Giáo trình Dược lý học (Phần 2)

230 trang hapham 3221

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Giáo trình Dược lý học (Phần 2)", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

dai_cuong_ve_duoc_hoc_dung_cho_sinh_vien_he_bac_si_da_khoa_p.pdf

Nội dung text: Giáo trình Dược lý học (Phần 2)

Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 20: Thuốc chống amíp- trichomonas Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng của các thuốc chống amíp. 2. Trình bày được tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc chống amíp. 1. Thuốc chống amip Amíp ký sinh ở người có nhiều loài, nhưng chỉ có Entamoeba histolytica là loài duy nhất thực sự gây bệnh cho người. Amíp có thể gây bệnh ở ruột (lỵ amíp, viêm đại tràng mạn tính do amip) hoặc ở các mô khác (áp xe gan, amip ở phổi, não, da ) Người nhiễm E. histolytica là do ăn phải bào nang. Bào nang nhiễm vào người qua đường tiêu hóa bằng nhiều cách: thức ăn, nước uống hoặc do ruồi, gián vận chuyển mầm bệnh Các bệnh do amíp chủ yếu là điều trị nội khoa, nếu điều trị không triệt để , bệnh dễ trở thành mạn tính. Thể bào nang (thể kén) là thể bảo vệ và phát tán amíp nên rất nguy hiểm vì dễ lan truyền bệnh (bào nang được thải ra theo phân và có thể sống nhiều ngày trong nước). Amíp ở thể bào nang khi gặp điều kiện thuận lợi sẽ chuyển s ang thể hoạt động 1.1. Thuốc diệt amip ở mô Các thuốc này rất có hiệu quả đối với các thể ăn hồng cầu của amíp. 1.1.1. Emetin hydroclorid Là alcaloid của cây Ipeca. Vì có nhiều độc tính nên hiện nay rất ít dùng 1.1.2. Dehydroemetin (Dametin, Mebadin) Là dẫn xuất tổng hợp của emetin, có tác dụng dược lý tương tự nhưng ít độc hơn emetin. 1.1.2.1. Tác dụng Thuốc có tác dụng diệt amíp ở trong các mô, ít có tác dụng trên amip ở ruột. Dehydroemetin có tác dụng diệt amíp trực tiếp do cản trở sự chuyển dịch phân tử ARN thông tin dọc theo ribosom nên ức chế không phục hồi sự tổng hợp protein của amíp. 1.1.2.2. Dược động học Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Sau khi tiêm bắp dehydroemetin được phân bố vào nhiều mô, tích luỹ ở gan, phổi, lách và thận. Dehydroemetin thải trừ qua nước tiểu nhanh hơn em etin nên ít tích luỹ hơn và do đó ít độc hơn emetin.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 1.1.2.3. Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn của thuốc cũng tương tự như khi dùng emetin nhưng nhẹ và ít gặp hơn. - Các phản ứng tại chỗ: tại vùng tiêm thường bị đau, dễ tạo thành áp xe vô trùng. Có thể gặp ban kiểu eczema. - Tác dụng trên thần kinh cơ: thường gặp mệt mỏi và đau cơ, đặc biệt ở chân tay và cổ. Các triệu chứng này phụ thuộc vào liều dùng và là dấu hiệu báo trước độc tính trên tim. - Tác dụng trên tim: hạ huyết áp, đau vùng trước tim, n hịp tim nhanh và loạn nhịp là những biểu hiện thường gặp khi bị tổn thương tim. Những thay đổi trên điện tim (sóng T dẹt hoặc đảo ngược, kéo dài khoảng Q - T) là các dấu hiệu đến sớm hơn. - Tác dụng trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy Còn có thể gặp các triệu chứng: ngứa, run, dị cảm. 1.1.2.4. áp dụng điều trị Chỉ định - Lỵ amíp nặng - áp xe gan do amíp Chỉ nên dùng dehydroemetin khi không có các thuốc khác an toàn hơn hoặc bị chống chỉ định Chống chỉ định Phụ nữ có thai không được dùng dehydroemeti n vì thuốc độc với thai nhi. Hết sức thận trọng khi dùng thuốc ở bệnh nhân có bệnh tim, thận, thần kinh cơ, thể trạng chung quá yếu hoặc trẻ em. Khi dùng dehydroemetin, người bệnh phải luôn luôn được thầy thuốc theo dõi. Phải ngừng luyện tập căng thẳng tro ng 4- 5 tuần sau khi điều trị. Liều lượng - Người lớn: 1 mg/ kg/ ngày, không dùng quá 60 mg/ ngày. Cần giảm liều ở người cao tuổi và người bị bệnh nặng (có thể giảm tới 50%). Đợt điều trị 4 - 6 ngày. - Trẻ em: 1mg/ kg/ ngày, không dùng quá 5 ngày. Thuốc nên dùng qua đường tiêm bắp sâu, không tiêm tĩnh mạch vì dễ gây độc cho tim, không dùng đường uống vì kích ứng gây nôn. Các đợt điều trị phải cách nhau ít nhất 6 tuần. Trong điều trị lỵ do amíp, dùng thêm tetracyclin để giảm nguy cơ bội nhiễm. Khi điều trị áp xe gan do amíp phải uống thêm cloroquin đồng thời hoặc ngay sau đó. Sau điều trị tất cả các bệnh nhân nên uống thêm diloxanid để loại trừ amip còn sống sót ở kết tràng, đề phòng tái phát. 1.1.3. Metronidazol (Elyzol, Flagyl, Klion, Trichazol)
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Là một dẫn xuất 5- nitro- imidazol, có phổ hoạt tính rộng, ít tan trong nước, không ion hóa ở pH sinh lý, khuếch tán rất nhanh qua màng sinh học. 1.1.3.1. Tác dụng Metronidazol có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm amíp ngoài ruột (áp xe gan, amíp ở não, phổi- lách) và amíp ở thành ruột. Thuốc có tác dụng diệt amíp thể hoạt động nhưng ít ảnh hưởng đến thể kén. Thuốc còn được dùng để điều trị trichomonas đường niệu - sinh dục, bệnh do Giardia lamblia và các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc. Cơ chế tác dụng: trong các vi khuẩn kỵ khí và động vật nguyên sinh (đơn bào), nhóm 5- nitro của thuốc bị khử thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA, làm vỡ các sợi DNA và cuối cùng làm tế bào chết. Quá trình khử nhóm 5- nitro của thuốc có sự tham gia " tích cực" của ferredoxin- một protein xúc tác có nhiều trong các vi khuẩn và đơn bào nhạy cảm với thuốc. Một số nghiên cứu cho thấy, các chủng kháng metronidazol có chứa ít ferredoxin. 1.1.3.2. Dược động học Metronidazol hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ống tiêu hóa. Sau khi uống 1- 3 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu (6 - 40 g/ mL). Metronidazol gắn rất ít vào protein huyết tương (10- 20%) và có thể tích phân phối lớn (Vd 0,6- 0,8 lít/ kg) nên thuốc khuếch tán tốt vào các mô và dịch cơ thể, có nồng độ cao tro ng nước bọt, dịch não tuỷ, sữa mẹ Thời gian bán thải là 7,5 giờ. Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong 24 giờ, chủ yếu là các chất chuyển hóa hydroxy (30 - 40%) và dạng acid (10- 22%). 10% metronidazol thải nguyên vẹn qua nước tiểu, 14% qua phâ n. 1.1.3.3. Tác dụng không mong muốn Phản ứng có hại thường phụ thuộc vào liều dùng. Với liều điều trị đơn bào, các tác dụng không mong muốn của thuốc thường nhẹ, có phục hồi và gặp ở 4 - 5% bệnh nhân được điều trị. Hay gặp các rối loạn ở đường tiêu hóa: buồn nôn, c hán ăn, khô miệng, lưỡi có vị kim loại, đau vùng thượng vị và các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ. Có thể gặp tiêu chảy, viêm miệng, phồng rộp da, phát ban, ngứa, dị cảm. Khi dùng liều cao, kéo dài, thuốc có thể gây c ơn động kinh, rối loạn tâm thần, viêm đa dây thần kinh ngoại biên, viêm tụy. Nước tiểu có màu nâu xẫm do chất chuyển hóa của thuốc 1.1.3.4. áp dụng điều trị Chỉ định - Lỵ amíp cấp ở ruột
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - áp xe gan do amíp, amíp trong các mô - Nhiễm trichomonas vaginalis: cần điều trị cho cả vợ và chồng. - Bệnh do Giardia Lamblia - Nhiễm khuẩn kỵ khí; viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn toàn thân, áp xe não, viêm màng não có mủ, viêm loét lợi cấp, viêm quanh thân răng Chống chỉ định Không nên dùng Metronidazol cho phụ nữ có thai (đặc biệt trong 3 tháng đầu), phụ nữ cho con bú, người có tiền sử quá mẫn với thuốc. Cần thận trọng khi dùng thuốc ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn thể tạng máu, bệnh ở hệ thống thần kinh trung ương. Phải giảm liều ở người bị suy gan nặng. Liều lượng Metronidazol có thể uống dưới dạng viên nén (250 mg, 500 mg) hoặc dung dịch treo metronidazol benzoat. Trường hợp bệnh nhân không uống được, có thể truyền tĩnh mạch (dung dịch 5 mg/ mL), tốc độ truyền 5 mL/ phút. - Điều trị lỵ a míp cấp: có thể dùng đơn độc hoặc tốt hơn nên phối hợp với iodoquinol hoặc với diloxanid furoat. Liều thường dùng cho người lớn là 750 mg, ngày uống 3 lần trong 5- 10 ngày, uống sau bữa ăn. - áp xe gan do amíp: người lớn uống 500 - 750 mg/ lần, ngày 3 lần trong 5 - 10 ngày. Đối với trẻ em liều thường dùng là 30- 40 mg/ kg/ 24 giờ, chia làm 3 lần, uống liền 5 - 10 ngày. - Bệnh do Giardia: . Người lớn: uống 250 mg, ngày 3 lần, trong 5 - 7 ngày hoặc uống 1 lần 2g/ ngày, trong 3 ngày. . Trẻ em: uống 15 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, trong 5- 10 ngày. Tinidazol (Fasigyne): viên nén 500 mg. Là dẫn xuất thế của imidazol (C 8H13N3O4). Tác dụng và cơ chế tác dụng tương tự metronidazol, chỉ khác nhau về dược động học: hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2giờ, t/2 = 12- 14 giờ, gắn vào protein huyết tương 8 - 12%, thấm vào mọi mô, thải trừ chủ yếu qua thận, phần nhỏ qua phân (tỷ lệ 5: 1). Liều lượng: liều duy nhất 2g. Hoặc điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí dùng ngày đầu 2g; ngày sau 1g (hoặc 500 mg 2 lần) trong 5- 6 ngày. 1.1.3.5. Tương tác thuốc Metronidazol làm tăng tác dụng chống đông máu của các thuốc kháng vitamin K, có thể gây chảy máu nếu dùng đồng thời metronidazol với warfarin.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Phenobarbital và các thuốc gây cảm ứng microsom gan làm tăng chuyển hóa metronidazol nên metronidazol thải trừ nhanh hơn. Metronidazol có tác dụng kiểu disulfiram (cai rượu)vì vậy, không nên uống rượu trong thời gian dùng thuốc để tránh tác dụng độc trên thần kinh: đau đầu, buồn nôn, nôn, chóng mặt, rối loạn tâm thần, lú lẫn 1.2. Thuốc diệt amíp trong lòng ruột (diệt amíp do tiếp xúc) Thuốc tập trung ở trong lòng ruột và có tác dụng với thể minuta (sống hoại sinh trong lòng ruột) và bào nang (thể kén). 1.2.1. Diloxanid (Furamid) Diloxanid Furoat là dẫn xuất dicloro acetamid có tác dụn g chủ yếu với amíp trong lòng ruột. 1.2.1.1. Tác dụng Thuốc có tác dụng diệt trực tiếp amíp trong lòng ruột nên được dùng để điều trị các bệnh amíp ở ruột. Diloxanid có hiệu lực cao đối với bào nang amíp. Không có tác dụng đối với amíp ở trong các tổ chức. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được sáng tỏ. Diloxanid có cấu trúc gần giống cloramphenicol (đều là dẫn xuất dicloro acetamid) nên thuốc có thể ức chế sự tổng hợp protein của vi sinh vật. 1.2.1.2. Dược động học Những nghiên cứu trên động vật cho thấy diloxanid hấp thu rất chậm nên nồng độ thuốc ở trong ruột khá cao. Tại ruột thuốc (Diloxanid furoat) bị thuỷ phân thành diloxanid và acid furoic. Lượng thuốc đã hấp thu được thải trừ trên 50% qua thận dưới dạng glucuronid trong 6 giờ đầu tiên. Dưới 10% liều dùng thải trừ qua ph ân. 1.2.1.3. Tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt ngay cả khi dùng liều cao. Diloxanid ít gây các phản ứng có hại nghiêm trọng. Hay gặp các rối loạn trên đường tiêu hóa: chướng bụng (87%), chán ăn (3%), nôn (6%), tiêu chảy (2%), co cứng bụng (2%). ít gặp các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương: nhức đầu, ngủ lịm, chóng mặt, hoa mắt, nhìn đôi, dị cảm 1.2.1.4. áp dụng điều trị Chỉ định Diloxanid được lựa chọn để điều trị amíp thể bào nang (không có triệu chứng lâm sàng ở những vùng không có dịch bệnh lưu hành).
