Giáo trình Dược lý học (Phần 1)

209 trang hapham 2460

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Giáo trình Dược lý học (Phần 1)", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

dai_cuong_ve_duoc_hoc_dung_cho_sinh_vien_he_bac_si_da_khoa.pdf

Nội dung text: Giáo trình Dược lý học (Phần 1)

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 1: đại cương về dược động học Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Phân tích được quá trình hấp thu và phân phối thuốc trong cơ thể. 2. Nêu được ý nghĩa của các thông số dược động học của các quá trình hấp thu và phân phối thuốc. 3. Nêu được ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương. 4. Trình bày được những quá trình và ý nghĩa của sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể. 5. Kể ra được ý nghĩa thông số dược động học về hệ số thanh thải, t/2 và các đường thải trừ thuốc khỏi cơ thể. Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn (H 1). Các quá trình đó là: - Sự hấp thu (Absorption) - Sự phân phối (Distribution) - Sự chuyển hóa (Metabolism) - Sự thải trừ (Excretion) Máu Mô Thuốc - protein Dự trữ Hấp thu  (uống, bôi ) Protein + Thuốc thuốc(T) T T - Rec Tác dụng t/m Chuyển hóa M Chất chuyển hóa (M) Thải trừ Hình 1.1. Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào. Vì thế trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học và các đặc tính lý hóa của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng đến các quá trình vận chuyển đó.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 1. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc - Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M 600. Chúng đều là các acid hoặc các base yếu. - Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P M = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn (như alteplase- tPA- là protein có PM = 59.050). Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000. Để gắn "khít" vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng. Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích (-)) và một proton (H +). - + C8H7O2COOH C8H7O2COO + H Aspirin trung tính Aspirin anion Proton Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+)) bằng cách kết hợp với 1 proton: + + C12H11ClN3NH3 C12H11ClN3NH2 + H Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tính - Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để: Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu. Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid. Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong mỡ thích hợp. - Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Hend erson- HasselbACh: dạng ion hóa pH = pKa + log dạng không ion hóa Cho 1 acid: nồng độ phân tử pKa = pH + log nồng độ ion
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Cho 1 base: nồng độ ion pKa = pH + log nồng độ phân tử K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa pKa dùng cho cả acid và base. pKa +pKb=14 Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại. Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0. Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi Có trọng lượng phân tử thấp ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường. Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước) Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào 1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100- 200), tan được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7- 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương. 1.3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ). Những phân tử thuốc tan được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp. Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng. Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng. Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường. Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gian 2 là huyết tương có pH = 7 (H.1)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 2: đại cương về Dược lực học Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được cơ chế tác dụng của thuốc qua receptor và không qua receptor. 2. Phân biệt được các cách tác dụng của thuốc. 3. Trình bày được những yếu tố thuộc về bản thân thuốc quyết định tác dụng của thuốc (lý hóa, cấu trúc, dạng bào chế). 4. Nêu được những yếu tố chính về phía người bệnh có ảnh hưởng đến tác d ụng của thuốc (tuổi, quen thuốc). 5. Trình bày được 5 trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc. Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý của thuốc. Phân tích càng đầy đủ được các tác dụng, càng cung cấp được những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị. Đây là nhiệm vụ cơ bản nhất và cũng là khó khăn lớn nhất của dược lực học. 1. Cơ chế tác dụng của thuốc 1.1. Receptor - Tác dụng của phần lớn các thuốc là kết quả của sự tương tác giữa thuốc với receptor (thể thụ cảm). Receptor là một thành phần đại phân tử (macromolécular) tồn tại với một l ượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thể nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử "thông tin" tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hóa học, thuốc) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu, là kết quả của tác dụng tương hỗ đó. Thành phần đại phân tử của receptor thường là protein vì chỉ có protein mới có cấu trúc phức tạp để nhận biết đặc hiệu của một phân tử có cấu trúc 3 chiều. Receptor có 2 chức phận: 1) Nhận biết các phân tử thông tin (hay còn gọi là ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor theo các liên kết hóa học: - Liên kết ion: các chất hóa học mang điện tích (như nhóm amoni bậc 4 cuả acetylcholin có điện tích dương), sẽ gắn vào vùng mang điện tích trái dấu của receptor theo liên kết này, với lực liên kết khoảng 5- 10 kcal/ mol. - Liên kết hydro: do sự phân bố không đồng đều electron trong phân tử nên có mối liên kết giữa nguyên tử hydro với các nguyên tử có điện tích âm cao như oxy, nitơ và fluor. Lực liên kết khoảng 2- 5 kcal/ mol - Liên kết Van- der- Waals: là lực liên kết của mối tương hỗ giữa các electron với các nhân của các phân tử sát bên. Lực liên kết phụ thuộc vào khoảng cách giữa các phân tử, lực này tương đối yếu, khoảng 0,5 kcal/ mol. Các thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng đều thường có mối liên kết này.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các lực liên kết trên đều là thuận nghịch. - Liên kết cộng hóa trị: là lực liên kết giữa các nguyên tử bằng những cặp điện tử chung. Vì là lực liên kết lớn 50- 150 kcal/ mol nên là liên kết không thuận nghịch ở nhiệt độ cơ thể, không có chất xúc tác. Loại liên kết này ít gặp. Thí dụ liên kết giữa chất alkyl hóa với tế bào ung thư, các thuốc ức chế enzym mono- amin oxydase (MAOI), thuốc trừ sâu lân hữu cơ với cholinesterase. Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết. Thí dụ: acetylcholin gắn vào receptor M- cholinergic: Hình 2.1. Phức hợp acetylcholin- receptor M Acetylcholin gắn vào receptor M theo đường nối sau: - Hai O của chức ester tạo liên kết hydro với receptor - Nhóm CH2- CH2 gắn với receptor bằng liên kết phân tử (lực Van - der- Waals) - Hai gốc CH3 của amin bậc 4 gắn vào các khoang của vị trí anion cũng bằng lực Van- der- Waals 2) Chuyển tác dụng tương hỗ giữa ligand và receptor thành một tín hiệu để gây ra được đáp ứng tế bào. Các receptor nằm ở nhân tế bào được hoạt hóa bởi các ligand gắn trên các vị trí đặc hiệu của ADN nằm trong các vùng điều hòa gen, gây ra sự sao chép các gen đặc hiệu (receptor của hormon steroid, vitamin D 3 ). Các receptor nằm ở màng tế bào vì ở xa nhân nên không tham gia trực tiếp vào các chương trình biểu hiện của gen. Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm sản 2+ xuất ra các phân tử trung gian - "người truyền tin thứ 2" (AMPv, GMPv, IP 3, Ca , diacetyl glycerol )- Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới một thay đổi chuyển hóa trong tế bào, cùng với hoặc không có sự thay đổi về biểu hiện gen (receptor của adrenalin, của benzodiazepin ). Như vậy, khi thuốc gắn vào receptor của tế bào thì gây ra được tác dụng sinh lý. Nhưng có khi thuốc gắn vào tế bào mà không gây ra tác dụng gì, nơi gắn thuốc được gọi là nơi tiếp nhận (acceptor) hoặc receptor câm, (silent receptor) như thuốc mê gắn vào tế bào mỡ, digitalis gắn vào gan, phổi, thận Thuốc gắn vào receptor phụ thuộc vào ái lực (affinity) của thuốc với receptor. Hai thuốc có cùng receptor, thuốc nào có ái lực cao hơn sẽ đẩy được thuốc khác ra. Còn tác dụng của thuốc là do
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) hiệu lực (efficacy) của thuốc trên receptor đó. ái lực và hiệu lực không phải lúc nào cũng đi cùng nhau: acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh của hệ phó giao cảm, khi gắn vào receptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim ; atropin có ái lực trên receptor M mạnh hơn acetylcholin rất nhiều nên đẩy được acetylcholin ra khỏ i receptor M, nhưng bản thân nó lại không có hiệu lực gì. ở lâm sàng, tác dụng của atropin quan sát được chính là tác dụng của sự thiếu vắng acetylcholin trên receptor M: khô miệng (giảm tiết nước bọt), giãn đồng tử, nhịp tim nhanh 1.2. Các cơ chế tác dụng của thuốc 1.2.1. Tác dụng của thuốc thông qua receptor Thuốc tác dụng trực tiếp trên các receptor của các chất nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh): nhiều thuốc tác dụng trên các receptor sinh lý và thường mang tính đặc hiệu. Nếu tác dụng của thuốc lên receptor giống với chất nội sinh, gọi là chất đồng vận hay chất chủ vận (agonists), như pilocarpin trên receptor M- cholinergic. Nếu thuốc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụn g ức chế chất đồng vận, được gọi là chất đối kháng (antagonists), như d- tubocurarin tranh chấp với acetylcholin tại receptor N của cơ vân. - Một số thuốc thông qua việc giải phóng các chất nội sinh trong cơ thể để gây tác dụng: amphetamin giải phóng adrenalin trên thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch Xét trên nhiều mặt, protein là một nhóm quan trọng của receptor - thuốc. Do đó, ngoài receptor tế bào, các receptor của thuốc còn là: - Các enzym chuyển hóa hoặc điều hòa các quá trìn h sinh hóa có thể bị thuốc ức chế hoặc hoạt hóa: . Thuốc ức chế enzym: captopril ức chế enzym chuyển angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp; các thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chống viêm; thuốc trợ tim digitalis ức chế Na +- K+ ATPase . Thuốc hoạt hóa enzym: các yếu tố vi lượng như Mg 2+, Cu2+, Zn2+ hoạt hóa nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuy ển hóa của tế bào. - Các ion: thuốc gắn vào các kênh ion, làm thay đổi sự vận chuyển ion qua màng tế bào. Novocain cản trở Na + nhập vào tế bào thần kinh, ngăn cản khử cực nên có tác dụng gây tê; benzodiazepin làm tăng nhập Cl - vào tế bào, gây an thần. 1.2.2. Tác dụng của thuốc không qua receptor Một số thuốc có tác dụng không phải do kết hợp với receptor. - Thuốc có tác dụng do tính chất lý hóa, không đặc hiệu: Các muối chứa các ion khó hấp thu qua màng sinh học như MgSO 4, khi uống sẽ "gọi nước" ở thành ruột vào lòng ruột và giữ nước trong lòng ruột nên có tác dụng tẩy; khi tiêm vào tĩnh mạch sẽ kéo nước từ gian bào vào máu nên được dùng chữa phù não.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Isosorbid, mannitol dùng liều tương đối cao, làm tăng áp lực thẩm thấu trong huyết tương. Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ở ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống thận, có tác dụng lợi niệu. Những chất tạo chelat hay còn gọi là chất "càng cua" do có các nhóm có cực như -OH, -SH, - NH2, dễ tạo phức với các ion hóa trị 2, đẩy chúng ra khỏi cơ thể. Các c hất "càng cua" như EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit - dimercaprol), d- penicilamin thường được dùng để chữa ngộ độc kim loại nặng như Cu 2+, Pb2+, Hg2+ hoặc thải trừ Ca2+ trong ngộ độc digital. Than hoạt hấp phụ được các hơi, các độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc. Các base yếu làm trung hòa dịch vị acid dùng để chữa loét dạ dày (kháng acid), như hydroxyd nhôm, magnesi oxyd. - Thuốc có cấu trúc tương tự như những chất sinh hóa bình thường, có thể thâm nhập vào các thành phần cấu trúc của tế bào, làm thay đổi chức phận của tế bào. Thuốc giống purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic, dùng chống ung thư, chống virus. Sulfamid gần giống paraamino benzoic acid (PABA), làm vi khuẩn dùng "nhầm", không phát triển được. 2. Các cách tác dụng của thuốc Khi vào cơ thể, thuốc có thể có 4 cách tác dụng sau: 2.1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân: - Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi thuốc chưa được hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn ngoài da, thuốc làm săn niêm mạc (tani n), thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm). - Tác dụng toàn thân là tác dụng xẩy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qua đường hô hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu. Như vậy, tác dụng toàn thân không có nghĩa là thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào máu để "đi" khắp cơ thể. Tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp hoặc gián tiếp: tiêm d - tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt chứ không phải thuốc ức chế trung tâm hô hấp. Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ: khi ngất, ngửi ammoniac, các ngọn dây thần kinh trong niêm mạc đường hô hấp bị kích thích, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh. 2.2. Tác dụng chính và tác dụng phụ - Tác dụng chính là tác dụng để điều trị - Ngoài tác dụng điều trị, thuốc có thể còn gây nhiều tác dụng khác, không có ý nghĩa trong điều trị, được gọi là tác dụng không mong muốn, tác dụng dụng ngoại ý (adverse drug reactions - ADR). Các tác dụng ngoại ý có thể chỉ gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn, mất ngủ), gọi là tác dụng phụ; nhưng cũng có thể gây phả n ứng độc hại (ngay với liều điều trị) như xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu, tụt huyết áp thế đứng Thí dụ: aspirin là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (tác dụng chính), nhưng gây chảy máu tiêu hóa (tác dụng độc hại). Nifedipin, thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp (tác dụng
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) chính), nhưng có thể gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng phụ), ho, phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp (tác dụng độc hại). Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng chính và giảm tác dụng không mong muốn. Thí dụ uống thuốc chẹn  giao cảm cùng với nifedipin sẽ làm giảm được tác dụng làm tăng nhịp tim, nhức đầu của nifedipin. Cũng có thể thay đổi đường dùng thuốc như dùng thuốc đặt hậu môn để tránh tác dụng khó uống, gây buồn nôn. 2.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục - Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuốc bị thải trừ, chức phận của cơ quan lại trở về bình thường. Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo. - Tác dụng không hồi phục: thuốc làm mất hoàn toàn chức ph ận của tế bào, cơ quan. Thí dụ: thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư, bảo vệ tế bào lành; thuốc sát khuẩn bôi ngoài da diệt vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến da; kháng sinh cloramphenicol có tai biến gây suy tủy xương. 2.4. Tác dụng chọn lọc Tác dụng chọn lọc là tác dụng điều trị xẩy ra sớm nhất, rõ rệt nhất. Thí dụ aspirin uống liều 1 - 2 g/ ngày có tác dụng hạ sốt và giảm đau, uống liều 4 - 6 g/ ngày có cả tác dụng chống viêm; digitalis gắn vào tim, não, gan, thận nhưng với liều điều trị, chỉ có tác dụng trên tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kích thích chọn lọc receptor 2 adrenergic Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu quả hơn, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn. 3. Những yếu tố ảnh huởng đến tác dụng của thuốc: 3.1. Về thuốc 3.1.1. Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học của thuốc. Như ta đã biết, thuốc muốn có tác dụng, phải gắn được vào receptor (ái lực với receptor) và sau đó là hoạt hóa được receptor đó (có hiệu lực hay tác dụng dược lý). Receptor mang tính đặ c hiệu cho nên thuốc cũng phải có cấu trúc đặc hiệu. Receptor được ví như ổ khóa và thuốc là chìa khóa. Một sự thay đổi nhỏ về cấu trúc hóa học (hình dáng phân tử của thuốc) cũng có thể gây ra những thay đổi lớn về tác dụng. Như vậy việc tổng hợp các thuốc mới thường nhằm: - Làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Khi thêm F vào vị trí 9 và CH 3 vào vị trí 16 của corticoid (hormon vỏ thượng thận), ta được betametason có tác dụng chống viêm gấp 25 lần và không có tác dụng giữ Na + như corticoid, tránh phải ăn nhạt. - Làm thay đổi tác dụng dược lý: thay đổi cấu trúc của isoniazid (thuốc chống lao), ta được iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm, do gắn vào receptor hoàn toàn khác.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Sulfanilamid PABA (para amino benzoic acid) Kháng histamin H1 có công thức gần giống với histamin, tranh chấp với histamin tại receptor H 1. - Các đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của thuốc cũng làm thay đổi cường độ tác dụng, hoặc làm thay đổi hoàn toàn tác dụng của thuốc. l. isoprenalin có tác dụng kích thích receptor  adrenergic 500 lần mạnh hơn d. isoprenalin. l. quinin là thuốc chữa sốt rét, d. quinin (quinidin) là thuốc chữa loạn nhịp tim. - Càng ngày người ta càng hiểu rõ được siêu cấu trúc của receptor và sản xuất các thuốc rất đặc hiệu, gắn được vào dưới typ của receptor: receptor adrenergic 1, 2, 1, 2, 3, receptor cholinergic M1, M2, M3, receptor dopaminergic D 1, D2, D7. 3.1.2. Thay đổi cấu trúc thuốc, làm thay đổi dược động học của thuốc Khi cấu trúc của thuốc thay đổi, làm tính chất lý hóa của thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến sự hòa tan của thuốc trong nước hoặc trong lipid, ảnh hưởng đến sự gắn thuốc vào protein, độ ion hóa của thuốc và tính vững bền của thuốc. Một số ví dụ: - Dopamin không qua được hàng rào máu não, nhưng l. dopamin (Levo dopa), chất tiền thân của dopamin thì qua được. - Estradiol thiên nhiên không uống được vì bị chuyển hóa mạnh ở gan. dẫn xuất ethinyl estradiol (-C CH gắn ở vị trí 17) rất ít bị chuyển hóa nên uống được. - Tolbutamid bị microsom gan oxy hóa gốc CH 3 ở vị trí para, có t/2 huyết tương là 4- 8 h. Thay gốc CH3 bằng Cl (Clorpropamid) sẽ rất khó bị chuyển hóa, làm t/2 của thuốc kéo dài tới 35 h. - Các thiobarbituric ít bị phân ly hơn barbituric ở pH của ống thận nên bị thải trừ chậm hơn.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Qua đây ta có thể nhận thấy rằng, khi thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, không phải toàn bộ phân tử thuốc mà chỉ có những nhóm chức phận gắn vào receptor. Khi thay đổi cấu trúc của nhóm hoặc vùng chức phận, dược lực học của thuốc sẽ thay đổi. Còn khi thay đổi cấu trúc ở ngoài vùng chức phận, có thể thay đổi dược động học của thuốc. 3.2. Dạng thuốc Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng và phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh của thuốc. Có thể tóm tắt quá trình hình thành và phát huy tác dụng của một dạng thuốc trong cơ thể như sau: Dược chất Kỹ thuật bào chế Đường dùng thuốc Dạng thuốc Tá dược Dạng thuốc Giải phóng dược Dược chất tới nơi Hiệu quả trong cơ thể vào máu điều trị chất và hấp thu (sinh khả dụng) tác dụng Qua sơ đồ, ta thấy từ 1 dược chất, các nhà bào chế có thể đưa ra thị trường nhiều loại biệt dược (dạng thuốc) khác nhau, có sinh khả dụng khác nhau do đó có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị. 3.2.1. Trạng thái của dược chất - Độ tán nhỏ: thuốc càng mịn, diện tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh. - Dạng vô định hình và dạng tinh thể: thuốc rắn ở dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu. 3.2.2. Tá dược Tá dược không phải chỉ là "chất độn" để bao gói thuốc mà còn ảnh hưởng đến độ hòa tan, khuếch tán của thuốc. Khi thay calci sulfat (thạch cao, tá dược cổ điển) bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã gây hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin do lượng thuốc được hấp thu nhiều hơn (úc, 1968). Nguyên nhân là tá dược calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, làm dược chất được giải phóng từ từ trong ống tiêu hóa. Còn lactose lại làm dược chất dễ tan, nên được hấp thu nhanh trong thời gian ngắn. 3.2.3. Kỹ thuật bào chế và dạng thuốc Kỹ thuật bào chế là một yếu tố không kém phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc, có thể kiểm soát được sự giải phóng dược chất và vị trí để thuốc giải phóng ( giải phóng tại đích). Vì vậy nó thường được các nhà sản xuất giữ bí mật. Hiện có rất nhiều dạng thuốc khác nhau được sản xuất theo các kỹ thuật khác nhau để sao cho: - Hoạt tính của thuốc được vững bền - Dược chất được giải phóng với tốc độ ổn định - Dược chất được giải phóng tại nơi cần tác động (giải phóng tại đích, targetting medication)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Thuốc có sinh khả dụng cao. 3.3. Về người dùng thuốc 3.3.1. Đặc điểm về tuổi (xin xem phần "dược động học") 3.3.1.1. Trẻ em: "Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ lại", nghĩa là không phải chỉ giảm liều thuốc của người lớn thì thành liều của trẻ em, mà trẻ em còn có những đặc điểm riêng của sự phát triển, đó là: - Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn ít, mặt khác, một phần protein huyết tương còn gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ độc bilirubin. - Hệ enzym chuyển hóa thuốc chưa phát triển - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển - Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu - não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua và tế bào thần kinh còn dễ nhạy cảm (như với morphin) - Tế bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốc gây mất nước. - Mọi mô và cơ quan đang phát triển, hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon. Một số tác giả đã đưa ra các công thức để tính liều lượng cho trẻ em: 1. Công thức của Young: dùng cho trẻ từ 2- 12 tuổi Tuổi TE Liều người lớn Tuổi TE + 12 2. Công thức của Cowling: Dùng cho trẻ em từ 2 - 12 tuổi Tuổi TE + 1 Liều người lớn 24 Thí dụ: liều cho người lớn là 2,0. Liều cho trẻ 4 tuổi là 4 + 1 2,0 g = 0,41 g 24 3. Công thức của Fried: dùng cho nhũ nhi Tuổi TE (tháng) Liều người lớn 150 (Trọng lượng trung bình của người lớn) 4. Công thức của Clark Trọng lượng TE (pounds)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Liều người lớn 150 Tuy nhiên tính liều theo diện tích cơ thể thì tốt hơn. Khi đó dùng công thức: BSA (m2) của trẻ em Liều người lớn 1.7 BSA: Body Surface Area-Diện tích cơ thể (tra monogram) 1.7: BSA trung bình của người lớn 3.3.1.2. Người cao tuổi Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu ý: - Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã "lão hóa" - Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được thuốc gây mất n ước - Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, tiểu đường ) nên phải dùng nhiều thuốc một lức. Cần rất chú ý tương tác thuốc khi kê đơn (xin xem phần "tương tác thuốc") 3.3.2. Đặc điểm về giới Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý đến 3 thời kỳ: 3.3.2.1. Thời kỳ có kinh nguyệt Không cấm hẳn thuốc. Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có từng đợt ngừng thuốc thì nên sắp xếp vào lúc có kinh. 3.3.2.2. Thời kỳ có thai Trong 3 tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái thai. Trong 3 tháng giữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của bào thai, đến chức phận phát triển của các cơ quan. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thể gây xảy thai, đẻ n on. Vì vậy, khi cần chỉ định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai. Nói chung, trong 3 tháng đầu, tuyệt đối tránh dùng mọi loại thuốc. Đối với người mẹ, khi có thai, lượng nước giữ lại trong c ơ thể tăng, thể tích máu tăng, hàm lượng protein huyết tương có thể giảm, lượng lipid có thể tăng làm ảnh hưởng đến động học của thuốc. 3.3.2.3. Thời kỳ cho con bú
