìm cần thiết nào đối với mã số và số lô sản phẩm, tr−ớc khi tiến hành sản xuất sản phẩm mù. Hệ thống mã số, trong tình trạng khẩn cấp, phải cho phép xác định một cách không chậm trễ đúng sản phẩm đang đ−ợc mỗi đối t−ợng tham gia nghiên cứu sử dụng. 22.12. Sản xuất Nếu đ−ợc, sản phẩm dự kiến sử dụng cho thử lâm sàng (nghiên cứu pha 2 muộn và pha 3) phải đ−ơc sản xuất trong các cơ sở sản xuất đã đ−ợc cấp phép, ví dụ: - Nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm, đ−ợc thiết kế và sử dụng cho nghiên cứu phát triển qui trình. - Các cơ sở có quy mô nhỏ (đôi khi đ−ợc gọi là “pharmacy”) tách riêng khỏi nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm và sản xuất bình th−ờng. (Ghi chú: một số nhà sản xuất sử dụng thuật ngữ “pharmacy” cho các loại nhà x−ởng khác nh−: khu vực cấp phát các nguyên liệu ban đầu, và việc kết hợp các lô). - Dây chuyền sản xuất quy mô lớn đ−ợc lắp ráp để sản xuất nguyên liệu có cỡ lô lớn hơn, ví dụ để sử dụng cho thử nghiệm pha 3 muộn và các lô th−ơng phẩm đầu tiên. 117
36. - Dây chuyền sản xuất bình th−ờng sử dụng để sản xuất các lô th−ơng phẩm đã đ−ợc l−u hành và đôi khi đ−ợc dùng để sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, nếu nh− số l−ợng, vd ống tiêm, viên nén, hoặc các dạng bào chế khác, đủ lớn. Mối liên quan giữa cỡ lô của sản phẩm nghiên cứu đ−ợc sản xuất tại nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc tại các cơ sở nhỏ, với các lô có kích cỡ lớn cho sản xuất th−ờng quy, có thể thay đổi nhiều, phụ thuộc vào kích cỡ lô yêu cầu của nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc “nhà thuốc” và năng lực sản xuất khi sản xuất th−ờng quy. Những h−ớng dẫn này áp dụng cho các cơ sở đã đ−ợc cấp phép của loại thứ nhất (nhà máy sản xuất pilot và pharmacy) và loại thứ hai (dây chuyền sản xuất th−ơng mại). Các tiêu chuẩn GMP đ−ợc đáp ứng dễ dàng hơn tại các cơ sở thuộc loại thứ hai, do các quy trình đã đ−ợc giữ ổn định trong quá trình sản xuất và th−ờng không bị thay đổi do việc nghiên cứu phát triển qui trình. Các cơ sở còn lại (thuộc loại thứ nhất), cần đ−ợc kiểm tra theo các nguyên tắc GMP đối với d−ợc phẩm. Về mặt hành chính, nhà sản xuất có một lựa chọn khác đó là gia công sản xuất các sản phẩm nghiên cứu. Tuy nhiên về mặt kỹ thuật, các cơ sở đã đ−ợc cấp phép sẽ là một trong các loại cơ sở đ−ợc nêu trên. Hợp đồng phải nêu một cách rõ ràng việc sử dụng các d−ợc phẩm trong thử lâm sàng. Sự hợp tác chặt chẽ giữa các bên hợp đồng là đặc biệt cần thiết. Các hoạt động sản xuất. Trong giai đoạn nghiên cứu, không phải lúc nào cũng có sẵn các qui trình đã đ−ợc thẩm định, điều này dẫn đến việc khó biết tr−ớc những thông số nào là quan trọng, và những kiểm soát trong quá trình nào sẽ giúp kiểm tra các thông số đó. Các thông số sản xuất và các kiểm tra trong quá trình đ−ợc sử dụng tạm thời th−ờng sẽ giảm đi nhờ kinh nghiệm sản xuất các sản phẩm t−ơng tự. Những ng−ời có trách nhiệm cần xem xét