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thuốc còn được phối hợp với metronidazol để diệt amíp thể hoạt động ở trong lòng ruột. Chống chỉ định Không nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai (3 tháng đầu) và trẻ em dưới 2 tuổi. Liều lượng Diloxanid chỉ dùng theo đường uống - Điều trị cho nguời bệnh mang kén amíp không triệu chứng: . Người lớn: mỗi lần uống 500 mg, ngày uống 3 lần trong 10 ngày. Nếu cần, điều trị có thể kéo dài đến 20 ngày. . Trẻ em: 20 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, uống liền 10 ngày. - Điều trị lỵ amíp cấp: cần điều trị bằng metronidaz ol trước, sau đó tiếp theo bằng diloxanid furoat liều như trên. 1.2.2. Iodoquinol (Yodoxin, Moebequin) 1.2.2.1. Tác dụng Iodoquinol (diiodohydroxyquin) là một dẫn xuất halogen của hydroxyquinolein có tác dụng diệt amíp ở trong lòng ruột nhưng không ảnh hưởng đến amíp ở th ành ruột và trong các tổ chức. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được rõ ràng. 1.2.2.2. Dược động học Thuốc hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa (90% thuốc không được hấp thu). Phần thuốc vào được vòng tuần hoàn có thời gian bán thải khoảng 11 - 14 giờ và thải trừ qua nước tiểu dưới dạng glucuronid. 1.2.2.3. Tác dụng không mong muốn Khi dùng liều cao và kéo dài, iodoquinol có thể gây những phản ứng có hại trên hệ thần kinh trung ương. Thuốc dễ gây phản ứng có hại ở trẻ em hơn ở người lớn. Với liều điều trị, iodoquinol có thể gây m ột số tác dụng không mong muốn nhẹ và thoáng qua như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy (thường hết sau vài ngày), chán ăn, viêm dạ dày, khó chịu vùng bụng, đau đầu, ban đỏ, ngứa 1.2.2.4. áp dụng điều trị Chỉ định Phối hợp để điều trị các trường hợp nhiễm amíp ở ruột (t hể nhẹ và trung bình) Chống chỉ đinh Không nên dùng thuốc cho những người có bệnh tuyến giáp, dị ứng với iod, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 2 tuổi. Liều lượng
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Uống 650 mg/ lần, ngày 3 lần, trong 10 - 20 ngày. Nên uống thuốc sau bữa ăn. 2. Thuốc diệt Trichomonas Trichomonas ký sinh ở người có 3 loại: Trichomonas hominis (Trichomonas intestinalis) Trichomonas bucalis (Trichomonas tenax) Trichomonas vaginalis Trichomonas vaginalis ký sinh chủ yếu ở âm đạo, trong nước tiết âm đạo, ở các nếp nhăn của da ở bộ phân sinh dục người. Khi ký sinh ở âm đạo, Trichomonas chuyển pH từ acid sang base, nên tạo điều kiện cho vi khuẩn trong âm đạo sinh sản, gây viêm âm đạo cấp và mạn tính. Thuốc diệt T.vaginalis gồm có các dẫn xuất của 5 - nitroimidazol như metronidazol (Flagyl), tinidazol (Fasigyn), ornidazol (Tibéral, Secnidazol, Flagentyl), nimorazol (xin xem bài kháng sinh) Trong điều trị bệnh do Trichomonas cần đảm bảo các nguyên tắc sau: - Vệ sinh bộ phận sinh dục thường xuyên là rất cần thiết vì tăng cường vệ sinh sẽ giảm mức độ viêm nhiễm của bộ phận sinh dục - Điều trị cho cả vợ và chồng (vì đây là một bệnh lây truyền từ vợ sang chồng và ngược lại) - Trong thời gian đang điều trị không được giao hợp để bệnh khỏi truyền từ vợ sang chồng hoặc ngược lại. - Phải phối hợp diệt Trichomonas với diệt vi khuẩn và nấm men (Candida albicans) vì thuốc không diệt trực khuẩn D ửderlein (là vật chủ bình thường và cần của âm đạo), không tác động với candida albicans. Vì vậy, nên dùng kèm acid boric trong điều trị Trichomonas để chống sự phát triển của nấm men và phối hợp với kháng sinh diệt vi khuẩn. Liều lượng: uống 1 liều duy nhất 2 g hoặc dùng 7 ngày, mỗi ngày 3 lần, mỗi lần 250 mg. Câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn của dehydroemetin. 2. Trình bày áp dụng điều trị của dehydroemetin. 3. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn của metronidazol. 4. Trình bày chỉ định, chống chỉ định và cách dùng metronidazol.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 5. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của diloxanid. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của iodoquinol .
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 21: Thuốc sát khuẩn - thuốc tẩy uế Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Phát biểu được định nghĩa thuốc sát khuẩn, chất tẩy uế. Tiêu chuẩn của một thuốc sát khuẩn lý tưởng. 2. Trình bày được cơ chế tác dụng của các thuốc sá t khuẩn thông thường 3. Nêu được tác dụng, tác dụng ngoại ý (hoặc độc tính) và áp dụng trên lâm sàng của các thuốc sát khuẩn thông thường 1. Đại cương 1.1. Định nghĩa - Thuốc sát khuẩn, thuốc khử trùng (antiseptics) là thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn cả in vitro và in vivo khi bôi trên bề mặt của mô sống (living tissue) trong những điều kiện thích hợp. - Thuốc tẩy uế, chất tẩy uế (disinfectants) là thuốc có tác dụng diệt khuẩn trên dụng cụ, đồ đạc, môi trường. 1.2. Đặc điểm - Khác với kháng sinh hoặc các hóa trị liệu dùng đường toàn thân, các thuốc này ít hoặc không có độc tính đặc hiệu. - Tác dụng kháng khuẩn phụ thuộc nhiều vào nồng độ, nhiệt độ và thời gian tiếp xúc: nồng độ rất thấp có thể kích thích sự phát triển của vi khuẩn, nồng độ c ao hơn có thể ức chế và nồng độ rất cao có thể diệt khuẩn. - Để làm vô khuẩn, có thể dùng các phương pháp khác: + Nhiệt độ + Dung dịch không chịu nhiệt, có thể lọc qua màng có lỗ d = 0,22 micron, hoặc chiếu tia cực tím có bước sóng 254nm với liều khoảng 20 0.000 microwatt-sec/cm2, hoặc chiếu tia , hoặc “tiệt trùng” lạnh (cho qua khí ethylen oxyd hoặc ngâm trong dung dịch glutaraldelhyd, rượu formaldehyd) 1.3. Các thuốc sát khuẩn lý tưởng cần đạt được các tiêu chuẩn sau - Tác dụng ở nồng độ loãng - Không độc với mô hoặc làm hỏng dụng cụ - ổn định - Không làm mất màu hoặc không nhuộm màu
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Không mùi - Tác dụng nhanh ngay cả khi có mặt protein lạ, dịch dỉ viêm - Rẻ Hiện chưa có chất nào đạt được! 1.4. Phân loại theo cơ chế tác dụng - oxy hóa: H2O2, phức hợp có clo, KMnO4 - Alkyl hoá: Ethylenoxyd, Formaldehyd, Glutaraldehyd - Làm biến chất protein: cồn, phức hợp phenol, iod, kim loại nặng - Chất diện hoạt: các phức hợp amino bậc 4 - Ion hoá cation: chất nhuộm - Chất gây tổn thương màng: clorhexidin 1.5. Nguyên tắc dùng thuốc sát khuẩn 1.5.1. ở da lành - Rửa sạch chất nhờn - Bôi thuốc sát khuẩn 1.5.2. Trên vết thương - Đo pH ở chỗ cần bôi. Xác định vi khuẩn (nếu cần) - Làm sạch vêt thương - Rửa bằng nước diệt khuẩn - Bôi thuốc tuỳ theo pH vêt thương 2. Các thuốc sát khuẩn thông thường 2.1. Cồn Thường dùng cồn ethylic (C 2H5OH) và isopropyl (isopropanol) [CH 3CH(OH)CH3] 60 - 70%. Tác dụng giảm khi độ cồn 90%. Cơ chế: gây biến chất protein Tác dụng: diệt khuẩn, nấm bệnh, siêu vi. Không tác dụng trên bào tử. Dùng riêng hoặc phối hợp với tác nhân diệt khuẩn khác. ở nồng độ thấp cồn có thể được sử dụng như các cơ chất cho một số vi khuẩn, nhưng ở nồng độ cao các phản ứng khử hydro sẽ bị ức chế. 2.2. Nhóm halogen 2.2.1. Iod
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Cơ chế: Iod làm kết tủa protein và oxy hóa các enzim chủ yếu theo nhiều cơ chế: phản ứng với các nhóm NH, SH, phenol, các carbon của các acid béo không bão hoà, làm ngăn cản tạo màng vi khuẩn. - Iod có tác dụng diệt khuẩn nhanh trên nhiều vi khuẩn, virus và nấm bệnh. Dung dịch 1: 20.000 có tác dụng diệt khuẩn trong 1 phút, diệt bào tử trong 15 phút và tương đối ít độc với mô. - Chế phẩm và cách dùng: Iod được dùng như thuốc sát khuẩn và tẩy uế. + Cồn iod: có iod 2% + kali iodid 2,4% (để làm iod dễ tan) + cồn 44 -50%. Nhược điểm là hơi kích ứng da, sót và nhuộm màu da. + Povidon - iod, là “chất dẫn iod” (iodophore), chế tạo bằng cách tạo phức iod với polyvinyl pyrolidon. Iod sẽ được giải phóng từ từ. Hiện được dùng nhiều vì vững bền hơn cồn iod ở nhiệt độ môi trường, ít kích ứng mô, ít ăn mòn ki m loại. Tuy nhiên giá thành đắt. Với vết thương mở, do độc với nguyên bào sợi (fibroblast) nên có thể làm chậm lành. Chế phẩm: - Betadin - Povidin 2.2.2. Clo - Tác dụng và cơ chế: clo nguyên tố phản ứng với nước tạo thành acid hypoclorơ (HOCl). Cơ chế diệt khuẩn còn chưa rõ. + Có thể HOCl giải phóng oxy mới sinh ra để oxy hóa các thành phần chủ yếu của nguyên sinh chất: 2HOCl = H2O + Cl2 + O + Hoặc, Cl kết hợp với protein của màng tế bào để tạo thành phức hợp N - Clo làm gián đoạn chuyển hóa màng tế bào. + Hoặc, oxy hóa nhóm - H của một số enzym làm bất hoạt không hồi phục. Tác dụng ở pH trung tính hoặc acid nhẹ (tối ưu là 5) ở nồng độ 0,25 ppm (phần triệu) Clo có tác dụng diệt khuẩn trên nhiều chủng, trừ vi khuẩn lao có sức đề kháng 500 lần mạnh hơn. Clo không còn được dùng như một thuốc sát khuẩn vì có tác dụng kích ứng và bị mất hoạt tính bởi các chất hữu cơ do chúng dễ kết hợp với các chất hữu cơ. Tuy nhiên, nó còn được dùng nhiều làm thuốc tẩy uế và khử trùng nước vì rẻ. - Các chế phẩm: . Cloramin: là các dẫn xuất Cl N của sulfonamid, dẫn xuất guanidin, phức hợp N dị vòng, chứa 25 - 29% Clo. Tác dụng kéo dài, ít kích ứng mô, nhưng yếu.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thường dùng Cloramin T (Na -p-toluen sulfon cloramid), dung dịch 1 -2% để rửa vết thương. . Halazon (acid p-dicloro sulfamidobenzoic): viên 4mg đủ sát khuẩn cho 1 lít nước, uống được sau 30 phút. 3. Các chất oxy hóa Thường dùng peroxyd hydro (H 2O2, nước oxy già), thuốc tím (KMnO 4). Do có tác dụng oxy hóa, tạo gốc tự do, nên các thuốc này làm tổn hại màng vi khuẩn, ADN và một số thành phần chủ yếu khác của tế bào. Nước oxy già 3- 6% có tác dụng diệt khuẩn và virus, nồng độ cao hơn (10 - 25%) diệt được bào tử. Khi tiếp xúc với mô sẽ giải phóng oxy phân tử. Không thấm vào mô nên chỉ dùng để súc miệng và rửa các vết thương, c ác bộ phận giả. Catalase làm bất hoạt thuốc. Nước oxy già độc với nguyên bào sợi nên có thể làm chậm liền sẹo vết thương. Không được dùng H2O2 dưới áp lực để rửa các vết thương sâu có rách nát vì có thể tạo hơi ở dưới da. - Thuốc tím: với nồng độ 1:10.000, có tác dụng diệt nhiều loại vi khuẩn trong 1 giờ. Nồng độ cao hơn dễ kích ứng da. Thường dùng rửa các vết thương ngoài da có rỉ nước. 4. Các kim loại nặng Mọi kim loại nặng đều có tác dụng diệt khuẩn. Thường dùng là Hg, Ag. 4.1. Thuỷ ngân - Tác dụng và cơ chế: ion Hg++ làm kết tủa protein và ức chế các enzym mang gốc SH. Vì vậy các vi khuẩn bị ức chế bởi Hg, có thể hoạt động trở lại khi tiếp xúc với các phức hợp có nhóm SH. Thuỷ ngân hữu cơ có tác dụng kìm khuẩn và yếu hơn cồn, kém độc hơn Hg vô cơ. - Chế phẩm: Thuốc đỏ (mercurochrom) dung dịch 2%, chỉ dùng bôi ngoài da. Không nên bôi diện rộng ở vùng đã mất da. Không được uống, có thể gây độc cho ống thận. Dùng thận trọng ở trẻ sơ sinh. 4.2. Bạc - Tác dụng và cơ chế: Bạc ion kết tủa protein và ngăn cản các hoạt động chuyển hóa cơ bản của tế bào vi khuẩn. Các dung dịch muối bạc vô cơ có tác dụng sát khuẩn. - Các chế phẩm: . Bạc nitrat dung dịch 1% dùng nhỏ mắt cho trẻ mới đẻ, chống được bệnh lậu cầu gây viêm mắt. Hiện đang thay thế bằng pomat kháng sinh.