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại c ho con. Các nghiên cứu về các loại thuốc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ. Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (thuốc ho, codein, viên rửa ) vì thuốc thải trừ qua sữa và trung tâm hô hấp của trẻ rất nhạy cảm, có thể bị ngừng thở. Không dùng các loại corticoid (làm suy thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol và thuốc phối hợp sulfametoxazol + trimethoprim (Co- trimoxazol) vì có thể gây suy tuỷ xương. Cần rất thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng và li bì cho trẻ. 4. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của th uốc Trong quá trình sử dụng thuốc, ngoài tác dụng điều trị, đôi khi còn gặp những tác dụng "không mong muốn" do sự phản ứng khác nhau của từng cá thể với thuốc. 4.1. Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions - ADR) "Một phản ứng có hại của thuốc là một p hản ứng độc hại, không định được trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người " (Định nghĩa của Chương trình giám sát thuốc quốc tế - WHO). ADR là tên gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xẩy ra khi dùng thuốc đúng liều. Có thể chỉ là những triệu chứng rất nhẹ như nhức đầu, buồn nôn cho đến những triệu chứng rất nặng dẫn đến tử vong như sốc, phản vệ, suy tuỷ xương. Tuỳ theo nước và tuỳ theo tác giả, ADR có thể xẩy ra khoảng 8- 30% số người dùng thuốc. 4.2. Phản ứng dị ứng Dị ứng thuốc cũng là 1 ADR. Do thuốc là 1 protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính kháng nguyên. Tuy nhiên, những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính sản phẩm chuyển hóa của nó cũng có thể gây dị ứng, chúng được gọi là bán kháng nguyên hay "hapten". Vào cơ thể, hapten có khả năng gắn với một protein nội sinh theo đường nối cộng hóa trị và tạo thành phức hợp kháng nguyên. Những thuốc có mang nhóm NH 2 ở vị trí para, như benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea là những thuốc dễ gây mẫn cảm vì nhóm NH 2 dễ bị oxy hóa và sản phẩm oxy hóa đó sẽ dễ gắn với nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên. Phản ứng miễn dịch dị ứng được chia thành 4 typ dựa trên cơ sở của cơ chế miễn dịch: - Typ I hay phản ứng phản vệ (anaphylactic reactions) do sự kết hợp của kháng nguyên với kháng thể IgE, gắn trên bạch cầu ưa base tuần hoàn hoặc các dưỡng bào. Phản ứng làm giải phóng nhiều chất hóa học trung gian như histamin, leucotrien, prostaglandin, gây giãn mạch, phù và vi êm. Các cơ quan đích của phản ứng này là đường tiêu hóa (dị ứng thức ăn), da (mày đay, viêm da dị ứng), đường hô hấp (viêm mũi, hen) và hệ tim - mạch (sốc phản vệ) Các phản ứng này thường xẩy ra ngay sau khi dùng thuốc. Các thuốc dễ gây phản ứng typ I: thuố c tê procain, lidocain, kháng sinh nhóm  lactam, aminoglycosid, huyết thanh,  globulin, vaccin, vitamin B 1 tiêm tĩnh mạch. - Typ II hay phản ứng huỷ tế bào (cytolytic reactions) xẩy ra khi có sự kết hợp kháng nguyên với kháng thể IgG và IgM đồng thời có sự hoạt hóa hệ bổ thể. Mô đích của phản ứng này là các tế
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) bào của hệ tuần hoàn. Thí dụ: thiếu máu tan máu do penicilin, thiếu máu tan máu tự miễn do methyl dopa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidin, giảm bạch cầu hạt do sulfamid, luput ban đỏ hệ thống do procainamid. - Typ III hay phản ứng Arthus, trung gian chủ yếu qua IgG có sự tham gia của bổ thể. Phản ứng giữa kháng nguyên và kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch. Phức hợp này lắng đọng vào nội mạc mạch, gây tổn thương viêm huỷ hoại, được gọi là bệnh huyết thanh. Biểu hiện lâm sàng thường là: mày đay, ban đỏ, đau, viêm khớp, nổi hạch, sốt. Thường xẩy ra sau 6 - 12 ngày. Các thuốc có thể gặp là sulfonamid, penicilin, một số thuốc chống co giật, iod, muối Hg, huyết thanh. Hội chứng Stevens- Johnson là biểu hiện nặng của typ này. - Typ IV hay phản ứng nhạy cảm muộn, trung gian qua tế bào lympho T đã được mẫn cảm và đại thực bào. Khi các tế bào mẫn cảm tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ giải phóng các lymphokin gây ra phản ứng viêm. Viêm da tiếp xúc là biểu hiện thường gặp của typ này. Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng và thường có dị ứng chéo. Vì vậy cần hỏi tiền sử dị ứng của bệnh nhân trước khi dùng thuốc. Với những thuốc hay gây dị ứng (penicilin, lidocain, .) khi dùng, phải có sẵn thuốc và phương tiện cấp cứu (adrenalin). Sốc phản vệ có thể xẩy ra do đường dùng thuốc khác nhau: vitamin B 1 dạng tiêm tĩnh mạch có thể gây sốc chết người, trong khi dạng uống không gây phản ứng này. 4.3. Tai biến thuốc do rối loạn di truyền Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc. Người thiếu enzym glucose- 6- phosphat deshydrogenase (G-6-PD) hoặc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem bài " Thuốc chống sốt rét"), sulfamid, nitrofuran Gen kiểm tra việc tạo G- 6-PD nằm trên chromosom X, vì vậy, tai biến thường xảy ra ở nam. Người ta ước lượng có khoảng 100 - 200 triệu người mang gen này và thường gặp trên người da đen. Người thiếu enzym methemoglobin reductase là những người dị hợp tử (khoảng 1% dân số). Khi dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquin), thuốc kháng sinh, sát khuẩn (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) rất dễ bị methemoglobin. Người thiếu acetyl transferase sẽ chậm acetyl hóa một số thuốc như hydralazin, isoniazid, phenelzin nên dễ bị nhiễm độc các thuốc này. Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc chính là sự thiếu hụt di truyền 1 enzym nào đó. 4.4. Quen thuốc Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều. Liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày càng phải tăng liều cao hơn. Quen thuốc có thể xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc do thuốc ít được hấp thu, hoặc bị chuyển hóa nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc. Thường do nguyên nhân di truyền. Thường gặp quen thuốc do mắc phải sau một thời gian dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng dần liều.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 4.4.1. Quen thuốc nhanh (tAChyphylaxis) Thực nghiệm dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau từng 15 phút, sau 4- 6 lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn. Một số thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin Nguyên nhân là: - Thuốc tác dụng gián tiếp qua sự giải phóng chất nội sinh của cơ thể, làm cạn kiệt chất nội sinh. Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm. - Kích thích gần nhau quá làm receptor "mệt mỏi" - Tạo chất chuyển hóa có tác dụng đối kháng với ch ất mẹ: isoprenalin (cường  giao cảm) qua chuyển hóa ở gan, tạo ra 3- orthomethylisoprenalin có tác dụng huỷ . 4.4.2. Quen thuốc chậm Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều hoặc đổi thuốc khác. Có nhiều nguyên nhân: - Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm những liều thuốc sau bị chuyển hóa nhanh, mất tác dụng nhanh. Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic đều là những thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa của chính nó. - Do giảm số lượng receptor cảm ứng với thuốc ở màng tế bào (điều hòa giảm - down regulation): khi dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài Trái lại, khi dùng các thuốc phong toả kéo dài sẽ làm tăng số lượng receptor (điều hòa tăng - up regulation) như dùng thuốc huỷ  giao cảm, thuốc an thần ức chế hệ dopaminergic. Khi ngừng thuốc dễ gây hiện tượng hồi ứng (rebound) - Do cơ thể phản ứng bằng cơ chế ngược lại dùng các thuốc lợi niệu thải Na + lâu, cơ thể mất nhiều Na+ sẽ tăng tiết aldosteron để giữ lại Na +, làm giảm tác dụng lợi niệu. Để tránh hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc (sẽ trình bày trong phần thuốc cụ thể) 4.5. Nghiện thuốc Nghiện thuốc là một trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc cả về tâ m lý và thể chất vào thuốc với các đặc điểm sau: - Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp - Có khuynh hướng tăng liều - Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói điêu, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức gây hại cho bản thân và xã hội - Khi cai thuốc sẽ bị thuốc " vật" hay lên cơn "đói thuốc" : vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy Nếu lại dùng thuốc cơn "vật" sẽ hết ngay. Những thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên thần kinh tr ung ương gây sảng khoái lâng lâng, ảo ảnh, ảo giác ("phê" thuốc) hoặc trạng thái hưng phấn mạnh (thuốc lắc), được gọi chung là "ma túy": morphin và các chất loại thuốc phiện (heroin, pethidin, methadon), cocain, cần sa (cannabis, marijuana), metamphetamin, ectasy Rượu và thuốc lá hiện còn được coi là ma túy "hợp pháp".
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Cơ chế nghiện còn chưa được hoàn toàn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: do cơ thể không sản xuất morphin nội sinh; làm rối loạn chức phận của nơron, gây phản ứng bù trừ của cơ thể; tạo ra chất đối kháng với ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, ngoại trừ ý chí của người nghiện. Vì vậy, nghiện ma tuý là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ. Câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày các cơ chế tác dụng của thuốc. 2. Trình bày các cách tác dụng của thuốc. 3. Phân tích những yếu tố về thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 4. Phân tích những yếu tố của người dùng thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 5. Trình bày những tai biến khi dùng thuố c: phản ứng có hại, phản ứng dị ứng, rối loạn do di truyền, nghiện thuốc.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 3: tương tác thuốc Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được tương tác dược lực học và dược động học. 2. Trình bày được hiệu quả và áp dụng của tương tác thuốc. 1.Tương tác thuốc- thuốc Nhiều thuốc khi cho dùng cùng một lúc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, được gọi là tương tác thuốc. Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng điều trị, giảm các tác dụng không mong muốn. Song trong thực tế, nhiều khi không đạt được như thế. Vì vậy, khi kê đơn có từ 2 thuốc trở lên, thầy thuốc rất cần hiểu rõ sự tương tác giữa chúng. 1.1. Tương tác dược lực học Là tương tác tại các receptor, mang tính đặc hiệu 1.1.1. Tương tác trên cùng receptor: tương tác cạnh tranh Thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất đồng vận (a gonist), do chất đối kháng (antagonist) có ái lực với receptor hơn nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin kháng acetylcholin và pilocarpin tại receptor M; nalorphin kháng morphin tại receptor của morphin; cimetidin kháng histamin tại receptor H2. Thuốc cùng nhóm có cùng cơ chế tác dụng, khi dùng chung tác dụng không tăng bằng tăng liều của một thuốc mà độc tính lại tăng hơn: CVKS, aminosid với dây VIII. 1.1.2. Tương tác trên các receptor khác nhau: tương tác chức phận. - Có cùng đích tác dụng: do đó làm tăng hiệu quả điều trị. Thí dụ: trong điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các giai đoạn phát triển khác nhau. - Có đích tác dụng đối lập, gây ra được chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm độc: strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura do ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, làm mềm cơ; histamin tác động trên receptor H 1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi noradrenalin tác động lên receptor 1 gây co mạch, tăng huyết áp. 1.2. Tương tác dược động học Là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mang tính đặc hiệu. 1.2.1. Thay đổi sự hấp thu của thuốc - Do thay đổi độ ion hóa của thuốc: Như ta đã biết, chỉ những phần không ion hóa của thuốc mới dễ dàng qua được màng sinh học vì dễ phân tán hơn trong lipid. Độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào hằng số pKa của thuốc và pH