đánh giá cẩn thận để đ−a ra những h−ớng dẫn cần thiết, và để vận dụng chúng một cách liên tục dựa trên những kinh nghiệm có đ−ợc trong quá trình sản xuất. Đối với các sản phẩm vô trùng, độ vô trùng của sản phẩm nghiên cứu phải không thấp hơn so với các sản phẩm đã đ−ợc l−u hành. Các qui trình vệ sinh phải đ−ợc thẩm định và đ−ợc thiết kế thích hợp trong điều kiện những hiểu biết về độc tính của sản phẩm nghiên cứu còn ch−a đầy đủ. Khi những quy trình, nh− giai đoạn trộn, ch−a đ−ợc thẩm định, cần thiết phải có thêm các phép thử kiểm tra chất l−ợng bổ sung. Đóng gói và dán nh∙n Việc đóng gói và dán nhãn các sản phẩm nghiên cứu có lẽ phức tạp và dễ bị sai sót (các sai sót này cũng rất khó phát hiện) hơn so với các sản phẩm đ−ơc l−u hành do sử dụng nhãn “mù”. Các qui trình giám sát nh− đối chiếu nhãn, dọn quang dây chuyền, và sự kiểm tra độc lập của nhân viên kiểm tra chất l−ợng cần đ−ợc tăng c−ờng. 118
37. Việc đóng gói phải đảm bảo rằng các sản phẩm nghiên cứu đ−ợc giữ nguyên trong tình trạng ban đầu trong suốt quá trình vận chuyển và khi bảo quản ở các địa điểm trung gian. Trong quá trình vận chuyển, bất kỳ việc mở hoặc thay đổi bao bì ngoài phải đ−ợc phát hiện dễ dàng. Các hoạt động sản xuất sản phẩm mù Khi sản xuất các sản phẩm “mù”, kiểm tra trong quá trình phải bao gồm cả việc kiểm tra sự giống nhau về hình thức bên ngoài của các sản phẩm và bất kỳ các đặc tính nào khác của các sản phẩm khác nhau đ−ợc đem ra so sánh. 22.13 Kiểm tra chất l−ợng Khi qui trình ch−a đ−ợc tiêu chuẩn hoá hoặc thẩm định đầy đủ, các thử nghiệm trên sản phẩm cuối cùng là quan trọng nhằm đảm bảo mỗi lô sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất l−ợng. Việc xuất x−ởng sản phẩm th−ờng đ−ợc tiến hành qua hai giai đoạn, tr−ớc và sau khi đóng gói cuối cùng: 1. Đánh giá bán thành phẩm: việc đánh giá này cần bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu sản xuất và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất l−ợng của sản phẩm và đơn đặt hàng. 2. Đánh giá thành phẩm: ngoài việc đánh giá bán thành phẩm, đánh giá thành phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện đóng gói, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu đóng gói và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất l−ợng của sản phẩm và đơn đặt hàng. (Ghi chú: Tại một số hãng d−ợc phẩm lớn, quá trình đánh giá này cũng đ−ợc thực hiện đối với các sản phẩm đã đ−ợc l−u hành) Khi cần thiết, việc kiểm tra chất l−ợng cũng cần đ−ợc thực hiện để xác minh kiểm tra sự t−ơng tự về hình thức bên ngoài và các đặc tính vật lý khác, mùi, và vị của sản phẩm “mù” dùng trong nghiên cứu. Mẫu l−u của mỗi lô sản phẩm phải đ−ợc l−u giữ trong bao bì trực tiếp đ−ợc sử dụng trong nghiên cứu hoặc trong một bao bì thích hợp trong thời gian ít nhất 2 năm sau khi kết thúc hoặc hoàn thành nghiên cứu thử lâm sàng. Nếu mẫu l−u không đ−ợc bảo quản trong bao bì đã đ−ợc sử dụng trong nghiên cứu, thì phải có sẵn các số liệu nghiên cứu độ ổn định để chứng minh tuổi thọ của thuốc trong bao bì sử dụng. 22.14. Gửi thuốc, trả lại và huỷ thuốc Việc gửi, trả lại và huỷ bỏ các sản phẩm không sử dụng phải đ−ợc tiến hành theo các qui trình bằng văn bản đ−ợc đề cập trong đề c−ơng. Nếu đ−ợc, tất cả các sản phẩm không sử dụng đ−ợc gửi ra bên ngoài nhà máy phải đ−ợc trả lại cho nhà sản xuất hoặc huỷ bỏ theo một h−ớng dẫn rõ ràng. 119