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa . Bạc - Sulfadiazin 1% dưới dạng kem bôi chữa bỏng, làm giải phóng từ từ cả bạc và sulfadiazin, có tác dụng diệt khuẩn tốt và làm giảm đau. Bôi diện rộng và kéo dài, đôi khi có thể gây giảm bạch cầu. . Các chế phẩm bạc dưới dạng keo (collargol, protargol, arg yrol) có tác dụng kìm khuẩn tốt, ít gây thương tổn cho mô. Chế phẩm chứa 20% bạc dùng sát khuẩn niêm mạc. Thuốc bị huỷ bởi ánh sáng nên phải để trong lọ mầu. Mọi chế phẩm bạc dùng lâu gây chứng nhiễm bạc (argyrism). 5. Xà phòng Xà phòng là chất diện hoạt loại anion, thường là các muối Na hoặc K của một số acid béo. Vì NaOH và KOH là các base mạnh trong khi phần lớn acid béo lại là các acid yếu, vì vậy các xà phòng khi tan trong nước đều là các base mạnh (pH 8.0 - 10.0), dễ kích ứng da (pH của da = 5,5 - 6,5). Một số xà phòng được sản xuất với pH = 7. Các xà phòng loại bỏ trên bề mặt da các chất bẩn, các chất xuất tiết, biểu mô tróc vẩy và mọi vi khuẩn chứa trong đó. Để làm tăng tác dụng sát khuẩn của xà phòng, một số chất diệt khuẩn đã được cho thêm vào như hexaclorophan, phenol, carbanilid, là những chất sẽ trình bày ở dưới. 6. Các hợp chất chứa phenol Phenol được Lister dùng đầu tiên từ năm 1867 để tiệt khuẩn. Do làm biến chất protein và kích ứng da nên độc, chỉ dùng để tẩy uế. Ngày nay dùng các chất thay t hế. 6.1. Hexaclorophen Là chất kìm khuẩn mạnh. Xà phòng và chất tẩy uế chứa 3% hexaclorophen có tác dụng kìm khuẩn mạnh và lâu bền vì giữ lại ở lớp sừng của da. Nhưng dùng nhiều lần có thể bị nhiễm độc, nhất là ở trẻ nhỏ. 6.2. Carbanilid và Salicylanilid Hiện dùng thay thế hexaclorophen trong “xà phòng sát khuẩn”. Dùng thường xuyên xà phòng này có thể làm giảm mùi của cơ thể do ngăn ngừa được sự phân huỷ của vi khuẩn với các chất hữu cơ cho trong mồ hôi. Các loại xà phòng này có thể gây dị ứng hoặc mẫn cảm với ánh sáng. 6.3. Clohexidin Là dẫn xuất của biguanid, có tác dụng làm phá vớ màng bào tương của vi khuẩn, đặc biệt là chủng gram (+). Dùng trong “xà phòng sát khuẩn”, nước súc miệng. Dung dịch 4% dùng rửa vết thương. Thuốc có thể được giữ lại lâu ở da n ên tác dụng kìm khuẩn kéo dài. Tuy nhiên ít độc với người vì không kích ứng và không hấp thu qua da và niêm mạc lành. Câu hỏi tự lượng giá
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 1. Phát biểu định nghĩa về thuốc kháng sinh, thuốc sát khuẩn và thuốc tẩy uế. 2. Kể cả tiêu chuẩn của một thuốc sát khuẩn lý tưởng và nguyên tắc dùng thuốc sát khuẩn 3. Trình bày cơ chế tác dụng và phân tích ưu nhược điểm của các thuốc sát khuẩn: cồn, iod, clo. Trình bày cơ chế tác dụng, áp dụng và phân tích ưu nhược điểm của H 2O2, KMnO4, Ag, xà phòng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 22: thuốc trợ tim Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và dược động học của thuốc loại glycosid 2. Phân tích được cơ chế tác dụng và độc tính của digitalis 3. Phân biệt được chỉ định và chống chỉ định của digitalis và strophantus 4. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của hai nhóm thuốc trợ tim do làm tăng AMPv Thuốc trợ tim là những thuốc có tác dụng làm tăng lực co bóp của cơ tim, dùng trong các trường hợp suy tim. Các thuốc được chia làm 2 nhóm: - Thuốc loại glycosid được chỉ định trong suy tim mạn. - Thuốc không phải glycosid dùng trong suy tim cấp tính. 1. Thuốc loại glycosid ( glycosid trợ tim): digitalis Các thuốc loại này đều có 3 đặc điểm chung: - Tất cả đều có nguồn gốc từ thực vật: các loài Digitalis, Strophantus - Cấu trúc hoá học gần giống nhau: đều có nhân steroid nối với vòng lacton không bão hòa ở C17, gọi là aglycon hoặc genin, có tác dụng chống suy tim. Vị trí C 3 nối với một hoặc nhiều phân tử đường(ose), không có tác dụng dược lý nhưng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. - Hiện chỉ còn digoxin và digitoxin được dùng ở lâm sàng. Digitoxin khác digoxin là không có OH ở C12 vì thế ít tan trong nước hơn. - Các thuốc tác dụng trên tim theo cùng một cơ chế. Digoxin 1.1. Dược động học 1.1.1. Hấp thu
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Glycosid không ion hoá, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa (dạ dày, tá tràng, ruột non): thuốc càng tan trong lipid, càng dễ khuếch tán. Các nhóm –OH của genin là những cực ưa nước, làm hạn chế độ tan trong lipid của thuốc: - Digitoxin chỉ có một nhóm –OH tự do ở C14, nên dễ tan trong lipid, được hấp thu hoàn toàn khi uống. - Uabain có 5 nhóm OH tự do, không hấp thu qua đường tiêu hoá, nên phải tiêm tĩnh mạch. Hiện không còn được dùng nữa. - Digoxin có 2 nhóm –OH tự do, hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn uabain, nhưng không hoàn toàn như digitoxin. 1.1.2. Phân phối Thuốc càng dễ tan trong lipid, càng dễ gắn vào protein huyết tương, song không vững bền và dễ dàng được giải phóng ra dạng tự do. Glycosid gắn vào nhiều tổ chức, đặc biệt là tim, gan, phổi, thận, vì những cơ quan này được tưới máu nhiều; với cơ tim, thuốc gắn vững bền theo kiểu liên kết cộng hoá trị. Kali - máu cao, glycosid ít gắn vào tim và ngược lại khi kali- máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, dễ gây độc. Digitalis có thể qua được hàng rào rau thai. 1.1.3. Chuyển hoá Digitoxin chuyển hoá hoàn toàn ở gan, digoxin 5%, còn uabain không chuyển hoá. Những phản ứng chuyển hoá quan trọng của digitoxin và digoxin là: - Thuỷ phân, mất dần phần đường, để cuối cùng cho gennin - Hydroxyl hoá genin ở vị trí 5-6 bởi micrôsôm gan - Epime hoá: chuyển -OH ở vị trí 3 từ bêta sang alpha - Liên hợp với các acid glucuronic và sulfuric. 1.1.4. Thải trừ Digitoxin và digoxin thải trừ qua thận và qua gan, ở những nơi đó, một phần thuốc được tái hấp thu, nên làm tăng tích lũy trong cơ thể. Uabain không bị chuyển hoá, thải trừ qua thận dưới dạng còn hoạt tính. Bảng 22.1: So sánh chuyển hóa của ba glycosid Digitoxin Digoxin Uabain Nguồn gốc D.purpurea D.laineuse Strophanthus Số OH gắn vào sterol 1 2 5 Tan trong mỡ +++ + 0 Hấp thu qua tiêu hóa 100:100 80:100 0 Gắn vào protein huyết tương 90:100 50:100 0 Thời gian có tác dụng sau 2h (không dùng) 20 phút 5 phút (t/m) Phân huỷ ở gan +++ + 0
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Digitoxin Digoxin Uabain Thải trừ Chậm Nhanh Rất nhanh Tỷ lệ mất hoạt tính trong ngày 7:100 18-20:100 40:100 Thời gian tác dụng 2-3 ngày 12-24 giờ 12 giờ Thời gian bán thải 110 giờ 33 giờ 6 giờ Lưu lại trong cơ thể 2-4 tuần 1 tuần 1-2 ngày Trình bày - Dung dịch rượu Viên 0,25mg ống 0,25mg 1:1000 - t/m 1ml = 50 giọt = ống 0,5mg-t/m 1mg viên 0,1mg = 5giọt 1.2. Tác dụng của digitalis 1.2.1. Tác dụng trên tim Đây là tác dụng chủ yếu: digitalis làm tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại. Nhờ đó, tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm. Do đó bệnh nhân đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường. Digitalis còn làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trợ của cơ tim nên nếu tim bị loạn nhịp, thuốc có thể làm đều nhịp trở lại. Cơ chế tác dụng: Các glycosid trợ tim đều ức chế các ATPase màng, là enzym cung cấp năng lượng cho “bơm Na+ K+” của mọi tế bào. “Bơm” này có vai trò quan trọng trong khử cực màng tế bào, do đẩy 3 ion Na + ra để trao đổi với 2 ion K + vào trong tế bào. Tác dụng của glycosid phụ thuộc vào tính nhạy cảm của ATPase của từng mô. Trên người, cơ tim nhạy cảm nhất, vì vậy: với liều điều trị, glycosid có tác dụng trước hết là trên tim. Khi ATPase bị ức chế, nồng độ Na + trong tế bào tăng sẽ ảnh hưởng đến một hệ thống khác, hệ thống trao đổi Na + - Ca++. Bình thường, hệ thống này sau mỗi hiệu thế hoạt động sẽ đẩy 1 ion Ca++ và nhập 4 ion Na+ vào tế bào. Dưới tác dụng của glycosid, nồng độ Na + trong tế bào sẽ tăng cản trở sự trao đổi này và làm nồng độ Ca ++ trong tế bào tăng cao, gây tăng lực co bóp của cơ tim, vì ion Ca ++ có vai trò hoạt hóa myosin – ATPase để cung cấp năng lượng cho sự co cơ (các sợi actin trượt trên sợi myosin). (Hình 22.1)
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 22.1. Tác dụng của digitalis trên các luồng ion (-) ức chế Sau cơ tim ATPase của các tế bào nhận cảm áp lực của cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh cũng rất nhạy cảm với glycosid. Khi ATPase bị ức chế, tần số phóng “xung tác giảm áp” hướng tâm t ăng, kích thích trung tâm phó giao cảm và làm giảm trương lực giao cảm sẽ làm tim đập chậm lại và làm giảm dẫn truyền nhĩ - thất. 1.2.2. Các tác dụng khác - Trên thận: digitalis làm tăng thải nước và muối nên làm giảm phù do suy tim. Cơ chế của tác dụng này là: một mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu thận cũng tăng; mặt khác, thuốc ức chế ATPase ở màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu natri và nước. - Trên cơ trơn: với liều độc, ATPase của “bơm” Na + - K+ bị ức chế, nồng độ Ca ++ trong tế bào thành ruột tăng làm tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột (nôn, đi lỏng), co thắt khí quản và tử cung (có thể gây xảy thai). - Trên mô thần kinh: digitalis kích thích trực tiếp trung tâm nôn ở sàn não thất 4 và do phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ. 1.3. Nhiễm độc Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis rất đa dạng. Khi điều trị, cần chú ý phát hiện các dấu hiệu, triệu chứng sau: - Tâm thần: mê sảng, khó chịu, mệt mỏi, lú lẫn, choáng váng. - Thị giác: nhìn mờ, có quầng sáng. - Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Hô hấp: thở nhanh. - Tim mạch: nhịp xoang chậm, loạn nhịp ngoại tâm thu nhĩ, thất; rối loạn dẫn truyền nhĩ - thất; nghẽn nhĩ- thất các loại; rung thất. Digitalis là thuốc bị tích luỹ trong cơ thể, phạm vi nồng độ huyết tương có tác dụng điều trị lại hẹp, vì vậy trong lâm sàng, tuy dùng liều điều trị vẫn có thể gặp nhiễm độc do nhiều yếu tố tương tác như: rối loạn điện giải (hạ K + máu, hạ Mg++ máu, tăng Ca++ máu); nhiễm kiềm chuyển hóa; suy gan, suy thận làm giảm chuyển hóa và thải trừ th uốc. Trong giám sát điều trị, cần đo nồng độ của thuốc trong huyết tương để hiệu chỉnh liều. 1.4. áp dụng lâm sàng - Chỉ định: + Giãn tâm thất. + Nhịp nhanh và loạn. + Suy tim do tổn thương van. - Chống chỉ định: + Nhịp chậm. + Nhịp nhanh tâm thất, rung thất. + Viêm cơ tim cấp (bạch hầu, thương hàn ) + Nghẽn nhĩ thất. + Không dùng cùng với các thuốc sau, có thể gây chết đột ngột hoặc tăng độc của digitalis: calci (nhất là khi tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin. 1.5. Chế phẩm và liều lượng - Digitoxin: Nồng độ điều trị trong huyết tương là 10 - 25 ng/ mL, nồng độ độc là > 35 ng/ mL Liều điều trị: 0,05- 0,2 mg/ ngày. Chế phẩm: viên nén 0,05 và 0,1 mg - Digoxin: Nồng độ điều trị trong huyết tương là 0,5 - 1,5 ng/ mL, nồng độ độc là 0,2ng/ mL. Liều điều trị: 0,125- 0,5 mg/ ngày Chế phẩm: viên nén 0,125- 0,25- 0,5 mg ống tiêm 0,1- 0,25 mg/ mL 1.6. Điều trị ngộ độc