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) của môi trường. Các thuốc có bản chất acid yếu (như aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày), nếu ta trung hòa acid của dịch vị thì sự hấp thu aspirin ở dạ dày sẽ giảm đi. - Với các thuốc dùng theo đường uống: khi dùng với thuốc làm thay đổi nhu động ruột sẽ làm thay đổi thời gian lưu giữ thuốc trong ruột, thay đổi sự hấp thu của thuốc qua ruột. Mặt khác các thuốc dễ tan trong lipid, khi dùng cùng với parafin (hoặc thức ăn có mỡ) sẽ làm tăng hấp thu. - Với các thuốc dùng theo đường tiêm bắp, dưới da: procain là thuốc t ê, khi trộn với adrenalin là thuốc co mạch thì procain sẽ chậm bị hấp thu vào máu do đó thời gian gây tê sẽ được kéo dài. Insulin trộn với protamin và kẽm (protemin - zinc- insulin- PZI) sẽ làm kéo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đường huyết của insulin. - Do tạo phức, thuốc sẽ khó được hấp thu: Tetracyclin tạo phức với Ca ++ hoặc các cation kim loại khác ở ruột, bị giảm hấp thu. Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu. - Do cản trở cơ học: Sucralfat, smecta, maaloc (Al 3+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hóa, làm khó hấp thu các thuốc khác. Để tránh sự tạo phức hoặc cản trở hấp thu, 2 thuốc nên uống cách nhau ít nhất 2 giờ. 1.2.2. Thay đổi sự phân bố thuốc Đó là tương tác trong quá trình gắ n thuốc vào protein huyết tương. Nhiều thuốc, nhất là thuốc loại acid yếu, gắn thuận nghịch với protein (albumin, globulin) sẽ có sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc trong huyết tương. Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý. Vì vậy, tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỷ lệ gắn vào protein huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: . Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K: dicumarol, warfarin . Sulfamid hạ đường huyết: tolbutamid, clopropamil . Thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat Tất cả đều bị các thuốc chống viêm phi steroid dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tương, có thể gây nhiễm độc. 1.2.3. Thay đổi chuyển hóa Nhiều thuốc bị chuyển hóa ở gan do các enzym chuyển hóa thuốc của microsom ga n (xin xem phần dược động học). Những enzym này lại có thể được tăng hoạt tính (gây cảm ứng) hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác. Do đó sẽ làm giảm t/2, giảm hiệu lực (nếu là thuốc gây cảm ứng enzym) hoặc làm tăng t/2, tăng hiệu lực (nếu là thuốc ức chế enzy m) của thuốcdùng cùng. - Các thuốc gây cảm ứng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin - Các thuốc ức chế (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cimetidin, MAOI, erythromycin, isoniazid, dicumarol. Các thuốc hay phối hợp với các loại trên thường gặp là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen), thuốc chống động kinh, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai uống, nếu bị lao dùng thêm rifampicin, hoặc bị động kinh dùng phenytoin, có thể sẽ bị "vỡ kế hoạch" do estrogen trong thuốc tránh thai bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp. 1.2.4. Thay đổi thải trừ thuốc Thải trừ (elimination) thuốc gồm 2 quá trình là chuyển hóa thuốc ở gan (đã nói ở phần trên ) và bài xuất (excretion) thuốc qua thận. Nếu thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính thì sự tăng/ giảm bài xuất sẽ có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. - Thay đổi pH của nước tiểu: khi một thuốc làm thay đổi pH của nước tiểu, sẽ làm thay đổi độ ion hóa của thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ bài xuất của thuốc. Thí dụ barbital có pKa = 7,5; ở pH = 7,5 thì 50% thuốc bị ion hóa; ở pH = 6,5 thì chỉ có 9% bị ion hóa ở pH = 9,5 thì 91% barbital bị ion hóa. Vì vậy, khi ngộ độc các thuốc barbiturat, truyền dịch NaHCO3 để base hóa nước tiểu sẽ tăng bài xuất barbiturat. Các thuốc là acid yếu (vitamin C, amoni clorid) dùng liều cao, làm acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ thuốc loại alcaloid (quinin, morphin). - Bài xuất tranh chấp tại ống thận: do 2 chất cùng có cơ chế bài xuất chung tại ống thận nên tranh chấp nhau, chất này làm giảm bài xuất chất khác. Dùng probenecid sẽ làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây bệnh gut. 1.3. Kết quả và ý nghĩa của tương tác thuốc 1.3.1. Tác dụng hiệp đồng Thuốc A có tác dụng là a, thuốc B có tác dụng là b. Khi kết hợp thuốc A với thuốc B có tác dụng c. Nếu c = a + b, ta có hiệp đồng cộng (additive effect) c > a + b, ta có hiệp đồng tăng mức (synergysm) Hiệp đồng cộng thường không được dùng ở lâm sà ng vì nếu cần thì tăng liều thuốc chứ không phối hợp thuốc. Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị và làm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại. Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức có thể qua tương tác dược động học (tăng hấp thu, giảm thải trừ) hoặc tương tác dược lực học (trực tiếp hoặc gián tiếp qua receptor) 1.3.2. Tác dụng đối kháng Như trong định nghĩa trên, nhưng khi tác dụng c của thuốc A + B lại nhỏ hơn tác dụng cộng của từng thuốc (c < a + b) ta gọi là tác dụng đối kháng. Đối kháng có thể chỉ một phần (partial antagonism) khi c < a + b, nhưng cũng có thể đối kháng hoàn toàn khi a làm mất hoàn toàn tác dụng của b. Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc. - Đối kháng có thể xẩy ra ở ngoài cơ thể, gọi là tươ ng kỵ (incompatibility), một loại tương tác thuần túy lý hóa: + Acid gặp base: tạo muối không tan. Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm  lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) + Thuốc oxy hóa (vitamin C, B 1, penicilin) không trộn với thuốc oxy kh ử (vitamin B2) + Thuốc có bản chất là protein (insulin, heparin) khi gặp muối kim loại sẽ dễ kết tủa. + Than hoạt, tanin hấp phụ hoặc làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) và các muối kim loại (Zn, Pb, Hg ) - Đối kháng xẩy ra ở trong cơ thể: Khi thuốc A làm giảm nồng độ của thuốc B trong máu (qua dược động học) hoặc làm giảm tác dụng của nhau (qua dược lực học), ta gọi là đối kháng (antagonism) Về dược lực học, cơ chế của tác dụng đối kháng có thể là: + Tranh chấp trực tiếp tại receptor: phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc tại receptor. Thí dụ: acetylcholin và atropin tại receptor M - cholinergic; histamin và cimetidin trên receptor H 2 ở dạ dầy. + Đối kháng chức phận: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng trên 2 receptor khác nhau nhưng chức phận lại đối kháng trên cùng một cơ quan. Strychnin kích thích tuỷ sống, gây co giật; cura ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, gây mềm cơ, chống được co giật. Histamin kích thích receptor H1 làm co cơ trơn khí quản, gây hen; albuterol (Ventolin), kích thích rec eptor 2 adrenergic làm giãn cơ trơn khí quản, dùng điều trị cơn hen. 1.3.3. Đảo ngược tác dụng Adrenalin vừa có tác dụng kích tích receptor adrenergic (co mạch, tăng huyết áp), vừa có tác dụng kích thích receptor  adrenergic (giãn mạch, hạ huyết áp). Khi dùng một mình, do tác dụng mạnh hơn  nên adrenelin gây tăng huyết áp. Khi dùng phentolamin (Regitin) là thuốc ức chế chọn lọc receptor rồi mới tiêm adrenalin thì do chỉ kích thích được receptor  nên adrenelin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngược. ý nghĩa của tương tác thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: - Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức) - Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị - Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa ) - Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc Tuy nhiên, nếu không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có thể làm giảm tác dụng điều trị hoặc tăng tác dụng độc của thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thuốc, thường có mục tương tác của từng thuốc. 2. Tương tác thuốc- thức ăn- đồ uống 2.1. Tương tác thuốc- thức ăn: Thường hay gặp là thức ăn làm thay đổi dược động học của thuốc. 2.1.1. Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng của dạ dày. Dạ dày không phải là nơi có ch ức năng hấp thu của bộ máy tiêu hóa. Tuy nhiên, do pH rất acid (khi đói, pH 1; khi no pH 3) cho nên cần lưu ý: + Uống thuốc lúc đói, thuốc chỉ giữ lại trong dạ dày khoảng 10 - 30 phút. + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại trong dạ dày khoảng 1 - 4 giờ, do đó: . Những thuốc ít tan sẽ có thời gian để tan, khi xuống ruột sẽ được hấp thu nhanh hơn (penicilin V). Tuy nhiên, những thuốc dễ tạo phức với những thành phần của thức ăn sẽ bị giảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca ++ và một số cation hoá trị 2 khác). . Các thuốc kém bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ lâu ở dạ dày sẽ bị phá huỷ nhiều. . Viên bao tan trong ruột sẽ bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h hoặc sau bữa ăn 1- 2 giờ) . Những thuốc dễ kích ứng đường tiêu hóa, n ên uống vào lúc no. - Sự hấp thu còn phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau khi ăn sẽ giảm hấp thu 50%, trong khi viên sủi bọt lại được hấp thu hoàn toàn. 2.1.2. Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc Thức ăn có thể ảnh hưởng đến enzym c huyển hóa thuốc của gan, ảnh hưởng đến pH của nước tiểu, và qua đó ảnh hưởng đến chuyển hóa và bài xuất thuốc. Tuy nhiên, ảnh hưởng không lớn. Ngược lại, thuốc có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa một số chất trong thức ăn. Thuốc ức chế enzym mono- amin- oxydase (MAOI) như iproniazid- là enzym khử amin- oxy hóa của nhiều amin nội, ngoại sinh- có thể gây cơn tăng huyết áp kịch phát khi ăn các thức ăn có nhiều tyramin (như không được chuyển hóa kịp, làm giải phóng nhiều noradrenalin của hệ giao cảm trong thời gian ngắn. 2.2. Tương tác thức ăn đồ uống 2.2.1. Nước - Nước là đồ uống (dung môi) thích hợp nhất cho mọi loại thuốc vì không xẩy ra tương kỵ khi hòa tan thuốc. - Nước là phương tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dạ dày - ruột, làm tăng tan rã và hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng. Vì vậy cần uống đủ nước (100 - 200 mL cho mỗi lần uống thuốc) để tránh đọng viên thuốc tại thực quản, có thể gây kích ứng, loét. - Đặc biệt cần chú ý: + Uống nhiều nước trong quá trình dùng thuốc (1,5 - 2 l/ ngày) để làm tăng tác dụng của thuố c (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ và làm tan các dẫn xuất chuyển hóa của thuốc (sulfamid, cyclophosphamid). + Uống ít nước hơn bình thường để duy trì nồng độ thuốc cao trong ruột khi uống thuốc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol). + Tránh dùng nước quả, nước khoáng base hoặc các loại nước ngọt đóng hộp có gas vì các loại nước này có thể làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu quá nhanh. 2.2.2. Sữa
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuốc tạo phức với calci của sữa sẽ không được hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe ) Những thuốc dễ tan trong lipid sẽ tan trong lipid của sữa chậm được hấp thu. Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cản trở hấp thu. Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc acid. 2.2.3. Cà phê, chè - Hoạt chất cafein trong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp ở những bệnh nhân đang dùng thuốc loại MAOI. - Tanin trong chè gây tủa các thuốc có Fe hoặc al caloid - Cafein cũng gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhưng lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu. 2.2.4. Rượu ethylic Rượu có rất nhiều ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, sự hấp thu của đường tiêu hóa. Người nghiện rượu còn bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức năng gan, nhưng lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của gan (xin xem bào "rượu"), vì thế rượu có tương tác với rất nhiều thuốc và các tương tác này đều là bất lợi. Do đó khi đã dùng thuốc thì không uống rượu. Với người nghiện rượu cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng gan, tình trạng tâm thần để chọn thuốc và dùng liều lượng thích hợp, trong thời gian dùng thuốc cũng phải ngừng uống rượu. 3. Thời điểm uống thuốc Sau khi nhận rõ được tương tác g iữa thuốc- thức ăn- đồ uống, việc chọn thời điểm uống thuốc hợp lý để đạt được nồng độ cao trong máu, đạt được hiệu quả mong muốn cao và giảm được tác dụng phụ là rất cần thiết. Nên nhớ rằng: uống thuốc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 - 30 phút, với pH 1; uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giờ với pH 3,5. Như vậy, tuỳ theo tính chất của thuốc, mục đích của điều trị, có một số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc như sau: 3.1.Thuốc nên uống vào lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ) - Thuốc "bọc" dạ dày để chữa loét trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat. - Các thuốc không nên giữ lại lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong ruột hoặc các thuốc giải phóng chậ m. 3.2. Thuốc nên uống vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) - Thuốc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiêu hóa (pancreatin) chống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút. - Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: các thuốc chống viêm phi steroid, muối kali, quinin.