38. Gửi thuốc Các sản phẩm nghiên cứu phải đ−ợc gửi đi theo đúng đơn đặt hàng của nhà tài trợ. Gói hàng đ−ợc gửi đến cho ng−ời nghiên cứu chỉ sau khi thực hiện qui trình xuất x−ởng hai b−ớc sau: (i) xuất x−ởng sản phẩm sau khi đã kiểm tra chất l−ợng (đ−ợc phép về mặt kỹ thuật) và (ii) việc cho phép sử dụng sản phẩm của ng−ời tài trợ (đ−ợc phép về mặt pháp lý). Cả hai b−ớc cho phép đều phải đ−ợc ghi lại. Ng−ời tài trợ phải đảm bảo rằng gói hàng sẽ đ−ợc nhận và khẳng định là đã nhận bởi đúng ng−ời nhận đ−ợc ghi trong đề c−ơng. Nhà sản xuất phải làm một thẻ kho chi tiết về những lần gửi hàng, thẻ kho này phải đ−ợc l−u giữ, và phải có thông tin cụ thể về ng−ời nhận. Trả hàng Các sản phẩm nghiên cứu phải đ−ợc trả lại theo những điều kiện thoả thuận do nhà tài trợ quy định, các điều kiện này đ−ợc mô tả trong qui trình bằng văn bản, và đ−ợc thông qua bởi các nhân viên có thẩm quyền. Sản phẩm trả về phải đ−ợc nhận dạng rõ ràng và đ−ợc bảo quản tại một khu vực riêng. Phải l−u giữ thẻ kho của sản phẩm trả về. Trách nhiệm của ng−ời nghiên cứu và ng−ời tài trợ đ−ợc chỉ rõ hơn trong h−ớng dẫn của WHO về GCP. Huỷ thuốc Nhà tài trợ phải chịu trách nhiệm huỷ các sản phẩm nghiên cứu không đ−ợc sử dụng, do đó nhà sản xuất không đ−ợc hủy những sản phẩm này nếu không đ−ợc phép của ng−ời tài trợ. Các hoạt động huỷ thuốc phải đ−ợc tiến hành theo đúng các qui định về an toàn môi tr−ờng. Các hoạt động hủy thuốc phải đ−ợc ghi lại theo đúng thứ tự , và tất cả các hoạt động đ−ợc ghi vào văn bản. Các bản ghi chép phải đ−ợc l−u giữ bởi ng−ời tài trợ. Nếu đ−ợc yêu cầu huỷ thuốc, nhà sản xuất phải cung cấp cho ng−ời tài trợ một chứng nhận về việc huỷ thuốc hoặc hoá đơn tiếp nhận để huỷ thuốc. Những tài liệu này phải cho phép xác định rõ ràng các lô thuốc liên quan. 120
39. 23. Thuốc thảo d−ợc 23.1 Thuật ngữ. Những định nghĩa d−ới đây đ−ợc áp dụng cho các thuật ngữ trong h−ớng dẫn này. Chúng có thể có những nghĩa khác trong các bối cảnh khác. Thành phần có hoạt tính điều trị đã biết Các chất hoặc nhóm các chất đã xác định về mặt hoá học và đ−ợc biết là có đóng góp vào hoạt tính điều trị của d−ợc liệu hoặc của chế phẩm. Thảo d−ợc Các sản phẩm thuốc chỉ chứa d−ợc liệu và/hoặc chế phẩm thảo d−ợc, nh− là thành phần hoạt tính. Thuật ngữ này th−ờng đ−ợc áp dụng đối với thành phẩm. Nếu thuật ngữ đ−ợc dùng để chỉ bán thành phẩm, thì phải nói rõ điều đó. Chất đánh dấu Thành phần có trong một d−ợc liệu, đã đ−ợc xác định về mặt hoá học và có thể kiểm nghiệm đ−ợc. Chất đánh dấu nói