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Ngộ độc do tích luỹ thuốc hoặc uống quá liều, vì digitalis gắn rất chặt vào cơ tim, cho nên khi ngộ độc phải dùng thuốc ức chế gắn tiếp tục digitalis vào tim (kali), thải trừ calci là chất hiệp đồng tác dụng với digitalis trên cơ tim (EDTA) và các thuốc chữa triệu chứng loạn nhịp tim (diphenylhydantoin, thuốc phong toả bêta vv ) - KCl uống 20-80mEq/L/ngày; hoặc 40-60mEq/L chuyền tĩnh mạch trong 2 -3giờ đầu. Truyền tĩnh mạch thì dễ kiểm tra và khi cần có thể ngừng ngay. Tuyệt đối không dùng khi suy thận. - Diphenylhydantoin: làm tăng ngưỡng kích thích của tim, đối kháng với tác dụng điện tim của digital. Tiêm tĩnh mạch 125-250mg trong 1-3phút. Tác dụng nhanh và giữ được 4-6 giờ. Có thể truyền lidocain 2mg/ phút. Nếu có nhịp chậm, thêm atropin 0,5 -1,0mg tiêm tĩnh mạch. - EDTA (acid etylen diamino tetraacetic) có tác dụng “gắp” calci ra khỏi cơ thể. Dùng khi kali và diphenylhydantoin không có chỉ định. Truyền tĩnh mạch 3,0g pha trong 200ml glucose 5%. - Miễn dịch trị liệu kháng digoxin (antidigoxin immuno therapy). Hiện có thuốc giải độc đặc hiệu cho digoxin và digitoxin dưới dạng kháng thể, là các phân đoạn Fab tinh khiế t từ kháng huyết thanh kháng digoxin (antidigoxin antisera) của cừu (DIGIBIND). Pha trong dung dịch nước muối, truyền tĩnh mạch trong 30 - 60 phút. Liều lượng tính theo nồng độ hoặc tổng lượng digoxin có trong cơ thể. Chế phẩm: Digibind lọ bột đông khô chứa 38 mg Fab và 75 mg sorbitol. Mỗi lọ gắn được khoảng 0,5 mg digoxin hoặc digitalin. 1.7. Strophanthus Hạt cây Strophanthus có glycosid là strophantin (genin là strophantidin). Trong lâm sàng, được dùng nhiều là G. strophantin (tức uabain) lấy ở Strophanthus gratus, và K. strophantin lấy ở Strophanthus kombe. Tác dụng của strophantin xuất hiện nhanh, 5 - 10 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng tối đa sau khoảng 1 giờ và thải trừ nhanh. Thuốc ít tác dụng trên dẫn truyển nội tại cơ tim, có thể dùng khi nhịp ch ậm. Chỉ định trong suy tim là khi digitalin tỏ ra không hiệu lực, và trong cấp cứu (vì tác dụng nhanh). Nhược điểm là tiêm bắp không có tác dụng và uống thì bị thuỷ phân nhanh. Mỗi ngày tiêm tĩnh mạch 0,25 mg - 1 mg. vì thuốc thải nhanh, nên có thể tiêm hàn g ngày nếu dùng liều 0,25 mg. Strophantin cũng có thể gây nôn, ỉa chảy và rung tâm thất (độc bảng A). Hiện đang được thay thế bằng các thuốc cường ò1 giao cảm. 2. Thuốc trợ tim không phải digitalis: Thuốc làm tăng AMPv Thuốc loại này được dùng cho suy tim cấp tính và đợt cấp tính của suy tim mạn, biểu hiện bằng cơn khó thở nặng, phù ngoại biên hoặc phù phổi. Việc điều trị trước tiên là phải làm
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa giảm gánh nặng cho tim bằng thuốc giãn mạch, thuốc lợi niệu (xin xem phần tương ứng); sau đó là dùng thuốc làm tăng sức co bóp của cơ tim. Các thuốc loại này đều là thuốc tiêm và bệnh nhân thường phải nằm viện. Thuốc tăng co bóp tim loại digitalis, không được dùng trong shock vì có nhiều tác dụng phụ, càng dễ xảy ra khi có tăng catecholamin nội sinh (stress), thiếu ox y, acid huyết. Thường xảy ra loạn nhịp. Hiện ưa dùng loại làm tăng AMPv ở màng tế bào cơ tim, tác dụng làm mở kênh calci nên làm tăng co bóp tim: ATP (+) (+) Các Adénylcyclase cường β1, β2 protein (+) kinase 3’- 5’- AMPv (+) (-) Xantin Tác dụng Phosphodiesterase Amrinon sinh lý 5’ AMP Enoximon Thuốc kích thích adenylcyclase, enzym tổng hợp AMPv, và ức chế phosphodiesterase, enzym giáng hoá AMPv, đều có tác dụng làm tăng AMPv (sơ đồ). Các thuốc này làm tăng biên độ co bóp của cơ tim, tốc độ co bóp nhanh và thời gian co ngắn lại, có tác dụng tốt trong điều trị suy tim cấp, sốc. Các glycosid tim cũng làm tăng biên độ co bóp của cơ tim, nhưng tốc độ co bóp chỉ tăng vừa phải và thời g ian co bóp lại kéo dài (hình 22.2), có tác dụng cải thiện được tình trạng suy tim mạn Tác dụng qua trung gian AMPc Tác dụng của glycosid tim Hình 22.2. Chu kỳ co bóp của tim bị suy ( ) và dưới ảnh hưởng của thuốc ( )
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 2.1. Các thuốc cường  adrenergic (Xin xem thêm mục này ở bài “Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic”) 2.1.1. Isoprenalin - Tác dụng dược lý: + Cường 1: tác dụng lên cả 4 tính chất của tim, làm tim đập mạnh, đập nhanh, tăng tĩnh dẫn truyền và tính chịu kích thích. Do làm tim đập nhanh, làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim. Lưu lượng tim tăng, huyết áp tối đa tăng. + Cường 2: làm giãn khí quản, giãn mạch (giảm sức cản ngoại biên, giảm hậu gánh). Huyết áp tối thiểu giảm. Lưu lượng tim tăng và giãn mạch là 2 tác dụng quan trọng làm cải thiện được sự tưới máu, đặc biệt là cho vùng tạng nơi chịu ảnh hưởng nhiều của shock. Ngoài tác dụng tim mạch, isoprenalin còn làm tăng đường huyết, tăng huỷ lipid và do đó sinh năng lượng. - Tác dụng không mong muốn và độc tính: + Hạ huyết áp, loạn nhịp, đau vùng trước tim, nhồi máu cơ tim. Cần theo dõi bằng điện tim. Không dùng cùng thuốc mê như cyclopropan, fluothan, làm tăng độc tính với tim. - Chỉ định chính: + Shock có hạ huyết áp, cản trở máu tới các mạch do co mạch ngoại biên và thiểu năng tim, thể hiện bằng tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm. + Ngừng tim, kết hợp với xoa bóp tim ngoài lồng ngực. - Chế phẩm: + Isoprenalin clohydrat (Isuprel) + Isoprenalin sulfat (Aleudrine) ống 1ml = 0,2mg. Truyền tĩnh mạch 2-6 ống trong 250- 500ml huyết thanh ngọt đẳng trương, không có base. Khi ngừng tim tiêm 2 ống vào tim. 2.1.2. Dobutamin Tác dụng chọn lọc chỉ trên 1 receptor. - Đặc điểm tác dụng trên hệ tim - mạch:
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa + Trên tim: làm tăng co bóp cơ tim, đặc biệt là với liều làm tăng biên độ như isoprenalin thì dobutamin chỉ làm tăng nhịp tim rất ít, do đó chỉ làm tăng ít nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim, tuy đã làm tăng được lưu lượng của tim. + Làm giảm nhẹ sức cản ngoại vi và áp lực mao mạch phổi. - Chỉ định: + Shock - tim, nhất là sau mổ tim với tuần hoàn ng oài cơ thể. + Các suy tim nặng, không bù trừ, không đáp ứng với các cách điều trị khác. - Chế phẩm: + Dobutrex lọ 20ml = 250mg Pha trong dung dịch glucose hoặc muối đẳng trương, không có base, truyền tĩnh mạch với tốc độ 2- 15 mg/ kg/ phút, tuỳ tình trạn g bệnh vì t/2 = 2- 3phút. Khi xuất hiện nhịp tim nhanh và loạn nhịp, cần giảm liều. 2.2. Dopamin Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất dẫn truyền thần kinh của hệ dopaminergic. Trên tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều (xin xem “Thuốc cườn g hệ adrenergic”). Tuy nhiên, ngay cả với liều trung bình (2 - 5 g/ kg/ phút- liều kích thích β1), dopamin đã làm nhịp tim nhanh nên dễ gây thiếu máu cơ tim, nhất là trên bệnh nhân đã có bệnh mạch vành. Cần cân nhắc khi chỉ định. 2.3. Các thuốc phong tỏa phosphodiesterase Nhóm thuốc mới phong tỏa phosphodiesterase có ưu điểm hơn nhóm thuốc cổ điển (nhóm xantin) là: - Tác dụng chủ yếu trên isoenzym F typ III của phosphodiesterase có nhiều ở màng tế bào cơ tim. - Không kích thích thần kinh trung ương. 2.3.1. Dẫn xuất bipyridin: amrinon (Inocor) và milrinon (Primacor) - Làm tăng co bóp cơ tim, tăng lưu lượng tim - Làm giãn mạch nên làm giảm tiền gánh và hậu gánh - Tác dụng phụ: ít. Có thể gặp sốt, nhức đầu, rối loạn tiêu hoá, giảm vị giác và khứu giác. Giảm tiểu cầu, ngừng thuốc sẽ khỏi, hiếm gặp với milrinon - Chỉ dùng thuốc cho bệnh nhân nằm viện - Cách dùng: + Amrinon (Inocor) ống 20mL có 100mg amrinon lactat pha trong dung dịch muối đẳng trương dùng ngay trong ngày. Tiêm tĩnh mạch liều tấn công 0,5 g/kg, sau đó truyền với tốc độ 2-20 g/kg/phút; t/2 = 2-3giờ.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa + Milrinon (Primacor) 5mg/mL. ống tiêm tĩnh mạch. Khoảng 10 lần mạnh hơn amrinon. Liều tấn công 50g/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền với tốc độ 0,25 - 1,0g /kg/ phút; t/2 = 30-60phút. Đang là thuốc được lựa chọn vì ức chế đặc hiệu PDE III. 2.3.2. Dẫn xuất benzimidazol Là các dẫn xuất ức chế PDE III đang được nghiên cứu: - Pimobendan: ngoài cơ chế ức chế PDE III còn có cơ chế làm mẫn cảm các yếu tố co thắt của cơ tim với Ca++ nội bào. 2.3.3. Vesnarinon: là quinolinon tác dụng theo đường uống làm tăng lực co bóp tim mạch và giãn mạch theo nhiều cơ chế: ức chế PDE III, tăng nhập Ca ++, kéo dài điện thế hoạt động, làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên phạm vi an toàn hẹp, nhiều nước đã không dùng nữa. 2.4. Các thuốc khác 2.4.1. Spartein Alcaloid chiết xuất từ hoa cây Kim tước (Spartium junceum L.), thường dùng spartein sulfat. Làm tim đập mạnh đều, và chậm lại. Chỉ định: - Đe dọa trụy tim mạch do chấn thương nhiễm độc. - Đánh trống ngực, nhói vùng tim (không phải hội chứng động mạch vành). - Trợ tim giữa hai đợt dùng digitalis hay strophanthus. - Có thể phối hợp với morphin, scopolamin trong tiền mê; spartein còn ức chế bài tiết catecholamin. Nên dùng, nếu gây mê bằng cloroform. - Thúc đẻ: làm tử cung co bóp mạnh và đề u. Liều lượng: uống hay tiêm dưới da 0,05g/ lần, 1 -3 lần/ ngày. 2.4.2. Long não Làm nhịp tim đập mạnh, đều, kích thích hô hấp, gây tiết mồ hôi và hạ nhiệt (rất ít). Chỉ định: - Trụy tim mạch. - Nhiễm khuẩn, nhiễm độc. Liều lượng: - Dung dịch dầu 10%: tiêm dưới da 2- 5 mL. - Long não tan trong nước (natri camphosulfonat): dung dịch 10%. Tiêm dưới da 1 - 10 mL. Hai thuốc trên ngày càng ít dùng vì tác dụng không mạnh. 2.4.3. Amino- 2- methyl- 6 heptaminol- 6