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Những thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di chuyển thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: các vitamin, các viên nang amoxicilin, cephalexin, các viên nén digoxin, sulfamid. - Những thuốc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histamin H1. 3.3. Thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, uống lúc nào cũng được: prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin. 3.4. Thuốc nên uống vào buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ. - Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng để duy trì được nồng độ ổn định trong máu. 3.5. Thuốc nên uống vào buổi tối, trước khi đi ngủ. - Các thuốc an thần, thuốc ngủ - Các thuốc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đêm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét dạ dày nên được uống một liều vào trước khi đi ngủ. Cần nhớ rằng không nên nằm ngay sau khi uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút và uống đủ nước (100- 200 mL nước) để thuốc xuống được dạ dày. Dược lý thời khắc (chronopharmacology) đã cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực hoặc độc tính thay đổi theo nhịp ngày đêm. Tuy nhiên, trong điều trị, việc cho thuốc còn tuỳ thuộc vào thời gian xuất hiện triệu chứng. câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày tương tác dược động học của thuốc. 2. Trình bày tương tác dược lực học. 3. Trình bày ý nghĩa và áp dụng lâm sàng của tương tác th uốc. 4. Trình bày tương tác thuốc với thức ăn và đồ uống.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 4: đại cương và phân loại Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Phân biệt được về giải phẫu, sinh lý và dược lý các hệ giao cảm, phó giao cảm, adrenergic, cholinergic 2. Phân biệt được các tác dụng sinh lý của hệ M - N- cholinergic Hệ thần kinh thực vật (còn gọi là hệ thần kinh tự động) chuyên điều khiển các hoạt động ngoài ý muốn, có vai trò điều hòa chức phận của nhiều cơ quan, hệ thống để cho giới hạn sống của cơ thể giữ được sự ổn định trong môi trường sống luôn luôn thay đổi. Hệ thống thần kinh thực vật hình thành từ những trung tâm trong não và tuỷ sống, xuất phát những sợi thần kinh tới các tạng, mạch máu và cơ nhẵn. Trước khi tới cơ quan thu nhận, các sợi này đều dừng ở một xinap tại hạch, vì vậy có sợi trước hạch (hay tiền hạch) và sợi sau hạch (hay hậu hạch). Khác với những bộ phận do hệ thần kinh trung ương điều khiển, các cơ quan do hệ thần kinh thực vật chi phối vẫn có thể hoạt động tự động khi cắt đứt những sợi thần kinh đến chúng. Hệ thống thần kinh thực vật được chia thành 2 hệ giao cảm và phó giao cảm khác nhau về cả giải phẫu và chức phận sinh lý. 1. Phân loại theo giải phẫu 1.1. Điểm xuất phát - Hệ giao cảm xuất phát từ những tế bào thần kinh ở sừng bên của tuỷ sống từ đốt sống ngực thứ nhất đến đốt sống thắt lưng thứ 3 (T1- L3). - Hệ phó giao cảm xuất phát từ não giữa, hành não và tuỷ cùng. ở não giữa và hành não, các sợi phó giao cảm đi cùng với các dây thần kinh trung ương: dây III vào mắt; dây VII vào các tuyến nước bọt; dây IX vào cơ mi, các tuyến tiết nước mắt, nư ớc bọt, tuyến tiết niêm mạc mũi, miệng, hầu; dây X vào các tạng trong ngực và ổ bụng. ở tuỷ cùng, xuất phát từ các đốt sống cùng thứ 2 đến thứ 4 (S2- S4) để chi phối các cơ quan trong hố chậu. 1.2. Hạch - Hệ giao cảm có 3 nhóm hạch: . Chuỗi hạch cạnh cột sống nằm hai bên cột sống . Nhóm hạch trước cột sống, gồm hạch tạng, hạch mạc treo và hạch hạ vị, đều nằm trong ổ bụng. . Nhóm hạch tận cùng gồm những hạch nằm cạnh trực tràng và bàng quang. - Hệ phó giao cảm: các hạch nằm ngay cạnh hoặc ngay trong thành cơ qua n. 1.3. Sợi thần kinh - Hệ giao cảm: một sợi tiền hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch cho nên khi kích thích giao cảm, ảnh hưởng thường lan rộng.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Hệ phó giao cảm: một sợi tiền hạch thường chỉ tiếp nối với một sợi hậu hạch, cho nên xung tác thần kinh thường khu trú hơn so với xung tác giao cảm. Tuy nhiên, đối với dây X thì ở đám rối AuerbACh và đám rối Meissner (được coi là hạch) thì một sợi tiền hạch tiếp nối với khoảng 8000 sợi hậu hạch. Vì hạch nằm ngay cạnh cơ quan, cho nên các sợi hậu hạch phó giao cảm rất ngắn.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hình 4.1. Cấu tạo giải phẫu của hệ thần kinh thực vật 2. Chức phận sinh lý 2.1. Chức phận sinh lý Chức phận sinh lý của hai hệ giao cảm và phó giao cảm trên các cơ quan nói chung là đối kháng nhau (bảng 4.1) Bảng 4.1: Đáp ứng của cơ quan với hệ thần kinh thực vật Cơ quan Kích thích giao cảm Kích thích phó giao cảm Loại receptor Đáp ứng Đáp ứng Mắt Cơ nan hoa 1 Co (giãn đồng tử) ++ Cơ co đồng tử Co (co đồng tử ) +++ Tim Nút nhĩ- thất 1 (2) Tăng tần số ++ Giảm tần số ngừng tim Tâm nhĩ Tăng biên độ ++ 1(2) Giảm biên độ ++ Mao động mạch Mạch vành 1, 2, 2 Co +; giãn ++ Giãn + Cơ vân Co ++; giãn ++ Giãn + , 2 Da, niêm mạc Co +++ Giãn 1, 2 Não Co nhẹ Giãn Tạng 1 Co +++; Giãn + - ,  Thận 1, 2 Co +++; giãn + - 1, 2, 1, 2 Tĩnh mạch 1, 2 Co ++; giãn ++ - Phế quản 2 Giãn + Co ++ Ruột Nhu động 1, 2, 2 Giảm + Tăng +++ Cơ thắt Co + Giãn + 1 Bài tiết ức chế Tăng +++ 2 Thận Tiết renin 1, 1 Giảm +; tăng ++ - Tử cung 1, 2 Chửa: co ( 1); giãn (2) Thay đổi theo chu kỳ kinh Không chửa; giãn (2) Cơ quan sinh 1 Phóng tinh +++ Cương +++ dục nam Bàng quang Cơ bàng quang 2 Giãn + Co +++ Cơ tròn Co ++ Giãn ++ 1 Gan 1, 2 Huỷ glycogen và tân tạo - glucose +++
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Tụy Acini Giảm tiết + Tăng tiết ++ Giảm tiết +++ - Tế bào  1 tăng tiết ++ - 2 Tế bào mỡ 2, 1 (3) Huỷ lipid +++ - Ghi chú: - Các receptor của hệ phó giao cảm đều là các loại receptor M - Mức độ đáp ứng từ thấp (+) đến cao (+++) 2.2. Xinap và chất dẫn truyền thần kinh Khi ta kích thích các dây thần kinh (trung ương và thực vật) thì ở đầu mút của các dây đó sẽ tiết ra những chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền giữa các dây tiền hạch với hậu hạch, hoặc giữa dây thần kinh với các cơ quan thu nhận. Chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền đó gọi là chất dẫn truyền thần kinh. Hệ thống thần kinh của người có hàng chục tỷ nơron. Sự thông tin giữa các nơron đó cũng dựa vào các chất dẫn truyền thần kinh. Các thuốc ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường là thông qua các chất dẫn truyền thần kinh đó. Chất dẫn truyền thần kinh ở hạch giao cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cảm đều là acetylcholin, còn ở hậu hạch giao cảm là noradrenalin, adrenalin và dopamin (gọi chung là catecholamin). Các chất dẫn truyền thần kinh tác động đến màng sau xinap làm thay đổi tính thấm của màng với ion Na +, K+ hoặc Cl- do đó gây ra hiện tượng biến cực (khử cực hoặc ưu cực hóa). Ion Ca++ đóng vai trò quan trọng trong sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 2.3. Các chất dẫn truyền khác Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng phần lớn các nơron trung ương và ngoại biên có chứa 2 hoặc nhiều chất dẫn truyền, có thể được giải phóng ra cùng một lúc ở xinap khi dây thần kinh bị kích thích. Như vậy, ở hệ thần kinh thực vật, ngoài acetylcholin (ACh) và noradrenalin (NA), còn có những chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters) khác cùng được giải phóng và có thể có vai trò như chất cùng dẫn truyền (cotransmitters), chất điều biến thần kinh (neuromodulators) hoặc chính nó cũng là chất dẫn truyền (transmitters). Người ta đã tìm thấy trong tuỷ thượng thận, trong các sợi thần kinh, trong hạch thần kinh thực vật hoặc trong các cấu trúc do hệ thần kinh thực vật chi phối một loạt các peptid sau: e nkephalin, chất P, somatostatin, hormon giải phóng gonadotropin, cholecystokinin, vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptid Y (NPY) Vai trò dẫn truyền của ATP, VIP và NPY trong hệ thần kinh thực vật dường như đã được coi là những chất điều biến t ác dụng của NA và ACh. Như vậy, bên cạnh hệ thần kinh thực vật với sự dẫn truyền bằng ACh và NA còn tồn tại một hệ thống dẫn truyền khác được gọi là dẫn truyền không adrenergic, không cholinergic [Nonadrenergic, non cholinergic (NANC) transmission]. Burnstock (1969, 1986) đã thấy có các sợi thần kinh purinergic chi phối cơ trơn đường tiêu hóa, đường sinh dục- tiết niệu và một số mạch máu. Adenosin, ATP là chất dẫn truyền, các receptor gồm receptor adenosin (A hoặc P 1) và receptor ATP (P 2). Các dưới typ receptor đều hoạt động thông qua protein G, còn receptor P 2x lại thông qua kênh ion (Fredholm và cs, 1994). Methylxantin (cafein, theophylin) là chất ức chế các receptor này. Nitric oxyd cũng là một chất dẫn truyền của hệ NANC có tác dụng làm giãn mạch, giãn phế quản. Nitric oxyd có ở nội mô thành mạch, khi được giải phóng sẽ hoạt hóa guanylyl cyclase, làm tăng tổng hợp GMPv, gây giãn cơ trơn thành mạch. Các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó được lưu trữ dưới thể phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây thần kinh để tránh bị phá huỷ. Dưới tác dụng của những luồng xung tác thần kinh, từ các hạt dự trữ đó, chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng ra dưới dạng tự do, có hoạt tính để tác động tới các receptor. Sau đ ó chúng được thu hồi lại vào chính các ngọn dây thần kinh vừa giải phóng ra, hoặc bị phá huỷ rất nhanh bởi các enzym đặc biệt. Acetylcholin bị cholinesterase thuỷ phân, còn noradrenalin và adrenalin thì bị oxy hóa và khử amin bởi catechol- oxy- methyl- transferase (COMT) và mono- amin- oxydase (MAO). Đặc biệt: - Dây giao cảm đi tới tuỷ thượng thận không qua một hạch nào cả. ở tuỷ thượng thận, dây này tiết ra acetylcholin để kích thích tuyến tiết ra adrenelin. Vì vậy, thượng thận được coi như một hạch giao cảm khổng lồ. - Các ngọn dây hậu hạch giao cảm chi phối tuyến mồ hôi đáng lẽ phải tiết noradrenalin, nhưng lại tiết ra acetylcholin. - Các dây thần kinh vận động đi đến các cơ xương (thuộc hệ thần kinh trung ương) cũng giải phóng ra acetylcholin. - Trong não, các xung tác giữa các nơron cũng nhờ acetylcholin. Ngoài ra còn có những chất trung gian hóa học khác như serotonin, catecholamin, acid - gama- amino- butyic (GABA)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 2.4. Hệ thống thần kinh thực vật trong não Không thể tách rời hoạt động của hệ thần kinh tr ung ương với hệ thần kinh thực vật. Giữa 2 hệ luôn luôn có mối liên quan chặt chẽ với nhau để đảm bảo tính thống nhất của cơ thể. Những mối liên quan đó đã và đang được tìm thấy ở vùng dưới đồi, hệ viền (systema limbicus), hồi hải mã (hyppocampus), là những nơi có các trung tâm điều hòa thân nhiệt, chuyển hóa nước, đường, mỡ, điều hòa huyết áp, nội tiết, hành vi Trong hệ thần kinh trung ương cũng đã thấy các chất dẫn truyền thần kinh và các receptor như của hệ thống thần kinh thực vật ngoại biên. 3. Phân loại theo dược lý Những thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích giao cảm được gọi là thuốc cường giao cảm (sympathicomimetic), còn những thuốc có tác dụng giống như kích thích phó giao cảm được gọi là thuốc cường phó giao cảm (para - sympathicomimetic). Thuốc nào có tác dụng kìm hãm tác dụng của giao cảm hay phó giao cảm thì gọi là huỷ giao cảm (sympathicolytic) hay huỷ phó giao cảm (parasympathicolytic). Như chúng ta đã thấy, hoạt động của thần kinh là nhờ ở những chất trung gian hóa học, cho nên cách phân loại và gọi tên theo giải phẫu và sinh lý không nói lên được đầy đủ và chính xác tác dụng của thuốc. Vì vậy, một cách hợp lý hơn cả, đứng về phương diện dược lý, ta chia hệ thần kinh thực vật thành 2 hệ: hệ phản ứng với acetylcholin, gọi là hệ cholinergic (gồm các hạch giao cảm, phó giao cảm; hậu hạch phó giao cảm; bản vận động cơ vân; một số vùng trên thần kinh trung ương) và hệ phản ứng với adrenalin, gọi là hệ adrenergic (chỉ gồm hậu hạch giao cảm) Phân loại các thuốc tác dụng trên hệ thống thần ki nh thực vật Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật cũng mang tính đặc hiệu, tác dụng chọn lọc trên các receptor riêng đối với chúng. Các receptor của hệ cholinergic còn được chia làm 2 loại: - Loại nhận các dây hậu hạch (ví dụ tim, các cơ trơn và tu yến ngoại tiết) còn bị kích thích bởi muscarin và bị ngừng hãm bởi atropin, nên được gọi là hệ cảm thụ với muscarin (hay hệ M). - Loại nhận dây tiền hạch còn bị kích thích bởi nicotin, nên còn được gọi là hệ cảm thụ với nicotin (hay hệ N), hệ này phức tạp, bao gồm các hạch giao cảm và phó giao cảm, tuỷ thượng thận, xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm bởi hexametoni), và bản vận động cơ vân thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm bởi d - tubocurarin). Cũng trên những cơ sở tương tự, các receptor của hệ adrenergic được chia làm 2 loại: alpha ( ) và beta (). Các thuốc kích thích có thể tác động theo những cơ chế: . Tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh . Phong toả enzym phân huỷ chất dẫn truyền thần kinh . Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kin h về ngọn dây thần kinh. . Kích thích trực tiếp các receptor