chung đ−ợc sử dụng khi thành phần có hoạt tính điều trị đã biết không tìm thấy đ−ợc hoặc không chắc chắn, và có thể đ−ợc sử dụng để tính toán l−ợng d−ợc liệu hoặc chế phẩm thảo d−ợc trong thành phẩm. Khi kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, chất đánh dấu trong d−ợc liệu hoặc chế phẩm thảo d−ợc phải đ−ợc xác định một cách định l−ợng. Cây thuốc Cây, mọc hoang dại hoặc đ−ợc trồng, đ−ợc sử dụng cho mục đích làm thuốc. D−ợc liệu Toàn bộ hoặc các phần của cây thuốc đ−ợc thu hái cho mục đích làm thuốc. Chế phẩm từ d−ợc liệu D−ợc liệu đ−ợc tán nhỏ hoặc nghiền thành bột, dịch chiết, cồn thuốc, dầu béo hoặc tinh dầu, nhựa, keo, dịch ép, đ−ợc điều chế từ d−ợc liệu, và các chế phẩm có nguồn gốc d−ợc liệu bằng các ph−ơng pháp chiết, tinh chế hoặc cô đặc, nh−ng không bao gồm các thành phần đ−ợc phân lập từ d−ợc liệu đã đ−ợc xác định về mặt hóa học. Chế phẩm từ d−ợc liệu có thể đ−ợc coi là hoạt chất cho dù tác dụng điều trị của các thành phần đã đ−ợc biết rõ hay ch−a. 23.2 Tổng quan Không nh− các d−ợc phẩm quy −ớc khác, th−ờng đ−ợc pha chế từ các nguyên liệu tổng hợp bằng các kỹ thuật và quy trình sản xuất có tính lặp lại, các thảo d−ợc đ−ợc pha chế từ các nguyên liệu có nguồn gốc thực vật có thể bị ô nhiễm và phân huỷ, và 121
40. có thể thay đổi về mặt thành phần và đặc tính. Thêm vào đó, trong việc sản xuất và kiểm tra chất l−ợng các thảo d−ợc, các quy trình và kỹ thuật đ−ợc sử dụng th−ờng khác biệt nhiều so với các quy trình, kỹ thuật đ−ợc dùng trong sản xuất d−ợc phẩm quy −ớc. Việc kiểm tra nguyên liệu ban đầu, việc bảo quản và việc chế biến đóng vai trò đặc biệt quan trọng do bản chất dễ biến đổi và phức tạp của nhiều thảo d−ợc và do số l−ợng, và khối l−ợng rất ít của các hoạt chất hiện diện trong thảo d−ợc. 23.3 Nhà x−ởng Khu vực bảo quản Các d−ợc liệu phải đ−ợc bảo quản trong khu vực riêng. Khu vực bảo quản phải đ−ợc thông gió tốt, đ−ợc trang bị chống sự xâm nhập của côn trùng, hoặc các động vật khác, đặc biệt là loài gặm nhấm. Phải thực hiện các biện pháp hữu hiệu để giới hạn sự phát tán của động vật và vi sinh vật đ−ợc đ−a vào cùng với d−ợc liệu và để phòng chống nhiễm chéo. Các bao bì phải đ−ợc sắp xếp sao cho đảm bảo sự l−u thông tự do của luồng không khí. Phải đặc biệt chú ý đến tình trạng vệ sinh và việc bảo d−ỡng tốt đối với khu vực bảo quản, đặc biệt tại khu vực có bụi đ−ợc thải ra. Việc bảo quản d−ợc liệu, dịch chiết, cồn thuốc và các chế phẩm khác có thể đòi hỏi những điều kiện đặc biệt về độ ẩm, và nhiệt độ hoặc tránh ánh sáng; phải thực hiện các b−ớc để đảm bảo các điều kiện này đ−ợc duy trì và theo dõi. Khu vực sản xuất Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm vệ sinh và để tránh nhiễm chéo ở các nơi sinh ra bụi, phải thực hiện những biện pháp thận trọng đặc biệt trong quá trình lấy mẫu, cân, trộn và chế biến các d−ợc liệu, bằng cách sử dụng các thiết bị lọc bụi hoặc khu nhà x−ởng dành riêng cho sản xuất thuốc từ d−ợc