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Làm tăng cung lượng động mạch vành, cung lượng tim, lợi niệu, tăng huyết áp. ít độc. Thường dùng cùng digitalis chữa suy tim. Được chỉ định trong trụy tim mạch, biến chứng tim trong phẫu thuật, viêm cơ tim cấp, nhiễm khuẩn, nhồi máu cơ tim. Uống mỗi ngày 0,3- 0,5g. Tiêm bắp, tĩnh mạch: 0,05- 0,1g (dung dịch 5%). câu hỏi tự lượng giá 1. Phân tích vì sao có sự khác biệt về dược động học giữa digitoxin, digoxin và uabain. 2. Phân tích cơ chế tác dụng trên tim của digitalin, từ đó giải thích tác dụng và độc tính của thuốc. 3. So sánh các thông số dược động học của digitoxin và digoxin, từ đó suy ra cách dùng trong lâm sàng. 4. Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis và cách điều trị. 5. So sánh chỉ định và chống chỉ định của thuốc trợ tim digitalis và không phải digitalis. So sánh cơ chế tác dụng và tác dụng của dobutamin và dopamin trên tim mạch.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 23: Thuốc điều trị cơn đau thắt ngực Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Nêu được các yêu cầu một thuốc chữa cơn đau thắt ngực 2. Phân biệt được thuốc loại nitrit và thuốc chẹn kênh calci về mặt cơ chế và áp dụng điều trị Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giữa sự tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành. Cơ tim chỉ chiếm 0,5% trọng lượng cơ thể, nhưng khi nghỉ ngơi cũng lưu giữ 5% lưu lượng tim. Cơ tim lấy 80- 90% oxy của dòng máu qua cơ tim. Khi cố gắng, khi xúc động hoặc dùng catecholamin, tim phải làm việc tăng, nhu cầu oxy chỉ được thoả mãn bằng tăng lượng máu cung cấp cho tim. Từ lâu, để chống cơn đau thắt ngực, vẫn dùng thuốc làm giãn m ạch vành. Tuy nhiên, nhiều thuốc ngoài tác dụng làm giãn mạch vành, lại đồng thời làm giãn mạch toàn thân, vì vậy một khối lượng máu đáng lẽ cần cung cấp cho tim thì lại chảy ra các vùng khác. Mặt khác, áp lực tĩnh mạch giảm, đòi hỏi tim phải làm việc nhiề u hơn, và vì vậy lại càng tăng sử dụng oxy của tim. Khi một phần mạch vành bị tắc, vùng dưới chỗ tắc bị thiếu máu, chuyển hoá lâm vào tình trạng kỵ khí, làm tăng tạo thành acid lactic, adenosin, kali là những chất gây giãn mạch mạnh tại chỗ. Nếu cho thuốc giãn mạch, sự cung cấp máu sẽ tăng lên ở vùng lành, không có lợi gì cho vùng bị thiếu máu, trái lại, sự tưới máu cho vùng bị thiếu máu lại còn bị giảm đi. Hiện tượng này được gọi là “lấy trộm của mạch vành” (“vol coronarien”). Trong cơn đau thắt ngực mà nguyên nhân là do thiếu máu đột ngột của cơ tim thì việc cần trước hết là làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim, và hơn nữa là loại trừ tất cả những tác động đòi hỏi tim phải làm việc nhiều lên và chuyển hoá tăng lên. Vì vậy, các thuốc chống cơn đau thắt ngực tốt cần đạt được những yêu cầu sau: - Tăng cung cấp oxy, tưới máu cho cơ tim. - Giảm sử dụng oxy bằng cách giảm công năng tim (tình trạng co bóp của cơ tim, nhịp tim). - Làm giảm cơn đau. Tuy nhiên cần thấy rằng vị trí của vùng thiếu máu ở cơ tim không hoàn toàn có liên quan đến sự có mặt hoặc mức độ của cảm giác đau, nghĩa là có thể thiếu máu ở cơ tim mà không có đau. Các thuốc điều trị được chia thành hai loại: - Loại chống cơn: các nitrat và nitrit
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Loại điều trị củng cố làm giảm công năng tim và giảm sử d ụng oxy: thuốc phong toả recptor  adrenergic, thuốc chẹn kênh calci (có cả tác dụng giãn mạch) 1. Loại chống cơn: Nitrat và nitrit Các nitrat hữu cơ là các este polyol của acid nitric, còn các nitrit hữu cơ là các este của acid nitơ. Este nitrat (C O NO2) và este nitrit (C O NO) được đặc trưng bởi chuỗi C O N, trong khi các hợp chất nitro là C NO2. Như vậy, nitroglycerin là tên gọi không đúng của glyceryl trinitrat và không phải là hợp chất nitro, nhưng do dùng quen và quá phổ biến nên không sửa được! Các thuốc nhóm này hoặc là dung dịch bay hơi (amylnitrit), hoặc là dung dịch bay hơi nhẹ (nitroglycerin), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat). Tất cẩ các hoạt chất trong nhóm này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch Các loại thường dùng ở lâm sàng là: Tên chung và biệt dược Cấu trúc hóa học Liều lượng và đường dùng Amyl nitrit H3C Hít: 0,18- 0,3 ml CHCH2CH2ONO H3C Nitroglycerin Viên: 0,15- 0,16 mg, (glyceryl trinitrat H2C O NO2 ngậm Nitrostat, Nitro- Phun: 0,14 mg/ nhát bóp bid HC O NO2 Viên giải phóng chậm: 2,5- 9 mg H2C O NO2 Dán: 2,5- 15 mg/ ngày Isosorbid dinitrat H2C Viên ngậm: 2,5- 10 mg (Isorrdil, sorbitrat) Viên nhai: 5- 10 mg HC O NO2 O Viên uống: 10- 40 mg CH Viên giải phóng chậm: 40- 80 mg O O2N O C CH2 Erythrityl tetranitrat H2C O NO2 Viên ngậm: 5- 10 mg (cardilat) Viên uống: 10 mg HC O NO2 HC O NO2 H2C O NO2 1.1. Tác dụng dược lý và cơ chế Nitrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kỳ nguyên nhân gây tăng trương lực nào. Không tác dụng trực tiếp trên cơ tim và cơ vân.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trên mạch, nitrat làm giãn mạch da và mặt (gây đỏ mặt) làm giãn mạch toàn thân. Tĩnh mạch giảm, làm giảm dòng máu chảy về tim (giảm tiền gánh). Động mạch giãn, làm giảm sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh). Mặc dù nhịp tim có thể nhanh một chút do phản xạ giãn mạch, nhưng thể tích tâm thu giảm, công năng tim giảm nên vẫn giảm sử dụng oxy của cơ tim. Mặt khác, sự phân bố máu cho cơ tim cũng thay đổi, có lợi cho vùng dưới nội tâm mạc. Trên cơ trơn khác, nitrat làm giãn phế quản, ống tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh dục. Cơ chế làm giãn cơ trơn: Các nitrit, nitrat và hợp chất nitroso giải phóng nitric oxyd (NO) trong tế bào cơ trơn dưới tác dụng của hệ enzim chưa hoàn toàn biết rõ. NO được giải phóng ra sẽ hoạt hóa guanylyl cyclase và làm tă ng tổng hợp GMPv, dẫn đến khử phosphoryl chuỗi nhẹ của myosin, gây giãn cơ trơn (hình 23.1). Myosin chuỗi nhẹ (myosin light chain) phosphoryl hóa (Myosin LC PO4) thì gây co cơ. Nitrat Tế bào nội mạc mạch NO Guanylyl Guanylyl cyclase cyclase hoạt hóa GTP GMPv Myosin- LC- PO4 Myosin LC Co cơ Giãn cơ Hình 23.1: cơ chế gây giãn cơ trơn của nitrat Tác dụng giãn cơ của nitrat giống tác dụng của yếu tố giãn cơ của tế bào nội mô (EDRF: Endothelium- derived relaxing factor). Tế bào nội mô mạch máu tiết EDRF, chính nó là NO hoặc là tiền chất của NO (nitrosothiol). EDRF thấm từ nội mô mạch vào tế bào cơ trơn thành mạch và hoạt hóa guanylyl cyclase tại đó. Các chất nội sinh gây giãn mạch có thể cũng do thông qua cơ chế giải phóng EDRF (hình 23.2) như con đường chung cuối cùng.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 23.2. Tác dụng giãn cơ thông qua EDRF Vùng giãn mạch phụ thuộc vào sinh khả dụng và chuyển hoá khác nhau của thuốc. Nitroglycerin cần có cystein mới chuyển thành n itrosothiol. Vì vậy, dùng lâu tác dụng sẽ giảm (quen thuốc), cần dùng ngắt quãng để hồi phục cystein. Nitroprussiat trong quá trình chuyển hóa không cần cystein nên không có hiện tượng quen thuốc. 1.2. Dược động học Các nitrat hữu cơ chịu ảnh hưởng rất mạn h của enzim gan glutathion - organic nitrat reductase, thuốc bị khử nitrat từng bước và mất hoạt tính. Nitroglycerin đặt dưới lưỡi, đạt nồng độ tối đa sau 4 phút, t/2 = 1 -3 phút. Chất chuyển hoá dinitrat có hoạt tính giãn mạch kém 10 lần và t/2 khoảng 40 p hút. Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi có pic huyết tương sau 6 phút và t/2 = 45 phút. Các chất chuyển hoá ban đầu là isosorbid - 2 - mononitrat và isosorbid - 5 - mononitrat vẫn còn tác dụng và có t/2 là từ 2 – 5 giờ. 1.3. Độc tính Độc tính cấp tính liên quan đến tác dụng giãn mạch: tụt huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh, đau nhói đầu. Các chế phẩm nitrat vẫn có thể dùng cho người có tăng nhãn áp, tuy nhiên không dùng được cho người có tăng áp lực nội sọ. 1.4. Các chế phẩm và liều lượng Bảng dưới đây ghi các chế phẩm của nitrat và nitrit dùng trong điều trị cơn đau thắt ngực.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thuốc Liều lượng Thời gian tác dụng Loại “ tác dụng ngắn” Nitroglycerin, đặt dưới lưỡi 0,15- 1,2 mg 10- 30 phút Isosorbid dinitrat, dưới lưỡi 2,5- 5,0 mg 10- 60 phút Amyl nitrit, ngửi 0,18- 0,3 mL 3- 5 phút Loại “ tác dụng dài” Nitroglycerin, uống tác dụng chậm 6,5- 13 mg mỗi 6- 8 giờ 6- 8 giờ Nitroglycerin, thuốc mỡ 2% 2,5- 5 mg mỗi 4- 8 giờ 3- 6 giờ Nitroglycerin, giải phóng chậm, uống 2 mg mỗi 4 giờ 3- 6 giờ Nitroglycerin, giải phóng chậm qua da. 10- 25 mg(1 miếng cao)/24 giờ 8- 10 giờ Isosorbid dinitrat, uống 10- 60 mg mỗi 4- 6 giờ 4- 6 giờ Isosorbid dinitrat, nhai 5- 10 mg mỗi 2- 4 giờ 3 giờ Isosorbid dinitrat, uống 20 mg mỗi 12 giờ 6- 10 giờ 2. Loại điều trị củng cố 2.1. Thuốc phong toả  adrenergic Làm giảm công năng tim do làm chậm nhịp tim. Đối kháng với tăng nhịp tim do gắng sức. Làm tăng thể tích tâm thất và kéo dài thời kỳ tâm thu. Tuy vậy, tác dụng chính vẫn là tiết kiệm sử dụng oxy cho cơ tim. Mặt khác, thuốc làm hạ huyết áp trên người tăng huyết áp. Không dùng cho người có suy thất trái, vì có thể gây trụy tim mạch đột ngột. Không nên ngừng thuốc đột ngột và có thể gây hiện tượng “bật lại” làm nhồi máu cơ tim, đột tử. - Chế phẩm: các thuốc thường dùng là timolol, me toprolol atenolol và propranolol. Xin xem mục này trong bài “thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật”. 2.2. Thuốc chẹn kênh calci Trong hiệu thế hoạt động của tim, Ca 2+ có vai trò trong giai đoạn 2 (giai đoạn cao nguyên) và đặc biệt là trong khử cực của nút dẫn nhịp (pacemaker), nút xoang và nút nhĩ thất. Calci vào tế bào theo kênh chậm. Trong cơ tim, Ca 2+ gắn vào troponin, làm mất hiệu quả ức chế của troponin trên bộ co thắt, do đó actin và myosin có thể tương tác với nhau để gây ra co cơ tim. Vì thế, các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp của cơ tim (xim xem thêm mục này trong bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”), làm chậm nhịp tim và giảm dẫn truyền nhĩ thất. 2.2.1. Cơ chế tác dụng chống cơn đau thắt ngực
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Các thuốc chẹn kênh calci do làm giảm lực co bóp của cơ tim nên làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim (cơ chế chính). - Trên thành mạch, các thuốc làm giãn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên, giảm huyết áp và giảm áp lực trong tâm thất, giảm nhu cầu oxy. - Đối kháng với co thắt mạch vành. Tác dụng tốt trong điều trị các cơn đau thắt ngực chưa ổn định. Tác dụng phân phối lại máu trong cơ tim, có lợi cho vùng dưới nội mạc, là vùng rất nhạy cảm với thiếu máu. 2.2.2. Chỉ định - Dự phòng các cơn co thắt mạch vành - Cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Prinzmetal) là chỉ định tốt nhất. - Cơn đau thắt ngực do co thắt ngực không ổn định: tác dụng tương tự với thuốc chẹn . Có thể dùng phối hợp với các dẫn xuất nitro 2.2.3. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tác dụn g giãn mạch như nhức đầu, cơn bốc hoả, tụt huyết áp thế đứng, thỉu. Nặng hơn là các dấu hiệu ức chế trên tim: tim nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim. 2.2.4. Các thuốc Bảng 23.1: So sánh tác dụng trên tim của một số thuốc Tên thuốc Giãn mạch ức chế co ức chế tính ức chế sự vành bóp tim tự động (nút dẫn truyền xoang) nhĩ thất Nifedipin 5 1 1 0 Nicardipin 5 0 1 0 Nimodipin 5 1 1 0 Diltiazem 3 2 5 4 Verapamil 4 4 5 5 Ghi chú: Thang điểm cho từ 0 (không tác dụng) đến 5 (tác dụng mạnh n hất). Qua bảng trên cho thấy nifedipin và các thuốc cùng nhóm (xem “Thuốc chữa tăng huyết áp”) làm giãn mạch vành mạnh, ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim. Verapamil ức chế hoạt động của cơ tim mạnh nhất, dùng tốt cho điều trị loạn nhịp tim. Bảng 23.2: Dược động học và liều lượng một số thuốc thường dùng