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Dẫn truyền xinap ở thần kinh ngoại biên Trung gian acetylcholin Trung gian noradrenalin (cholinergic) (adrenergic) Hệ muscarinic(M) Hệ nicotinic (N) Hậu hạch phó Hạch thực vật Cơ vân Hậu hạch giao cảm giao cảm Receptor Receptor  Các thuốc ức chế có thể là: - Ngăn cản tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh - Ngăn cản giải phóng chất dẫn truyền thần kinh - Phong toả tại receptor. Câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày đặc điểm giải phẫu và chức phận sinh lý của hệ giao cảm và phó giao cảm. Phân biệt hệ cholinergic (M,N) và hệ adrenergic về giải phẫu và dược lý.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 5:Thuốc tác dụng trên hệ hệ cholinergic Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được tác dụng và áp dụng điều trị của acetylcholin, pilocarpin và atropin 2. Phân tích được cơ chế tác dụng của nicotin và thuốc liệt hạc h 3. Nói rõ được tác dụng, cơ chế và áp dụng của 2 loại cura 4. Trình bày được cơ chế, triệu chứng và cách điều trị nhiễm độc các chất phong toả không hồi phục cholinesterase. 1. Thuốc kích thích hệ muscarinic (hệ M) 1.1. Acetylcholin 1.1.1. Chuyển hóa Trong cơ thể, acetylcholin (ACh) được tổng hợp từ cholin coenzym A với sự xúc tác của cholin - acetyltransferase. Acetylcholin là một base mạnh, tạo thành các muối rất dễ tan trong nước CH3 CH3 - CO - O - CH2 - CH2 - NCH3 CH3 OH Sau khi tổng hợp, acetylcholin được lưu trữ trong các nang có đường kính khoảng 300 - 600 A0 ở ngọn dây cholinergic dưới thể phức hợp không có hoạt tính. Dưới ảnh hưởng của xung động thần kinh và của ion Ca++, acetylcholin được giải phóng ra dạng tự do, đóng vai trò một chất trung gian hóa học, tác dụng lên các receptor cholinergic ở màng sau xinap, rồi bị thuỷ phân mất hoạt tính rất nhanh dưới tác dụng của cholinesterase (ChE) để thành cholin (lại tham gia tổng hợp acetylcholin) và acid acetic. Chol.acetyltransferase a.acetic Cholin + Acetyl CoA ChE ACh cholin Có hai loại cholinesterase: - Acetylcholinesterase hay cholinesterase thật (cholinesterase đặc hiệu), khu trú ở các nơron và bản vận động cơ vân để làm mất tác dụng của acetylch olin trên các receptor.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Butyryl cholinesterase, hay cholinesterse giả (cholinesterase không đặc hiệu, thấy nhiều trong huyết tương, gan, tế bào thần kinh đệm (nevroglia). Tác dụng sinh lý không quan trọng, chưa hoàn toàn biết rõ. Khi bị phong toả, không gây những biến đổi chức phận quan trọng. Quá trình tổng hợp acetylcholin có thể bị ức chế bởi hemicholin. Độc tố của vi khuẩn botulinus ức chế giải phóng acetylcholin ra dạng tự do. Hình 5.1. Chuyển vận của ACh tại tận cùng dây phó giao cảm Cholin được nhập vào đầu tận cùng dây phó giao cảm bằng chất vận chuyển phụ thuộc Na + (A). Sau khi được tổng hợp, ACh được lưu giữ trong các nang cùng với peptid (P) và ATP nhờ chất vận chuyển thứ hai (B). Dưới tác động của Ca 2+, ACh bị đẩy ra khỏi nang dự trữ vào khe xinap. 1.1.2. Tác dụng sinh lý Acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh có ở nhiều nơi trong cơ thể, cho nên tác dụng rất phức tạp: - Với liều thấp (10 g/ kg tiêm tĩnh mạch chó), chủ yếu là tác dụng trên hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic): . Làm chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) . Tăng nhu động ruột . Co thắt phế quản, gây cơn hen . Co thắt đồng tử . Tăng tiết dịch, nước bọt và mồ hôi Atropin làm mất hoàn toàn những tác dụng này. - Với liều cao (1mg/ kg trên chó) và trên súc vật đã được tiêm trước bằng at ropin sulfat để phong toả tác dụng trên hệ M, acetylcholin gây tác dụng giống nicotin: kích thích các hạch thực vật, tuỷ thượng thận (hệ N), làm tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp và kích thích hô hấp qua phản xạ xoang cảnh. Vì có amin bậc 4 nên acetylcholin không qua được hàng rào máu - não để vào thần kinh trung ương. Trong phòng thí nghiệm, muốn nghiên cứu tác dụng trung ương, phải tiêm acetylcholin trực tiếp vào não, nhưng cũng bị cholinesterase có rất nhiều trong thần kinh trung ương phá huỷ nhanh. Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong hệ thống thần kinh trung ương, được tổng hợp và chuyển hóa ngay tại chỗ, có vai trò kích thích các yếu tố cảm thụ (như các receptor nhận cảm hóa học), tăng phản xạ tủy, làm giải phóng các hormo n của tuyến yên, tác dụng trên vùng dưới đồi làm hạ thân nhiệt, đắp trực tiếp vào vỏ não gây co giật 1.1.3. Các receptor của hệ cholinergic Receptor Chất chủ Chất đối Tổ chức (mô) Đáp ứng Cơ chế phân vận kháng tử Nicotinic Phenyltrimet Tấm vận động Khử cực tại Mở kênh muscle (Nm) hyl tubocurarin thần kinh - cơ tấm vận cation tại (N- cơ vân) ammonium động, co cơ receptor Nm Nicotinic Dimethylphe Trimethapha Hạch thực vật Khử cực sợi Mở kênh nơron (Nn) nyl piperazin n sau hạch cation tại (hạch tk) (DMPP) Tuỷ thượng thận Tiết receptor Nn catecholam Trung ương TK in Chưa xác định Hậu hạch phó Oxotremorin Atropin Hạch thực vật Khử cực Kích thích Trung ương TK chậm phospholipas giao cảm M1 Pirenzepin Chưa xác e C để tạo IP3 định và DAG; tăng Ca2+ trong cytosol M Atropin Tim 2 Xoang nhĩ Chậm khử Hoạt hóa + (M4) AF; DX 15 cực tự phát kênh K Nút nhĩ thất Giảm dẫn ức chế truyền adenylcyclas Tâm thất e (tác dụng Giảm lực trên protein
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) co bóp Gi) M3 Atropin Cơ trơn Co thắt Hoạt hóa + Hexahydro Tuyến tiết tăng tiết kênh K siladifenidol ức chế adenylcyclas e (tác dụng trên protein Gi) 1.1.4. áp dụng lâm sàng Vì acetylcholin bị phá huỷ rất nhanh trong cơ thể nên ít được dùng trong lâm sàng. Chỉ dùng để làm giãn mạch trong bệnh Ray- nô (Raynaud- tím tái đầu chi) hoặc các biểu hiện hoại tử. Tác dụng giãn mạch của ACh chỉ xẩy ra khi nội mô mạch còn nguyên vẹn. Theo Furchgott và cs (1984), ACh và các thuốc cường hệ M làm giải phóng yếu tố giãn mạch của nội mô mạch (endothelium- derived relaxing factor- EDRF) mà bản chất là nitric oxyd nên gây giãn mạch. Nếu nội mô mạch bị tổn thương, ACh không gây được giãn mạch. Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05 - 0,1 g, mỗi ngày 2- 3 lần ống 1 mL = 0,1 g acetylcholin clorid 1.2. Các este cholin khác Nếu thay thế nhóm acetyl bằng nhóm carbamat th ì bảo vệ được thuốc khỏi tác dụng của cholinesterase, do đó kéo dài được thời gian tác dụng của thuốc. Các thuốc đều có amin bậc 4 nên khó thấm được vào thần kinh trung ương. 1.2.1. Betanechol (Urecholin)- Dẫn xuất tổng hợp Tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa và tiết niệu. Dùng điều trị chướng bụng, đầy hơi và bí đái sau khi mổ. Chống chỉ định: hen, loét dạ dày - tá tràng. Uống 5- 30 mg. Viên 5- 10- 25- 50 mg Tiêm dưới da: 2,5- 5 mg, 3- 4 lần một ngày. 1.2.2. CarbAChol Dùng chữa bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5 -1%
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Còn dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaul), táo bón, chướng bụng, bí đái sau mổ. Uống 0,5- 2,0 mg/ ngày. Tiêm dưới da 0,5- 1 mg/ ngày. 1.3. Muscarin Có nhiều trong một số nấm độc lo ại Amanita muscaria, A.pantherina - Tác dụng điển hình trên hệ thống hậu hạch phó giao cảm, vì vậy được gọi là hệ muscarinic. Mạnh hơn acetylcholin 5- 6 lần và không bị cholinesterase phá huỷ. - Không dùng chữa bệnh. Nhưng có thể gặp ngộ độc muscarin do ăn phải nấm độc: đồng tử co, sùi bọt mép, mồ hôi lênh láng, khó thở do khí đạo co thắt, nôn ọe, ỉa chảy, đái dầm, tim đập chậm, huyết áp hạ Điều trị: atropin liều cao. Có thể tiêm tĩnh mạch từng liều 1 mg atropin sulfat. 1.4. Pilocarpin Độc, bảng A Là alcaloid của lá cây Pilocarpus jaborandi, P.microphylus - Rutaceae, mọc nhiều ở Nam Mỹ. Đã tổng hợp được. Kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm, tác dụng lâu hơn acetylcholin; làm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi và tăng nhu động ruột. Khác với muscarin là có cả tác dụn g kích thích hạch, làm giải phóng adrenalin từ tuỷ thượng thận, nên trên động vật đã được tiêm trước bằng atropin, pilocarpin sẽ làm tăng huyết áp. Trong công thức, chỉ có amin bậc 3 nên thấm được vào thần kinh trung ương, liều nhẹ kích thích, liều cao ức chế. Liều trung bình 0,01- 0,02g Thường chỉ dùng nhỏ mắt dung dịch dầu pilocarpin base 0,5 - 1% hoặc dung dịch nước pilocarpin nitrat hoặc clohydrat 1- 2% để chữa tăng nhãn áp hoặc đối lập với tác dụng giãn đồng tử của atropin. 2. Thuốc đối kháng hệ muscarinic (Hệ M) 2.1. Atropin Độc, bảng A. Atropin và đồng loại là alcaloid của lá cây Belladon (Atropa belladona), cà độc dược (Datura stramonium), thiên tiên tử (Hyoscyamus niger) 2.1.1. Tác dụng Atropin và đồng loại là những chất đối kháng tranh chấp với acetylcholin ở r eceptor của hệ muscarinic (ái lực > 0; hiệu lực nội tại = 0). Chỉ với liều rất cao và tiêm vào động mạch thì mới thấy tác dụng đối kháng này trên hạch và ở bản vận động cơ vân. Vì vậy, các tác dụng thường thấy là: - Trên mắt, làm giãn đồng tử và mất khả nă ng điều tiết, do đó chỉ nhìn được xa. Do làm cơ mi giãn ra nên các ống thông dịch nhãn cầu bị ép lại, làm tăng nhãn áp. Vì vậy, không được dùng atropin cho những người tăng nhãn áp. - Làm ngừng tiết nước bọt lỏng, giảm tiết mồ hôi, dịch vị, dịch ruột
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Làm nở khí đạo, nhất là khi nó đã bị co thắt vì cường phó giao cảm. ít có tác dụng trên khí đạo bình thường. Kèm theo là làm giảm tiết dịch và kích thích trung tâm hô hấp, cho nên atropin thường được dùng để cắt cơn hen. - ít tác dụng trên nhu động ruột bình thường, nhưng làm giảm khi ruột tăng nhu động và co thắt. - Tác dụng của atropin trên tim thì phức tạp: liều thấp do kích thích trung tâm dây X ở hành não nên làm tim đập chậm; liều cao hơn, ức chế các receptor muscarinic của tim, lại làm tim đập nhanh. Tim thỏ không chịu sự chi phối của phó giao cảm nên atropin không có ảnh hưởng. - Atropin ít ảnh hưởng đến huyết áp vì nhiều hệ mạch không có dây phó giao cảm. Chỉ làm giãn mạch da, nhất là môi trường nóng, vì thuốc không làm tiết mồ hôi được, nên mạch càng giãn ra để chống với xu hướng tăng nhiệt. - Liều độc, tác động lên não gây tình trạng kích thích, thao cuồng, ảo giác, sốt, cuối cùng là hôn mê và chết do liệt hành não. Điều trị nhiễm độc bằng thuốc kháng cholinesterase (physostignin) tiêm tĩnh mạch cách 2 giờ 1 lần và chống triệu chứng kích thích thần kinh trung ương bằng benzodiazepin. 2.1.2. Chuyển hóa Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa và đường tiêm dưới da. Có thể hấp thu qua niêm mạc khi dùng thuốc tại chỗ, cho nên ở trẻ có thể gặp tai biến ngay cả khi nhỏ mắt. Khoảng 50% thuốc bị thải trừ nguyên chất qua nước tiểu. 2.1.3. áp dụng lâm sàng - Nhỏ mắt dung dịch atropin sulfat 0,5 - 1% làm giãn đồng tử tối đa sau 25 phút, dùng soi đáy mắt hoặc điều trị viêm mống mắt, viêm giác mạc. Phải vài ngày sau đồng tử mới trở lại bình thường. Có thể dùng eserin salicylat (dung dịch 0,2%) hay pilocarpin hydrat hoặc nitrat (dung dịch 1%) để rút ngắn tác dụng của atropin. - Tác dụng làm giãn cơ trơn được dùng để cắt cơn hen, cơn đau túi mật, cơn đau thận, đau dạ dày. - Tiêm trước khi gây mê để tránh tiết nhiều đờm dãi, tránh ngừng tim do phản xạ của dây phế vị. - Rối loạn dẫn truyền như tắc nhĩ thất (Stockes - Adams) hoặc tim nhịp chậm do ảnh hưởng của dây X. - Điều trị ngộ độc nấm loại muscarin và ngộ độc các thuốc phong toả cholinesterase . Chống chỉ định: bệnh tăng nhãn áp, bí đái do phì đại tuyến tiền liệt. 2.1.4. Chế phẩm và liều lượng Dùng dưới dạng base hoặc sulfat. Tiêm tĩnh mạch 0,1 - 0,2 mg; tiêm dưới da 0,25- 0,50 mg (liều tối đa 1 lần: 1 mg; 24giờ: 2 mg); uống 1 - 2 mg (liều tối đa 1 lần: 2 mg; 24 giờ: 4 mg). Atropin sulfat ống 1 mL = 0,25 mg; viên 0,25 mg Atropin sulfat ống 1 mL = 1 mg (Độc bảng A), chỉ dùng điều trị ngộ độc các chất phong toả cholinesterase. 2.2. Homatropin bromhydrat (homatropini hydrobromidum) Độc, bảng A