liệu. 23.4 Hồ sơ tài liệu Tiêu chuẩn chất l−ợng của nguyên liệu ban đầu Ngoài các dữ liệu đ−ợc yêu cầu trong các phần 14 và 18 của h−ớng dẫn GMP cho d−ợc phẩm, tiêu chuẩn chất l−ợng của d−ợc liệu ít nhất phải bao gồm các yêu cầu sau: - Tên thực vật, với tham chiếu tên tác giả - Chi tiết về nguồn gốc của cây (tên n−ớc hoặc vùng xuất xứ của cây, và nếu đ−ợc, ph−ơng pháp trồng, thời gian thu hoạch, qui trình thu hái, các thuốc bảo vệ thực vật đ−ợc sử dụng, .) - Ghi rõ toàn bộ cây hay chỉ một phần của cây đ−ợc sử dụng - Hệ thống sấy khô, nếu mua d−ợc liệu khô, - Mô tả về d−ợc liệu, trên cơ sở kiểm tra bằng mắt th−ờng và/hoặc kiểm tra bằng kính hiển vi 122
41. - Các phép thử định tính phù hợp, nếu đ−ợc, bao gồm các phép thử định tính các hoạt chất đã biết hoặc các chất đánh dấu. - Định l−ợng, các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết hoặc chất đánh dấu, nếu đ−ợc. - Các ph−ơng pháp thích hợp để xác định các chất bảo vệ thực vật có thể đã nhiễm vào d−ợc liệu, và giới hạn chấp nhận đ−ợc đối với các chất này. - Các kết quả thử nghiệm các kim loại độc và các chất gây nhiễm có thể có, các tạp chất lạ và các chất giả mạo - Các kết quả thử độ nhiễm khuẩn và aflatoxin Bất cứ biện pháp xử lý nào đ−ợc sử dụng để giảm độ nhiễm nấm, vi khuẩn, hoặc các sâu bọ khác phải đ−ợc ghi lại. H−ớng dẫn để thực hiện các quy trình này phải có sẵn và phải bao gồm các chi tiết về quá trình, các thử nghiệm và giới hạn của các chất còn sót lại. Các yêu cầu về định tính và định l−ợng Các yêu cầu này phải đ−ợc thể hiện nh− sau: 1. D−ợc liệu: a- Phải ghi rõ khối l−ợng của d−ợc liệu; hoặc b- Khoảng khối l−ợng d−ợc liệu t−ơng ứng với một l−ợng xác định của thành phần có hoạt tính điều trị đã biết. Ví dụ Tên của hoạt chất Khối l−ợng Hoa senna a- 900mg hoặc b- 830-1000mg, t−ơng ứng với 25mg hydroxyanthracen glucozid, tính theo sennosid B 2. Chế phẩm từ thảo d−ợc (a) - Phải ghi rõ khối l−ợng t−ơng đ−ơng hoặc tỷ lệ của các d−ợc liệu trong chế phẩm từ thảo d−ợc (điều này không áp dụng đối với các chất béo, hoặc tinh dầu); hoặc (b) - Khoảng khối l−ợng của chế phẩm t−ơng ứng với một l−ợng xác định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết (xem ví dụ). Phải nêu rõ thành phần của các dung môi hoặc hỗn hợp dung môi đ−ợc sử dụng và trạng thái vật lý của dịch chiết. Nếu bất cứ chất nào khác đ−ợc đ−a thêm vào trong quá trình sản xuất các chế phẩm thảo d−ợc để điều chỉnh tỷ lệ của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết, hoặc vì bất kỳ mục đích nào khác, các chất thêm vào này phải đ−ợc mô tả nh− “các thành phần khác” và dịch chiết chính đ−ợc mô tả là “thành phần hoạt chất”. 123