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Tên thuốc Sinh khả Khởi phát tác t/2 (h) Liều lượng (uống) dụng (%) dụng Nifedipin 45- 70 5- 20 phút 4 20- 40 mg, cách 8giờ/ lần (ngậm, uống) Nicardipin 35 20 phút uống 2- 3 20- 40mg, cách 8giờ/ lần Amlodipin 65- 90 - 30- 50 5- 10 mg/ lần/ ngày Diltiazem 40- 65 > 30 phút 3- 4 30- 80 mg, cách 6giờ/ lần Verapamil 20- 35 30 phút (uống) 6 80-160 mg, cách 8giờ/ lần 3. Thuốc khác Các hướng nghiên cứu thuốc mới đang phát triển và cò n đang trong bước thử nghiệm: - Yếu tố phát triển nội mạc mạch (VEGF: vascular endothelial growth factor) nhằm phát triển các mạch bàng hệ cho vùng thiếu máu. - Tremetazidin (Vastarel): duy trì chuyển hoá năng lượng ở các tế bào bị thiếu oxy hoặc thiếu máu do trimetazidin ngăn ngừa sự giảm sút mức ATP trong tế bào, vì vậy đảm bảo được chức phận của các bơm ion qua màng tế bào, duy trì được tính hằng định nội môi. Dùng điều trị dài ngày. Vastarel viên nén 20mg. Mỗi lần uống 1 viên vào bữa ăn, mỗi ngày uống 2 -3 lần. câu hỏi tự lượng giá 1. Trình bày cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực và những yêu cầu của 1 thuốc chữa cơn đau thắt ngực tốt. 2. Trình bày cơ chế tác dụng của thuốc loại nitrit. 3. Phân tích dược động học và cách dùng của loại nitrit tác dụng ngắn và n itrit tác dụng dài. Cho thí dụ từng loại. Phân tích cơ chế thuốc chẹn kênh calci để lựa chọn thuốc cho tim mạch
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 24: Thuốc điều trị tăng huyết áp Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Phân loại được các thuốc hạ huyết áp 2. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc chẹn kênh calci: nifedipin và verapamil. 1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của nhóm thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotesin. 1. Huyết áp và bệnh tăng huyết áp 1.1. Huyết áp Huyết áp Tự điều hoà Huyết áp = cung lượng tim sức cản mạch ngoại vi Thể tích Tần số d lòng mạch tâm thu Tăng HA  tiền gánh co thắt Phì đại thành mạch cường g/c V máu tăng stress Tăng nhập Thận giữ  Renin Na+ Na+ angiotensin Vai trò của thận trong kiểm tra thể tích tuần hoàn: Khi áp lực tưới máu cho thận bị giảm, sẽ có sự phân phối lại máu trong thận, kèm theo làm giảm áp lực mao mạch thận và hoạt tính giao cảm (thông qua receptor ) dẫn đến sản xuất renin từ đó tăng sản xuất angiotensin, gây ra: - Co mạch
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Kích thích sản xuất aldosteron làm giữ Na + và nước Tăng huyết áp thường được chia thành hai loại: - Tăng huyết áp thứ phát: khi huyết áp tăng chỉ là một triệu chứng của những tổn thương ở một cơ quan như: thận, nội tiết, tim mạch, não Điều trị nguyên nhân, huyết áp sẽ trở lại bình thường. - Tăng huyết áp nguyên phát: khi nguyên nhân chưa rõ, lúc đó được gọi là bệnh tăng huyết áp. Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rất phức tạp. Huyết áp phụ thuộc vào lưu lượng của tim và sức cản ngoại vi. Hai yếu tố này lại phụ thuộc vào hàng loạt các yếu tố khác, như hoạt động của hệ thần kinh trung ương và thần kinh thực vật, của vỏ và tuỷ thượng thận, của hormon chống bài niệu (ADH), của hệ renin - angiotensin - aldosteron, của tình trạng cơ tim, tình trạng thành mao mạch, khối lượng máu, thăng bằng muối và thể dịch v.v Một yếu tố quan trọng trong tăng huyết áp là lòng các động mạch nhỏ và mao mạch thu hẹp lại. Phần lớn không tìm được nguyên nhân tiên phát của tăng huyết áp, vì vậy phải dùng thuốc tác động lên tất cả các khâu của cơ chế điều hòa huyết áp để làm giãn mạch, giảm lưu lượng tim dẫn đến hạ huyết áp (xem hình). Tất cả đều là thuốc chữa triệu chứng và nhiều thuốc đã được trình bày trong các phần có liên quan (xem bảng b). Bảng 24.1: Phân loại các thuốc hạ huyết áp theo vị trí hoặc cơ chế tác dụng 1. Thuốc lợi niệu: làm giảm thể tích tuần hoàn - Nhóm thiazid - Thuốc lợi niệu quai 2. Thuốc huỷ giao cảm - Tác dụng trung ương: methyldopa, clonidin - Thuốc liệt hạch: trimethaphan - Thuốc phong toả nơron: guanethidin, reserpin - Thuốc chẹn β: propranolol, metoprolol - Thuốc huỷ : prazosin, phenoxybenzamin 3. Thuốc giãn mạch trực tiếp - Giãn động mạch hydralazin, minoxidil, diazoxid - Giãn động mạch và tĩnh mạch: nitroprussid 4. Thuốc chẹn kênh calci Nifedipin, felodipin, nicardipin, amlodipin. 5. Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Captopril, enalapril, ramipril. 6. Thuốc đối kháng tại receptor angiotesin II Losartan, Irbesartan 2. Thuốc chẹn kênh calci 2.1. Khái niệm về kênh calci Nồng độ Ca ngoài tế bào 10.000 lần hơn trong tế bào (10 -3 M so với 10-7 M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca, đồng thời có bơm Ca cùng với sự trao đổi Na + - Ca++ đẩy Ca++ ra khỏi tế bào. Ca vào tế bào bằng 3 đường (kênh): 2.1.1. Kênh hoạt động theo điện áp (voltage operated chanel-VOC hoặc còn gọi là POC: potential operated channel): hoạt động theo cơ chế “tất cả hoặc không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự khử cực màng (từ -90mV lên - 40mV). Thuộc họ kênh loại này còn có cả kênh Na+, K+. Tuỳ vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với điện thế, kênh VOC còn được chia thành 4 loại kênh: - Kênh L (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch - Kênh T (transient): có trong các tuyến tiết - Kênh N (neuron): có trong các nơron - Kênh P (purkinje): có trong purkinje tiểu não và nơron. Kênh T, N và P ít cảm thu với thuốc chẹn kênh Ca. 2.1.2. Kênh hoạt động theo receptor (receptor operated channel-ROC): đáp ứng với các chất chủ vận. 2.1.3. Kênh dò : Trái với 2 kênh trên, kênh này luôn được mở cho qua luồng Ca nhỏ, nhưng liên tục. Ca tế bào hoặc vào lưới bào tương và từ lưới bào tương ra, làm cho nồng độ Ca trong bào tương từ 10-7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10 -5M (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin-CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý. 2.2. Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 10-3 M Ca++ VOC S.R Dẫn truyền nhĩ thất Ca++ 10-7M 10-5M Troponin Calmodulin Tính tự động tim nhập bào/ xuất bào Prot. Co bóp Proteinkinase enzyme giải phóng TGHH Co bóp tim Ch.hóa co cơ trơn thành mạch VOC: kênh hoạt động theo điện áp SR: lưới bào tương Hình 24.1: Vai trò của Ca++ sau khi qua kênh Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hóa các protein-kinase (phosphoryl hóa myosin kinase chuỗi nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình 24.1) Sau khi tác động, nồng độ Ca 2+ nội bào sẽ giảm do Ca 2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na +. Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na + vào Ca2+ ra, hoặc Na+ ra Ca2+ vào. Trong điều kiện sinh lý bình thường Na + vào và Ca2+ ra, nghĩa là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca 2+ thấp trong tế bào. Khi có ứ trệ Na + trong tế bào (thí dụ digitalis phong tỏa bơm Na +) thì hoạt động theo chiều ngược lại: Ca 2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng co bóp tim. Khác với kênh Na+, kênh calci chịu ảnh hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại lai (trung gian hóa học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP). Nói chung, các kênh Ca chỉ hoạt động khi trước đó có phosphoryl hóa. Sự phosphoryl hóa phụ thuộc vào hoạt tính của adenylcyclase. 2.2. Các thuốc chẹn kênh calci Fleckenstein (1964) lần đầu tiên đưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc được tổng hợp phỏng theo công thức cấu tạo của papaverin. Các thuốc thuộc nhóm này gắn đặc hiệu trên kênh và phong tỏa kênh, tuy cấu trúc hóa học rất khác nhau. 2.2.1. Phân loại
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị, có 3 nhóm thông thường. Sau đó lại chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn. Tác dụng kéo dài. Bảng 24.2: Các thuốc chẹn kênh calci Nhóm hóa học Tác dụng đặc hiệu Thế hệ 1 Thế hệ 2 Felodipin Nicardipin Dihydropyridin Động mạch > tim Nifedipin Nimodipin Amlodipin Benzothiazepin Động mạch = tim Diltiazem Clentiazem Phenyl alkyl amin Tim > Động mạch Verapamil Gallopamid Anipamil Thuốc có tác dụng trên động mạch mạnh hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn đến phản xạ làm tăn g nhịp tim, không lợi, nhất là trên cơ tim đã bị thiếu máu. Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên động mạch nên thường được chỉ định trong loạn nhịp tim (xin xem thêm bài “Thuốc chữa loạn nhịp tim”). 2.2.2. Dược động học Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hóa qua gan lần thứ 1, vì vậy người ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3. Bảng 24.3: Dược động học một số thuốc chẹn kênh calci Thuốc Hấp thu Khởi phát tác t/2 Phân phối (uống) dụng (giờ) Nifedipin 45- 70% - tm: 99% - Bị chuyển hóa nhanh ở gan
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Nimodipin 13% chưa có tài liệu 1- 2 - Bị chuyển hóa nhiều - Làm giãn mạch não mạnh Nisoldipin 90% - Bị chuyển hóa nhiều Bepridil 60% Uống: 1 h 24- 40 - Gắn protein huyết tương > 99% - Bị chuyển hóa nhiều Diltiazem 40- 65% - Tiêm tĩnh 3- 4 - Gắn protein huyết tương mạch 30 phút - Bị chuyển hóa, thải qua phân Verapamil 20- 35% - Tiêm tĩnh 6 - Gắn protein huyết tương 90% mạch: < 1,5phút - Thải qua thận 70% - Uống: 30 phút - Thải qua ruột 15% 2.2.3. Cơ chế tác dụng Các thuốc chẹn kênh Ca gắn chủ yếu vào kênh L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch. Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và diltiazem gắn vào trị trí khác. Kênh L có nhiều dưới đơn vị 2, ,  và . DHP gắn chủ yếu vào . Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn: thuốc cũng phong tỏa kênh hoạt động theo receptor, nhưng ở mức độ kém hơn. Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này. 2.2.4. Các tác dụng trên cơ quan 2.2.4.1. Trên cơ trơn Làm giãn các loại cơ trơn: khí- phế quản, tiêu hóa, tử cung, nhưng đặc biệt là thành mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch). 2.2.4.2. Trên cơ tim Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca (xem điện sinh lý của tim). Thuốc chẹn kênh Ca làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có khác nhau. 2.2.4.3. Mạch não Nimodipin có ái lực cao với mạch não, vì vậy được dùng cho bệnh nhân có tai biến mạch não (chảy máu dưới mạng nhện gây co mạch do chèn ép; đột quỵ có viêm tắc mạch).