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Tổng hợp. Làm giãn đồng tử thời gian ngắn hơn atropin (trung bình 1 giờ). Dùng soi đáy mắt, dung dịch 0,5- 1%. 2.3. Scopolamin (scopolaminum; hyoscinum) Độc, bảng A - Là alcaloid của cây Scopolia carniolica. Tác dụng gần giống atropin. Thời gian tác dụng ngắn hơn. Trên thầ n kinh trung ương, atropin kích thích còn scopolamin thì ức chế cho nên được dùng chữa bệnh Parkinson, các cơn co giật của bệnh liệt rung, phối hợp với thuốc kháng histamin để chống nôn khi say tầu, say sóng. Uống hoặc tiêm dưới da 0,25- 0,5 mg Liều tối đa mỗi lần 0,5mg; 24 giờ: 1,5mg Viên Aeron có scopolamin camphonat 0,1mg và hyoscyamin camphonat 0,4mg; dùng chống say sóng, say tầu: uống 1 viên 30 phút trước lúc khởi hành. 2.4. Thuốc bán tổng hợp mang amoni bậc 4: Ipratropium Do gắn thêm nhóm isopropyl vào ngu yên tử N của atropin, ipratropium mang amoni bậc 4, không hấp thu được qua đường uống và không vào được thần kinh trung ương. Thường dùng dưới dạng khí dung để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và để cắt cơn hen. Chỉ 1% hấp thu vào máu và khoảng 90% liều khí dung được nuốt vào đường tiêu hóa và thải trừ theo phân. Tác dụng tối đa sau 30- 90 phút và t/2 > 4 giờ. Chế phẩm: Ipratropium bromid (Atrovent, Berodual) dạng khí dung định liều, 20 g/ nhát bóp 200 liều. Người lớn mỗi lần bóp 2 nhát, mỗi ngày 3 - 4 lần. 3. Thuốc kích thích hệ nicotinic (Hệ N) Các thuốc này ít được dùng trong điều trị, nhưng lại quan trọng về mặt dược lý vì được dùng để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch. Hiện nay các thuốc kích thích hạch được chia thành hai nhóm: nhóm đầu gồm nicotin và các thuốc tương tự, tác dụng kích thích trên các receptor nicotinic của hạch, bị hexametoni ức chế; nhóm sau gồm muscarin, pilocarpin, oxotremorin, thuốc phong toả cholinesterase tác dụng kích thích trên các receptor muscarinic (hệ M 1) của hạch, không bị hexametoni, mà bị atropin ức chế. Serotonin, histamin và các đa peptid kích thích hạch có thể là trên các receptor đặc hiệu riêng. Trong phần này chỉ nói tới các chất thuộc loại nicotin. 3.1. Nicotin ( - pyridyl- metyl pyrrolidin) Độc, bảng A
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Có trong thuốc lá, thuốc lào dưới hình thức acid hữu cơ (0,5 - 8,0%). Khi hút thuốc, nicotin được giải phóng ra dưới dạng base tự do. Trung bình, hút 1 điếu thuốc lá, hấp thu khoảng 1 - 3 mg nicotin. Liều chết khoảng 60mg. Trên hạch thực vật, liều nhẹ (0,02- 1,0mg/ kg chó, tiêm tĩnh mạch) kích thích; liều cao (10 - 30 mg/ kg trên chó) làm liệt hạch do gây biến cực và sau đó là tranh chấp với acetylcholin. Tác dụng: - Trên tim mạch, gây tác dụng ba pha: hạ huyết áp tạm thời, tăng huyết áp mạnh rồi cuối cùng là hạ huyết áp kéo dài. - Trên hô hấp, kích thích làm tăng biên độ và tần số - Giãn đồng tử, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột Nguyên nhân của những tác dụng đó là do: - Lúc đầu nicotin kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở hành não nên làm ti m đập chậm, hạ huyết áp. - Nhưng ngay sau đó, nicotin kích thích hạch giao cảm, trung tâm vận mạch và các cơ trơn, làm tim đập nhanh, tăng huyết áp, giãn đồng tử và tăng nhu động ruột. Đồng thời kích thích tuỷ thượng thận (coi như hạch giao cảm khổng lồ) l àm tiết adrenalin, qua các receptor nhận cảm hóa học ở xoang cảnh kích thích phản xạ lên trung tâm hô hấp. - Cuối cùng là giai đoạn liệt sau khi bị kích thích quá mức nên làm hạ huyết áp kéo dài. Nicotin không dùng trong điều trị, chỉ dùng trong các phòng thí nghiệm hoặc để giết sâu bọ. Nicotin gây nghiện, nhưng khi cai thuốc thì không gây biến chứng như cai thuốc phiện. Hút thuốc lá có hại đến tim, mạch, niêm mạc đường hô hấp vì khói thuốc có oxyd carbon (gây carboxyhemoglobin trong máu người nghiện), có c ác base nitơ, các acid bay hơi, các phenol là những chất kích thích mạnh niêm mạc. Ngoài ra còn có hắc ín (có hoạt chất là 3,4 - benzpyren, có thể là một trong những nguyên nhân gây ung thư phổi). 3.2. Các thuốc khác - Lobelin: Là alcaloid của lá cây lobelia inflata. Tác dụng kém nicotin rất nhiều. Hầu như không còn được dùng trong lâm sàng nữa. - Tetramethylamoni (TMA) và dimethyl - phenyl- piperazin (DMPP) Tác dụng giống nicotin, kích thích cả hạch giao cảm và phó giao cảm nên tác dụng phức tạp, không được dùng trong điều trị. Hay được dùng trong thực nghiệm. DMPP còn kích thích thượng thận tiết nhiều adrenalin. 4. Thuốc phong bế hệ nicotinic (hệ N) Được chia làm 2 loại: loại phong bế ở hạch thực vật, ảnh hưởng đến hoạt động của cơ trơn, và loại phong bế trên bản vận động của cơ vân. 4.1. Loại phong bế hệ nicotinic của hạch
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Còn gọi là thuốc liệt hạch, vì làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh từ sợi tiền hạch tới sợi hậu hạch. Cơ chế chung là tranh chấp với acetylcholin tại receptor ở màng sau của xinap của hạch. Như ta đã biết, các hạch thần kinh thực vật cũng có cả hai loại receptor cholinergic là N và M 1. Khi nói tới các thuốc liệt hạch là có nghĩa chỉ bao hàm các thuốc ức chế trên receptor N của hạch mà thôi. Tuy các cơ quan thường nhận sự chi phối của cả hai hệ giao cảm và phó giao cảm, song bao giờ cũng có một hệ chiếm ưu thế. Vì vậy, tác dụng của các thuốc liệt hạch trên cơ quan thuộc vào tính ưu thế ấy của từng hệ (xem bảng dưới): Cơ quan Hệ thần kinh chiếm Tác dụng của thuốc liệt hạch ưu thế Động mạch nhỏ Giao cảm Giãn mạch, hạ huyết áp Tĩnh mạch Giao cảm Giãn: ứ trệ tuần hoàn , giảm cung lượng tim Tim Phó giao cảm Đập nhanh Đồng tử Phó giao cảm Giãn Ruột Phó giao cảm Giảm trương lực và nhu động, táo bó n Bí tiểu tiện Bàng quang Phó giao cảm Giảm tiết, khô miệng Tuyến nước bọt Phó giao cảm Trong lâm sàng, các thuốc liệt hạch thường được dùng để làm hạ huyết áp trong các cơn tăng huyết áp, hạ huyết áp điều khiển trong mổ xẻ, và đôi khi để điều trị phù phổi cấp, do chúng có những đặc điểm sau: - Cường độ ức chế giao cảm gây giãn mạch tỉ lệ với liều dùng - Tác dụng mất đi nhanh sau khi ngừng thuốc, do đó dễ kiểm tra được hiệu lực của thuốc - Các receptor adrenergic ngoại biên vẫn đáp ứng được bình thường nên cho phép dễ dàng điều trị khi có tai biến Những tai biến và tác dụng phụ thường gặp là: - Do phong bế hạch giao cảm, nên: . Dễ gây hạ huyết áp khi đứng (phải để người bệnh nằm 10 - 15 phút sau khi tiêm) Điều trị tai biến bằng adrenalin và ephedrin. . Rối loạn tuần hoàn mạch não, mạch vành. . Giảm tiết niệu. - Do phong bế hạch phó giao cảm nên: . Giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột, làm khô miệng và táo bón. . Giãn đồng tử, chỉ nhìn được xa. . Bí đái do giảm trương lực bàng quang.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các thuốc cũ (tetra ethyl amoni - TEA và hexametoni) đều mang amoni bậc 4, khó h ấp thu. Hiện còn 2 thuốc được sử dụng. 4.1.1. Trimethaphan (Arfonad) Phong bế hạch trong thời gian rất ngắn. Truyền tĩnh mạch dung dịch 1 mg trong 1 mL, huyết áp hạ nhanh. Khi ngừng truyền, 5 phút sau huyết áp đã trở về bình thường Dùng gây hạ huyết áp điều khiển trong phẫu thuật hoặc điều trị phù phổi cấp. ống 10 mL có 500 mg Arfonad, khi dùng pha thành 500 mL trong dung dịch mặn đẳng trương để có 1 mg trong 1 mL. 4.1.2. Mecamylamin (Inversin) Mang N hóa trị 2, cho nên dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, có thể uống được. Tá c dụng kéo dài 4- 12 giờ. Dùng lâu tác dụng sẽ giảm dần Uống mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần. Tăng dần cho tới khi đạt được hiệu quả điều trị, có thể uống tới 30 mg mỗi ngày. Viên 2,5 mg và 10 mg Liều cao có thể kích thích thần kinh trung ương và phong toả bản vận động cơ vân. 4.2. Loại phong bế hệ nicotinic của cơ vân Cura và các chế phẩm Độc, bảng B 4.2.1. Tác dụng Cura tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân), làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh tới cơ ở bản vận động (Claude Bernard, 1856 ) nên làm giãn cơ. Khi kích thích trực tiếp, cơ vẫn đáp ứng được. Dưới tác dụng của cura, các cơ không bị liệt cùng một lúc, mà lần lượt là các cơ mi (gây sụp mi), cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành, làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết. Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo, chức phận các cơ sẽ được hồi phục theo thứ tự ngược lại. Ngoài ra, cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp lên trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn mạch hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin Hầu hết đều mang amin bậc 4 nên rất khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột. 4.2.2. Các loại cura và cơ chế tác dụng. Theo cơ chế tác dụng, chia làm hai loại: 4.2.2.1. Loại tranh chấp với acetylc holin ở bản vận động, làm cho bản vận động không khử cực được, gọi là loại cura chống khử cực (antidépolarisant), hoặc loại giống cura (curarimimetic) hay pakicura (Bovet). Giải độc bằng các thuốc phong toả cholinesterase (physostigmin, prostigmin tiêm tĩnh mạch từng 0,5 mg, không vượt quá 3 mg. Có thể tiêm thêm atropin 1 mg để ngăn cản tác dụng cường hệ muscarinic của thuốc). Loại này có tác dụng hiệp đồng với thuốc mê, thuốc ngủ loại barbiturat, thuốc an thần loại benzodiazepin
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - d- Tubocurarin: là alcaloid lấy từ các cây loại Chondodendron tementosum và Strychnos mà thổ dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ. Không dùng trong lâm sàng - Galamin (flaxedil): tổng hợp. Có thêm tác dụng giống atropin nên làm tim đập chậm, không làm giải phóng histamin và kém độc hơn d - tubocurarin 10- 20 lần. Tác dụng phát triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài nên giới hạn an toàn rộng hơn. Chế phẩm: Remiolan ống 5 mL = 0,1g galamin triethyl iodid. Liều 0,5 mg/ kg - Pancuronium (Pavulon): là steroid mang 2 amoni bậc 4. Tác dụng khởi phát sau 4 - 6 phút và kéo dài 120- 180 phút. Ưu điểm chính là ít tác dụng trên tuần hoàn và không làm giải phóng histamin. - Pipecuronium (Arduan): khởi phát tác dụng sau 2 - 4 phút và kéo dài 80- 100 phút. Lọ chứa bột pha tiêm 4 mg + 2 mL dung môi. Tiêm tĩnh mạch 0,06 - 0,08 mg/ kg 4.2.2.2. Loại tác động như acetylcholin, làm bản vận động khử cực quá mạnh, (depolarisant) gọi là loại giống acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho ặc leptocura (Bovet). Các thuốc phong bế cholinesterase làm tăng độc tính. Không có thuốc giải độc, tuy d - tubocurarin có tác dụng đối kháng. Trước khi làm liệt cơ, gây giật cơ trong vài giây. -Decametoni bromid: gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo dài nên có xu hướng dùng succinylcholin thay thế. Succinylcholin: là thuốc duy nhất của nhóm cura khử cực được dùng ở lâm sàng. Có cấu trúc hóa học như 2 phân tử ACh gắn vào nhau: Succinylcholin Khởi phát tác dụng sau 1- 1,5 phút và kéo dài chỉ khoảng 6- 8 phút, do bị cholinesterase trong huyết tương thuỷ phân. Succinylcholin đẩy K + từ trong tế bào ra nên có thể làm tăng K + máu 30- 50%, gây loạn nhịp tim. Chế phẩm: Myo- relaxin ống 0,25g succinylcholin bromid. Tiêm tĩnh mạch từ 1 mg/ kg. 4.2.3. Chỉ định và liều lượng - Làm mềm cơ trong phẫu thuật, trong chỉnh hình, đặt ống nội khí quản. - Trong tai mũi họng, dùng soi thực quản, gắp dị vật - Chống co giật cơ trong choáng điện, uốn ván, ngộ độc strychnin.