42. Ví dụ Tên của hoạt chất Khối l−ợng Hoa Senna (a) 125 mg dịch chiết ethanol (8:1) hoặc 125mg dịch chiết ethanol, t−ơng ứng với 1000 mg hoa Senna, hoặc (b) 100-130mg dịch chiết ethanol (8:1) t−ơng ứng với 25mg hydroxyanthracen glycozid, tính theo sennosid B Các thành phần khác Dextrin 20 - 50mg Tiêu chuẩn chất l−ợng thành phẩm Các phép thử kiểm tra chất l−ợng thành phẩm phải cho phép xác định định tính và định l−ợng các hoạt chất. Nếu hoạt tính điều trị của các thành phần đã đ−ợc biết rõ, thì các thành phần này phải đ−ợc nêu cụ thể và đ−ợc định l−ợng. Nếu điều này là không khả thi, tiêu chuẩn chất l−ợng phải dựa trên việc xác định chất đánh dấu. Nếu thành phẩm hoặc chế phẩm có chứa một số d−ợc liệu, và việc định l−ợng từng hoạt chất là không khả thi thì phải xác định hàm l−ợng tổng của nhiều hoạt chất. Cần chứng minh sự cần thiết phải có một qui trình nh− vậy. H−ớng dẫn chế biến Các h−ớng dẫn chế biến phải liệt kê các thao tác khác nhau đ−ợc tiến hành trên d−ợc liệu, nh− sấy khô, thái và nghiền nhỏ, cũng cần nêu nhiệt độ cần thiết cho quá trình sấy khô, và ph−ơng pháp đ−ợc sử dụng để kiểm tra các mảnh hoặc kích th−ớc tiểu phân. Cần đ−a ra các h−ớng dẫn về sàng lọc hoặc ph−ơng pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi tiết của bất kỳ quy trình nào, ví dụ xông khói, đ−ợc sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với ph−ơng pháp xác định mức độ của các ô nhiễm này. Đối với việc sản xuất các chế phẩm thảo d−ợc, các h−ớng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung môi đ−ợc sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình chiết, và bất cứ ph−ơng pháp cô đặc nào. 23.5 Kiểm tra chất l−ợng Nhân viên của bộ phận kiểm tra chất l−ợng phải có chuyên môn sâu về các thảo d−ợc để có thể tiến hành các phép thử định tính, và kiểm tra sự giả mạo, sự hiện dịên của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất trong lô hàng d−ợc liệu, v.v. Phải có sẵn các mẫu đối chiếu của d−ợc liệu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh, vd: các kiểm tra bằng mắt th−ờng, và bằng kính hiển vi, các phép thử bằng sắc ký. 124
43. Lấy mẫu. Mẫu phải đ−ợc lấy một cách đặc biệt thận trọng bởi ng−ời có kinh nghiệm cần thiết, vì d−ợc liệu có thể là toàn bộ cây hoặc các phần của cây, và vì thế ở một mức độ nào đó là không đồng nhất. Những h−ớng dẫn về việc lấy mẫu, kiểm tra bằng mắt th−ờng, các ph−ơng pháp phân tích, đ−ợc nêu trong tài liệu “Các ph−ơng pháp kiểm tra chất l−ợng d−ợc liệu”. 23.6 Thử độ ổn định. Nếu chỉ xác định độ ổn định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết thì ch−a đủ, do toàn bộ d−ợc liệu hoặc các chế phẩm từ d−ợc liệu đ−ợc xem là thành phần có hoạt tính. Nếu có thể, phải chứng minh đ−ợc, ví dụ bằng cách so sánh các sắc ký đồ, rằng các chất khác cũng ổn định và rằng hàm l−ợng của chúng tính theo tỷ lệ trong toàn bộ chế phẩm là không đổi. Nếu một thảo d−ợc chứa nhiều loại d−ợc liệu hoặc chứa các chế phẩm của nhiều d−ợc liệu, và việc xác định độ ổn định của từng hoạt chất là không khả thi, độ ổn định của sản phẩm phải đ−ợc xác định bằng các ph−ơng pháp nh− sắc ký, các ph−ơng pháp định l−ợng đ−ợc sử dụng phổ biến, các thử nghiệm vật lý, cảm quan và các thử nghiệm thích hợp khác. 125