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Nhưng còn chưa rõ kết quả điều trị là do giãn mạch não hay là do làm giảm nhu cầu oxy của nơron. 2.2.5. Tác dụng không mong muốn và độc tính - Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặ t (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn  giao cảm), buồn nôn, táo. - Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp. 2.2.6. áp dụng lâm sàng trong điều trị THA - Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng để điều trị THA. Cho tới nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị THA an toàn và có hiệu quả. Verpamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ áp như nhau. Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều trị có khác nhau: Nifedipin có tác dụng chọn lọc nhất trên mạch và tác dụng ức chế tim lại yếu nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim. Verapamin có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất tim. Diltiazem có tác dụng trung gian - Ngăn cản co thắt mạch vành khu trú, cơ chế chí nh của cơn đau thắt ngực - Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ thất, được chỉ định trong nhịp tim nhanh trên thất do tái nhập (xin xem bài “Thuốc chống loạn nhịp tim”). 2.2.7. Chế phẩm - Amlodipin: viên nén 2,5- 5- 10 mg - Diltiazem: viên nén 30- 60- 90- 120 mg Viên nang giải phóng chậm: 60- 90- 120- 180 mg Thuốc tiêm 5 mg/ mL - Felodipin (Plendil): viên giải phóng chậm 2,5 - 5- 10 mg - Nifedipin (Adalat): viên nang 10- 20 mg Viên giải phóng chậm 30- 60- 90 mg - Nimodipin (Nimotop): viên nang 30 mg - Verapamil: viên nén 40- 80- 120 mg Viên giải phóng chậm 120- 180- 200 mg Thuốc tiêm 5 mg/ 2mL 3. Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ECA)
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Enzym chuyển angiotensin (ECA) hay bradykinase II là một peptidase có tác dụng: - Chuyển angiotensin I (decapeptid không có hoạt tính) thành angiotensin II (octapepetid có hoạt tính) là chất có tác dụng co mạch và chống thải trừ Na + qua thận. - Làm mất hoạt tính của bradykinin, là chất gây giãn mạch và tăng thải Na + qua thận. Sau khi được hình thành, angiotensin II sẽ tác đ ộng trên các receptor riêng, hiện được biết là AT1, AT2, AT3, AT4, trong đó chỉ có AT 1 là được biết rõ nhất (sơ đồ). Hình 24.2: Tác dụng của ECA và thuốc ức chế ECA Các receptor AT1 có nhiều ở mạch máu, não, tim, thận, tuyến thượng thận. Vai trò sinh lý : co mạch, tăng giữ Na +, ức chế tiết renin, tăng giải phóng aldosteron, kích thích giao cảm, tăng co bóp cơ tim và phì đại thất trái. Các receptor AT2 có nhiều ở tuyến thượng thận, tim, não, cơ tử cung, mô bào thai. Vai trò sinh lý: ức chế sự tăng trưởng t ế bào, biệt hóa tế bào, sửa chữa mô, kích hoạt prostaglandin, bradykinin và NO ở thận. 3.1. Cơ chế và đặc điểm tác dụng Các thuốc do ức chế ECA nên làm angiotensin I không chuyển thành angiotensin II có hoạt tính và ngăn cản giáng hóa bradykin, kết quả là làm giãn mạch, tăng thải Na + và hạ huyết áp. Trong điều trị tăng huyết áp, các thuốc này có các đặc điểm sau: - Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim do ức chế trương lực giao cảm và tăng trương lực phó giao cảm. - Không gây tụt huyết áp thế đứng, dùng được cho mọi lứa tuổi. - Tác dụng hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài. - Làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương. - Làm giảm thiếu máu cơ tim do tăng cung cấp máu cho mạch vành. - Làm chậm dầy thất trái, giảm hậu quả của tăng huyết áp.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Trên thần kinh trung ương: không gây trầm cảm, không gây rối loạn giấc ngủ và không gây suy giảm tình dục. 3.2. Chỉ định - Thuốc có tác dụng điều trị tốt cho mọi loại tăng huyết áp: . Trên người có tuổi, hạ huyết áp không ảnh hưởng đến tuần hoàn não và kh ông ảnh hưởng đến phản xạ áp lực. . Trên người có đái tháo đường: không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, lipid. Mặt khác, insulin làm K+ vào tế bào, gây hạ K + máu; thuốc ức chế ECA làm giảm aldosteron nên giữ lại K+. . Trên người có bệnh thận, do angiotens in II giảm, làm lưu lượng máu qua thận tăng nên làm giảm bài tiết - Suy tim sung huyết sau nhồi máu cơ tim. 3.3. Tác dụng không mong muốn - Hạ huyết áp mạnh có thể xảy ra khi dùng liều đầu trên những bệnh nhân có thể tích máu thấp do đang sử dụng thuốc lợi niệu, chế độ ăn giảm muối hoặc mất nước qua tiêu hóa. - Suy thận cấp nhất là trên bệnh nhân có hẹp mạch thận. - Tăng Kali máu khi có suy thận hoặc đái tháo đường. - Ho khan và phù mạch là do bradykinin không bị giáng hóa, prostaglandin tích luỹ ở phổi gây ho (nhiều khi làm bệnh nhân phải bỏ thuốc). - Không dùng cho phụ nữ có thai ở 3 - 6 tháng cuối vì thuốc có thể gây hạ huyết áp, vô niệu, suy thận cho thai, hoặc gây quái thai, thai chết. 3.4. Phân loại và dược động học 3.4.1. Thuốc ức chế ECA
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thuốc Captopril Enalapril Perindopril Benezepril Lisinopril Các thông số Sinh khả dụng % 70 40 70 17 25 Gắn protein huyết 30 50 9- 18 95 3- 10 tương % t/2 (h) 2 11 9 11 12 Khởi phát tác dụng 0,25 2- 4 1- 2 0,5 1- 2 (h) Thời gian tác dụng 4- 8 24 24 24 24 (h) Liều uống 24h (mg) 75- 300 5- 20 2- 8 5- 20 5- 20 Enalapril, perindopril, benezepril đều là “tiền thuốc”, vào cơ thể phải được gan chuyển hóa mới có tác dụng. 3.4.2. Thuốc ức chế tại receptor của angiotensin II Do việc chuyển angiotensin I thành II còn có sự tham gia của các enzym khác (như chymase) không chịu tác động của thuốc ức chế ECA nên sự tạo thành angiotensin II vẫn còn. Mặt khác, do thuốc ức chế ECA ngăn cản sự giáng hóa của bradykinin nên bradykinin ở phổi tăng, kích ứng gây cơn ho khan rất khó trị. Vì vậy đã kích thích việc nghiên cứu các thuốc ức chế angiotensin II ngay tại receptor của nó: thuốc ức chế AT 1. Các thuốc này còn đang được nghiên cứu, đánh giá trên các thử nghiệm lâm sàng. Về nguyên tắc, do có tác dụng chọn lọc trên AT1 nên tránh được tác dụng phụ của bradykinin (ho, phù mạch). Bảng 24.4: Một số đặc điểm dược động học của các thuốc ức chế AT 1 Thuốc Losartan Valsartan Irbesartan Telmisartan Các thống số ái lực gắn vào AT1 + +++ ++++ +++ Sinh khả dụng 33 25 70 43 t/2 (h) 2 (6- 9)* 9 11- 15 24 Thải trừ Thận và gan Gan 70%; thận Gan 80%, thận Gan 30% 20% Liều uống (mg/ 24 h) 50- 100 80- 320 150- 300 40- 80 * t/2 của loscartan là 2 giờ, nhưng của chất chuyển hóa còn hoạt tính là 6-9 giờ. 4. Các thuốc hạ huyết áp khác
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 4.1. Clonidin (2,6 diclorophenyl - amino - 2 imidazolin - catapres) Là thuốc kích thích receptor 2 của hệ giao cảm trung ương nên làm giảm trương lực giao cảm ngoại biên. 4.1.1. Tác dụng - Làm hạ huyết áp do: . Làm giảm công năng tim, giảm nhịp tim . Làm giảm sức cản ngoại biên, nhất là khi trương lực giao cảm tăng. . Làm giảm sức cản mạch thận, duy trì dòng máu tới thận. . Như methyl dopa, clonidin rất ít khi gây tụt huyết áp thể đứng. - Các tác dụng không liên quan đến hạ huyết áp: . An thần (do huỷ giao cảm trung ương?) khoảng 50% trường hợp. . Khô miệng do cơ chế trung ương: khoảng 50% trường hợp. . Giảm đau do giảm hoạt tính nơron sừng sau tuỷ sống. Những tác dụng này là do thuốc gắn vào receptor imidazolin có trong thần kinh trung ương. 4.1.2. Dược động học Thuốc tan nhiều trong mỡ, vào thần kinh trung ương nhanh. Uống hấp thu tốt, sinh khả dụng tới 100%, đạt được pic huyết tương sau 1 -3giờ, t/2 khoảng 12giờ. Thải trừ qua thận 50% dưới dạng nguyên chất. 4.1.3. Chỉ định - Tăng huyết áp - Tiền mê: do có tác dụng an thần, giảm đau nên làm giảm được lượng thuốc mê và tăng ổn định huyết động. - Cai nghiện: ma tuý, rượu, thuốc lá. 4.1.4. Độc tính - Khô miệng, an thần: là tác dụng trung ương, liên quan đến liều dùng. - Ngừng thuốc sau dùng lâu và liều cao (>1mg/ngày) có thể gặp cơn tăng huyết áp kịch phát do tăng trương lực giao cảm: buồn nôn, tim nhịp nhanh, nhức đầu, vã mồ hôi. Cần giảm liều dần và dùng thuốc thay thế. Điều trị nôn tăng huyết áp này bằng dùng lại clonidin và dùng các thuốc chẹn , chẹn  giao cảm. 4.1.5. Chế phẩm và liều lượng Clonidin (Catapres) Viên nén: 0,1 - 0,2 - 0,3mg