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Khi dùng phải đặt ống nội khí quản. Không hấp thụ qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh mạch. Liều lượng tuỳ theo từng trường hợp, có thể tiêm 1 lần hoặc truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch. Liều mềm cơ đầu tiên thường là: d- Tubocurarin 15 mg Methyl d- tubocurarin 5 mg Galamin (flaxedyl) 20- 100 mg Decametoni 4 mg Succinylcholin diiodua 30- 60 mg Chú ý: một số thuốc khi dùng cùng với cura loại curarimimetic (d - tubocurarin) có thể có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng liệt cơ của cura, nên cần giảm liều: - Các thuốc mê như ether, halothan, cyclopropan. - Các kháng sinh như neomycin, streptomycin, polimycin B, kanamycin. - Quinin, quinidin 5. Thuốc kháng cholinesterase Cholinesterase là enzym thuỷ phân làm mất tác dụng của acetylcholin. Một phân tử acetylcholin sẽ gắn vào hai vị trí hoạt động của enzym; vị trí anion (anionic site) sẽ gắn với cation N + của acetylcholin, còn vị trí gắn este (esteratic site) gồm một nhóm base và một nhóm acid proton ( -Ġ- H) tạo nên một liên kết hai hóa trị với nguyên tử C của nhóm carboxyl của este:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Physostigmin 5.1.1. Physostigmin (physotigminum; eserin) Độc, bảng A Là alcaloid của hạt cây Physostigma venenosum. Vì có amin bậc 3, nên dễ hấp thụ và thấm được cả vào thần kinh trung ương Dùng chữa tăng nhãn áp (nhỏ mắt dung dịch eserin sulfat hoặc salicylat 0,25 - 0,5%) , hoặc kích thích nhu động ruột (tiêm dưới da, ống 0,1% - 1 mL, mỗi ngày 1- 3 ống). Khi ngộ độc, dùng atropin liều cao. 5.1.2. Prostigmin (neostigmin, pros erin)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Độc, bảng A Vì mang amin bậc 4 nên khác physostigmin là có ái lực mạnh hơn với cholinesterase, và không thấm được vào thần kinh trung ương. Tác dụng nhanh, ít tác dụng trên mắt, tim và huyết áp. Ngoài tác dụng phong toả cholinesterase, prostigmin còn kích thích trực tiếp cơ Prostigmin vân, tác dụng này không bị atropin đối kháng. áp dụng: - Chỉ định tốt trong bệnh nhược cơ bẩm sinh (myasthenia gravis) vì thiếu hụt acetylcholin ở bản vận động cơ vân. Còn được dùng trong các trường hợp teo cơ, liệt c ơ. - Liệt ruột, bí đái sau khi mổ - Nhỏ mắt chữa tăng nhãn áp - Chữa ngộ độc cura loại tranh chấp với acetylcholin Liều lượng, chế phẩm: - Tiêm dưới da mỗi ngày 0,5- 2,0 mg - Uống mỗi ngày 30-90 mg vì thuốc khó thấm qua dạ dày và dễ bị phá huỷ ống 1 mL = 0,5 mg prostigmin methyl sulfat 5.1.3. Edrophonium clorid (Tensilon) Chất tổng hợp Tác dụng mạnh trên bản vận động cơ vân, là thuốc giải độc cura loại tranh chấp với acetylcholin. Tác dụng ngắn hơn prostigmin. Trong bệnh nhược cơ, tiêm tĩnh mạch 2 - 5 mg; giải độc cura: 5- 20 mg ống 1 mL = 10 mg edrophonium clorid. Tensilon 5.2. Loại ức chế không hồi phục hoặc rất khó hồi phục 5.2.1. Các hợp chất của phospho hữu cơ: các chất này kết hợp với cholinesterase chỉ ở vị trí gắn este. Enzym bị phosphoryl hóa rất vững bền, khó được thuỷ phân để hồi phục trở lại, đòi hỏi cơ thể phải tổng hợp lại cholinesterase mới. Vì vậy làm tích luỹ nhiều acetylcholin ở toàn bộ hệ cholinergic từ vài ngày tới hàng tháng. ức chế mạnh cả cholinesterase thật cũng như giả. Trong lâm sàng, đánh giá tình trạng nhiễm độc bằng định lượng cholinesterase giả trong huyết tương. Các chất ức chế cholinesterase loại phospho hữu cơ có công thức chung là: R1 O 
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) P  R2 X Trong đó X có thể là halogen, cyanid (CN), thiocyanat, alkoxy, thiol, pyrophosphat Chỉ có DFP (di- isopropyl- fluo- phosphat) được dùng nhỏ mắt chữa bệnh tăng nhãn áp (dung dịch 0,01- 0,05%). Các dẫn xuất khác được dùng làm thuốc trừ sâu (TEPP, parathion, ), hoặc sử dụng làm hơi độc chiến tranh (tabun, sarin, soman ). 5.2.2. Dấu hiệu nhiễm độc cấp: các dấu hiệu nhiễm độc cấp phản ánh sự tràn ngập acetylcholin ở toàn bộ hệ cholinergic. - Dấu hiệu kích thích hệ M: co đồng tử, sung huyết giác mạc, chảy nước mũi, nước bọt , dịch khí quản, co khí quản, nôn, đau bụng, tiêu chảy, tim đập chậm, hạ huyết áp. - Dấu hiệu kích thích hệ N: mệt mỏi, giật cơ, cứng cơ, liệt và nguy hiểm hơn cả là liệt hô hấp. - Dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương: lú lẫn, mất đồng tác, mất phản xạ , nhịp thở Cheyne- Stokes, co giật toàn thân, hôn mê, liệt hô hấp, hạ huyết áp do trung tâm hành tuỷ bị ức chế. Nguyên nhân dẫn tới tử vong là do suy hô hấp và tim mạch do cả 3 cơ chế kích thích hệ M, N và trung ương. 5.2.3. Điều trị nhiễm độc 5.2.3.1. Thuốc huỷ hệ M: atropin sulfat liều rất cao. Tiêm tĩnh mạch liều 1- 2 mg, cách 5- 10 phút một lần cho đến khi hết triệu chứng kích thích hệ M, hoặc bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc atropin (giãn đồng tử). Ngày đầu có thể tiêm tới 200 mg. 5.2.3.2. Dùng thuốc hoạt hóa cholinesterase: một số chất ưa nhân (nucleophylic agents) như hydroxylamin (NH2OH), acid hydroxamic (R- CO- NHOH) và oxim (R- CH = NOH) có khả năng giải phóng được enzym bị phospho hữu cơ phong tỏa và hoạt hóa trở lại. Chất thường dùng là pralidoxim (2- PAM) tác dụng lên ChE phosphoryl hóa, tạo oximphosphonat bị thải trừ và giải phóng cholinesterase. Pralidoxim (2- PAM): lọ 1g kèm ống nước 20 mL. Mới đầu, tiêm tĩnh mạch 1 - 2g, sau đó truyền nhỏ giọt tĩnh mạch mỗi giờ 0,5g. 5.2.3.3. Điều trị hỗ trợ Thay quần áo, rửa các vùng da có tiếp xúc với chất độc, rửa dạ dày nếu ngộ độc do đường uống. Hô hấp hỗ trợ, thở oxy. Chống co giật bằng diazepam (5 - 10 mg tiêm tĩnh mạch) hoặc natri thiopental (2,5% tiêm tĩnh mạch). Điều trị sốc. Câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày sinh chuyển hóa, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của acetylcholin. 2. Trình bày tác dụng của muscarin và điều trị ngộ độc muscarin. 3. So sánh acetylcholin và pilocarpin. 4. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của atropin
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 5. Phân tích cơ chế tác dụng của nicotin. 6. Phân tích cơ chế tác dụng của thuốc liệt hạch (ngừng hãm hệ N của hạch) và áp dụng lâm sàng. 7. Phân biệt 2 loại cura về cơ chế tác dụng, tác dụng và áp dụng lâm sàng. 8. Phân tích cơ chế tác dụng, tác dụng và cách điều trị ngộ độc th uốc phong tỏa không hồi phục cholinnesterase.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 6: Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được chu trình chuyển hóa của catecholamin tại ngọn dây thần kinh giao cảm 2. Phân biệt được tác dụng của adrenalin, noradrenalin và DA 3. Phân biệt được tác dụng của thuốc cường β1 và β2: Isoproterenol, dobutamin và salbutamol 4. Phân tích được cơ chế tác dụng của các thuốc huỷ giao cảm 5. Trình bày được tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc hủy giao cảm 6. Phân biệt được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc hủy β1 Hệ adrenergic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hóa học gọi chung là catecholamin vì đều mang nhân catechol (vòng benzen có hai nhóm -OH ở vị trí ortho và một gốc amin ở chuỗi bên. Các catecholamin gồm có adrenalin (được sản xuất chủ yếu ở tuỷ thượn g thận) noradrenalin (ở đầu tận cùng các sợi giao cảm) và dopamin (ở một số vùng trên thần kinh trung ương).
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hình 6.1. Sinh tổng hợp catecholamin 1. Chuyển hóa của catecholamin Catecholamin được sinh tổng hợp từ tyrosin dưới tác dụng của một số enzym trong tế bào ưa crôm ở tuỷ thượng thận, các nơron hậu hạch giao cảm và một số nơron của thần kinh trung ương theo sơ đồ trên (hình 6.2)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hình 6.2. Chuyển vận của catecholamin tại tận cùng dây giao cảm Tyrosin được vận chuyển vào đầu tận cùng dây giao cảm nhờ c hất vận chuyển phụ thuộc Na + (A). Tyrosin được chuyển hóa thành dopamin (DA) rồi được chất vận chuyển (B) đưa vào các túi dự trữ (các hạt). Chất vận chuyển này cũng vận chuyển cả noradrenalin (NA) và vài amin khác. Trong túi dự trữ, DA được chuyển hóa thàn h NA. Điện thế hoạt động làm mở kênh calci, Ca 2+ vào tế bào, giải phóng NA từ túi dự trữ.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Sau khi được tổng hợp, một phần catecholamin sẽ kết hợp với ATP hoặc với một dạng protein hòa tan là chromogranin để trở thành dạng không có hoạt tính, không bị các e nzym phá huỷ, lưu lại trong các “kho dự trữ” là những hạt đặc biệt nằm ở bào tương (khoảng 60%), còn một phần khác (khoảng 40%) vẫn ở dạng tự do trong bào tương, dễ di động, nằm ở ngoài hạt. Giữa hai dạng này luôn có sự thăng bằng động, khi dạng tự do giảm đi thì lại được bổ sung ngay từ các kho dự trữ. Lượng noradrenalin trong bào tương điều chỉnh hoạt tính của tyrosin hydroxylase theo cơ chế điều hòa ngược chiều: khi noradrenalin tăng thì hoạt tính của enzym giảm, và ngược lại. Mặt khác, các chất cường receptor 2 làm giảm giải phóng noradrenalin ra khe xinap và do đó trữ lượng của noradrenalin trong bào tương sẽ tăng lên. Theo giả thiết của Burn và Rand (1959 - 1962) dưới ảnh hưởng của xung tác thần kinh, ngọn dây giao cảm lúc đầu tiết ra acetylcholin, là m thay đổi tính thấm của màng tế bào, do đó Ca ++ từ ngoài tế bào thâm nhập được vào trong tế bào, đóng vai trò như một enzym làm vỡ liên kết ATP - catecholamin, giải phóng catecholamin ra dạng tự do. Sau khi được giải phóng, một phần noradrenalin sẽ tác độn g lên các receptor (sau và trước xinap), một phần chuyển vào máu tuần hoàn để tác dụng ở xa hơn rồi bị giáng hóa, còn phần lớn (trên 80%) sẽ được thu hồi lại, phần nhỏ khác bị mất hoạt tính ngay trong bào tương. Hình 6.3. Số phận của noradrenalin khi được giải phóng 1. Tác dụng trên receptor sau (1a) và trước (1b) xinap 2. Thu hồi 3. Vào tuần hoàn và bị chuyển hóa bởi COMT 4. Chuyển hóa trong bào tương bởi MAO Catecholamin bị mất hoạt tính bởi quá trình oxy hóa khử amin do hai enzym MAO (mono - amin – oxydase) và COMT (catechol- oxy- transferase) để cuối cùng thành acid 3 - methoxy- 4 hydroxy mandelic (hay vanyl mandelic acid - VMA) thải trừ qua nước tiểu. MAO có nhiều trong ti thể (mitochondria), vì vậy nó đóng vai trò giáng hóa catecholamin ở trong tế bào hơn là ở tuần hoàn. Phong toả MAO thì làm tăng catecholamin trong mô nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng của catecholamin ngoại lai.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) COMT là enzym giáng hóa catecholamin ở ngoài tế bào, có ở màng xinap và ở nhiều nơi nhưng đậm độ cao hơn cả là ở gan và thận. Phong toả COMT thì kéo dài được thời gian tác dụng của catecholamin ngoại lai. Receptor: Adrenalin và noradrenalin sau khi được giải phóng ra sẽ tác dụng lên các receptor của hệ adrenergic. Ahlquist (1948) chia các receptor đó thành hai loại và  do chúng có tác dụng khác nhau trên các cơ quan (bảng sau). Ta thấy rằng tác dụng cường có tính chất kích thích, làm co thắt các cơ trơn, chỉ có cơ trơn thành ruột là giãn. Ngược lại, tác dụng cường  có tính chất ức chế, làm giãn cơ, trừ cơ tim lại làm đập nhanh và đập mạnh. Land, Arnold và Mc Auliff (1966) còn chia các receptor  thành hai nhóm 1 (tác dụng trên tim và chuyển hóa mỡ) và nhóm 2 (làm giãn mạch, giãn khí đạo và chuyển hóa đường). 2 trước xinap kích thích làm tăng giải phóng NA, có vai trò điều hòa ngược với 2. Theo đề xuất của Langer (1974), các receptor được chia thành hai loại: loại 1 là receptor sau xinap, làm co mạch tăng huyết áp, loại 2 là receptor trước xinap, có tác dụng điều hòa, khi kích thích sẽ làm giảm giải phóng norad renalin ra khe xinap, đồng thời làm giảm tiết renin, gây hạ huyết áp. Các receptor 2 có nhiều ở hệ giao cảm trung ương. Hiện cũng thấy có receptor 2 ở sau xinap của mạch máu và tế bào cơ trơn (làm co), mô mỡ và các tế bào biểu mô xuất tiết (ruột, thận, tuyến nội tiết) Dopamin chủ yếu tác dụng ở thần kinh trung ương, ở thận và các tạng, trên các receptor đặc hiệu đối với nó gọi là các receptor dopaminergic (receptor delta - ) Bảng 6.1: Các receptor adrenergic Recepto Chất chủ Chấtđối Mô Đáp ứng Cơ chế phân tử r vận kháng 1 Adr NA Prazosin - Cơ trơn Co thắt Kích thích >>Iso thành mạch Co thắt phospholipase C Phenylephrin - Cơ trơn Huỷ glycogen để tạo IP3 và sinh dục Tân tạo đường DAG; tăng Ca++ tiết niệu Ưu cực hóa và cytosol - Gan giãn - Hoạt hóa kênh - Cơ trơn Tăng co bóp, loạn K+ phụ thuộc vào ruột nhịp Ca++ - Tim - ức chế dòng K+ 2 Adr NA >> Yohimbi - Tế bào  Giảm tiết insulin - ức chế Iso n của tụy adenylcyclase Clonidin - Tiểu cầu Ngưng kết (Gi) - Hoạt hóa - Tận cùng Giảm tiết NA kênh K+ sợi TK - ức chế kênh Ca++ - Cơ trơn Co -Tăng luồng Ca, thành mạch tăng Ca++ trong cytosol 1 Iso>Adr =NA Metoprol - Tim Tăng tần số, biên Hoạt hóa Dobutamin ol độ và tốc độ dẫn adenylcyclase và