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Uống 0,2 -1,2 mg/ngày, chia làm 2 lần Cao dán: Giải phóng 0,1 - 0,2 - 0,3mg/24giờ. Có tác dụng 7 ngày cho 1 lần dán. Có thể có phản ứng tại chỗ dán. 4.2. Natri nitroprussid Là thuốc giãn mạch mạnh dùng theo đường tiêm để điểu trị cấp cứu cơn tăng huyết áp và suy tim nặng. Làm giãn cả động mạch và tĩnh mạch. Cơ chế: hoạt hoá guanyl cyclase do tác dụng kích thích trực tiếp hoặc th ông qua giải phóng NO, dẫn đến làm tăng GMPv, gây giãn cơ trơn. Nitroprussid là một phức hợp của sắt, các nhóm cyanid và phần nitroso. Độc CN tính nặng nhất liên quan đến sự tích luỹ cyanid; ngoài ra còn gặp nhiễm acid, CN loạn nhịp, tụt huyết áp.  Hydroxocobalamin (vitamin B12) kết hợp với cyanid để tạo cyanocobalamin 2Na NC  Fe  CN không độc, do đó được dùng để giải  độc nitroprussid. ON CN Natrinitroprussid được chỉ định trong cơn tăng huyết áp, suy tim sung huyết (do làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh) và làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim sau nhồi máu cơ tim. Trong ngoại khoa còn dùng làm hạ huyết áp có kiểm tra khi gây mê để làm giảm chảy máu do phẫu thuật. Nitroprussid (Nipride): lọ 50mg. Khi dùng pha trong dextrose 5% - 250 - 1000 ml, truyền tĩnh mạch 0,5 g/kg/phút, có thể tăng tới 10 g/kg/phút. Chai thuốc phải bọc trong giấy màu, tránh ánh sáng. Kiểm tra huyết áp thường xuyên. 5. Chiến thuật điều trị tăng huyết áp vô căn Vì THA vô căn mang tính chất rất đa dạng nên việc điều trị cũng cần “cá thể hóa” để vừa có hiệu quả, vừa có thể dung nạp được. 5.1. Ai cần được điều trị - Mọi người khi có HA 140- 90 mmHg - Khi có tổn thương cơ quan đích hoặc có đái tháo đường, mặc dầu HA còn ở giới hạn trên (130-139/85-89 mmHg). Mục tiêu điều trị là đưa HA về chuẩn < 140/99mmHg, nhưng không đơn giản, ở Mỹ chỉ 27% bệnh nhân THA đạt được chỉ t iêu này.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 5.2. Cách điều trị 5.2.1. Phương pháp không dùng thuốc - Ăn giảm muối, giảm rượu, giảm cân (béo) - Thể dục đều, nhẹ nhàng 5.2.2. Thuốc Cần cá thể hóa, vi thế cần điều trị thử - Lúc đầu dùng lợi niệu, chẹn , chẹn kênh calci và thậm chí cả các t huốc khác (chẹn 1 ức chế ECA). Điều đó còn tuỳ thuộc vào bệnh kèm theo: thuốc ức chế ECA khi có đái tháo đường; chẹn  khi có bệnh mạch vành; chẹn kênh Ca (loại dihydropyrindin) khi có THA tâm thu riêng biệt ở người cao tuổi. Lúc đầu nên chọn một loại thu ốc. - Khi một thuốc không cho kết quả mong muốn: Không nên tăng liều vì sẽ có tác dụng phụ: thuốc lợi niệu (rối loạn chuyển hóa), chẹn  (tác dụng trung ương, chậm nhịp tim), chẹn kênh Ca (phù, đánh trống ngực, nhức đầu, nóng mặt), chẹn 1 (hạ HA thế đứng). Thay thuốc khác Phối hợp thuốc có cơ chế khác nhau Một thuốc hạ HA có thể gây phản ứng bù trừ, làm giảm tác dụng của chính nó. Dùng thuốc phối hợp để ngăn chặn phản ứng bù trừ. Thí dụ thuốc lợi niệu làm thải Na, gây tăng renin (dùng thêm thuốc ức chế EC A); thuốc chẹn kênh Ca gây tăng nhịp tim phản xạ (dùng chẹn ). Hiện có viên thuốc phối hợp sẵn. Tiện dụng nhưng không hay vì không “cá thể hóa” được. Trong những năm gần đây, việc điều trị THA đã trở nên đơn giản hơn trước rất nhiều nhờ có nhiều loại thuốc hiệu quả. Vần đề là phải cá thể hóa trong điều trị để mỗi bệnh nhân có thể tìm được cho mình một thuổc thích hợp vừa có hiệu quả, vừa dung nạp tốt. 5.3. Tiêu chuẩn thuốc hạ huyết áp lý tưởng - Có tác dụng hạ huyết áp tốt . Hạ HA từ từ, êm dịu, kéo dài . Giảm cả số tối đa và số tối thiểu . Giảm cả ở người trẻ và người cao tuổi . Làm mất đỉnh tăng huyết áp trong ngày - Không làm mạch nhanh do đó không làm tăng công cơ tim và tăng nhu cầu oxy. - Không làm mạch chậm, tránh được nghẽn nhĩ - thất
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Không làm giảm sức co bóp của cơ tim, nhất là thất trái - Dùng được cho nhiều đối tượng: suy thận, tiểu đường, tăng lipid máu - Khi ngừng thuốc, không có nguy cơ "phản hồi". câu hỏi tự lượng giá 1. Phân loại các thuốc điều trị tăng huyết áp theo cơ chế tác dụng của th uốc 2. Trình bày cơ chế tác dụng và phân loại các thuốc chẹn kênh calci. 3. Trình bày các tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc chẹn kênh calci. 4. Trình bày cơ chế tác dụng của thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ECA). 5. Nêu đặc điểm tác dụng và chỉ định điều trị của ECA. 6. So sánh ưu- nhược điểm của thuốc chẹn kênh calci và ECA trong điều trị tăng huyết áp.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 25: Thuốc lợi niệu Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của 4 nhóm thuốc lợi niệu: nhóm thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase, nhóm thiazid, nhóm thuốc lợi niệu quai và nhóm lưu kali máu. 2. Nêu được các tai biến rối loạn về ion khi dùng các thuốc lợi niệu kéo dài 3. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc lợi niệu thẩm thấu 1. Đại cương Tất cả các chất làm tăng khối lượng nước tiểu đều được coi là có tác dụng lợi niệu (uống nước nhiều làm đái nhiều). Song nếu chỉ như vậy thì không giải quyết được phù, là tình trạng ứ đọng Na+ ở dịch ngoài tế bào. Cho nên thuốc lợi niệu phải là thuốc làm tăng thải trừ Na+, kèm theo là thải trừ nước lấy từ dịch ngoài tế bào. Trên người không có phù, thuốc lợi niệu vẫn có tác dụng. Đó là cơ sở để sử dụng nó trong điều trị cao huyết áp: làm giảm Na + của thành mạch sẽ làm tăng tác dụng của thuốc hạ áp và giảm tác dụng của các hormon gây co mạch (như vasopressin). Ngoài tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu Na +, các thuốc lợi niệu còn có ảnh hưởng trực + - - tiếp hoặc gián tiếp đến sự bài xuất của một số điện giải hoặc các chất khác: K , Cl , HCO3 , acid uric và gây ra các rối loạn khi dùng kéo dài. Để hiểu rõ cơ chế và các tác dụng không mong muốn của thuốc lợi niệu, cần nhắc lại quá trình vận chuyển của một số ion khi qua thận. 1.1. Vận chuyển của Na + - ở ống lượn gần, khoảng 70- 80% Na+ được tái hấp thu cùng với các chất hữu cơ hòa tan (đường, acid amin), với các anion (acetat, phosphat, citrat, Cl -), với bicarbonat dưới ảnh hưởng của carbonic anhydrase. - ở đoạn lên của quai Henle, Na + tiếp tục được tái hấp thu khoảng 15 - 20%, theo cơ chế cùng vận chuyển 1 Na +, 1 K+ và 2 Cl-. - ở ống lượn xa, tái hấp thu Na + (0- 10%) phụ thuộc vào bài xuất K+ và H+: . Trao đổi Na+ và K+ dưới ảnh hưởng của aldosteron, hormon làm tăng tái hấp thu Na + và tăng thải K+ . Trao đổi giữa Na+ và H+ phụ thuộc vào trạng thái thăng bằng acid - base. Trong nhiễm acid, có sự tăng thải trừ H + nên làm tăng tái hấp thu Na+: cứ 1 ion H+ thải trừ vào lòng ống thận thì 1 ion Na+ được tái hấp thu.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trong nhiễm base có hiện tượng ngược lại. Kết quả cuối cùng là sau khi lọc qua cầu thận (25.000 mEq/ 24h), Na + được tái hấp thu tới 98- 99%, chỉ thải trừ 20- 400 mEq/ 24h. 1.2. Vận chuyển K+ K+ qua cầu thận được tái hấp thu hoàn toàn ở ống lượn gần. Sự có mặt của K + trong nước tiểu là do được bài xuất ở ống lượn xa bằng các quá trình sau: - ảnh hưởng của aldosteron: thải K + và tái hấp thu Na+ - ảnh hưởng của trạng thái thăng bằng acid- base: H+ và K+ là 2 ion được thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa. Trong nhiễm acid, khi tăng thải trừ H + để trao đổi với tái hấp thu Na + thì sẽ giảm bài xuất K +. Trong nhiễm base thì ngược lại, ion H + được tạo ra phần lớn là do enzym carbonic anhydrase (CA). ở ống lượn xa, CA đóng vai trò chủ yếu trong acid hóa nước tiểu. 1.3. Bicarbonat ở ống lượn gần, 4/5 bicarbonat lọc qua cầu thận được tái hấp thu do ảnh hưởng của enzym CA (hình 25.1). Phần còn lại hầu như sẽ bị tái hấp thu nốt ở ống lượn xa (p H của nước tiểu là acid nên không chứa bicarbonat). 1.4. Vận chuyển nước - ở ống lượn gần, nước được tái hấp thu thụ động theo các chất điện giải. Nước tiểu trong lòng ống đẳng trương. - ở nhánh xuống của quai Henle, nước được tái hấp thu đơn thuần, không kèm theo điện giải, nước tiểu ngày càng ưu trương.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 25.1. Tái hấp thu bicarbonat ở ống lượn gần - ở nhánh lên của quai Henle, nước không thấm qua được, trong khi Na + lại được tái hấp thu, nên nước tiểu dần dần trở thành nhược trương. Vì vậy, phần cuối của nhánh lên và phần đầu của ống lượn xa được gọi là đoạn pha loãng. Hình 25.2. Vận chuyển nước và điện giải ở đơn vị thận = : Nước tiểu đẳng trương + : Ưu trương
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - : Nhược trương - Trong ống góp, tính thấm với nước có thay đổi phụ thuộc v ào ADH, hormon chống bài niệu của thuỳ sau tuyến yên. Với sự có mặt của ADH, ống góp thấm nước mạnh, nước được tái hấp thu không kèm theo ion, nước tiểu được cô đặc dần và trở thành ưu trương. Khi không có ADH thì ống góp không thấm nước, nước tiểu từ ống lượn xa đến vẫn giữ ở trạng thái nhược trương trong ống góp (H.29). Như vậy, cầu thận lọc 130 ml/ phút và bài xuất nước tiểu là 1 ml/ phút (1440 ml/ 24h). Nghĩa là trên 99% nước tiểu lọc qua cầu thận được tái hấp thu. Rõ ràng là muốn có tác dụng lợi niệu nhanh không phải là làm tăng sức lọc của cầu thận mà là cần ức chế quá trình tái hấp thu của ống thận. 2. Các thuốc lợi niệu Mỗi thuốc lợi niệu thường tác dụng ở một vị trí nhất định của ống thận, làm thay đổi thành phần ion của nước tiểu trong lòng ống thậ n. Sự thay đổi đó sẽ gián tiếp hoặc trực tiếp gây ra các phản ứng trong sự vận chuyển các ion và nước ở các phần khác, và sẽ là nguyên nhân của các rối loạn điện giải, thăng bằng acid - base của thuốc. Để tiện theo dõi lâm sàng khi dùng thuốc lợi niệu kéo d ài, ta chia thành 2 nhóm lớn: - Thuốc lợi niệu làm giảm K + máu (tăng thải trừ K +) - Thuốc lợi niệu giữ K + máu (giảm thải trừ K +) - Ngoài ra, có loại thuốc lợi niệu thẩm thấu, không gây rối loạn ion. 2.1. Thuốc lợi niệu làm giảm K + máu Các thuốc này do tác dụng làm tăng thải Na + ở đoạn trên của ống lượn nên ở đoạn cuối của ống lượn có phản ứng tăng thải K + để giữ Na+, gây các rối loạn giảm K + máu và làm tăng độc tính của thuốc dùng cùng (như loại digitalis). 2.1.1. Thuốc phong toả carbonic anhydrase (CA) Còn gọi là sulfamid lợi niệu. Tất cả đều có nhóm sulfonamid ( -SO2NH2) trong công thức, nhưng không có tác dụng kìm vi khuẩn. 2.1.1.1. Tác dụng và cơ chế ở ống lượn gần, trong tế bào ống thận, CA có tác dụng làm giải phóng ion H + vào lòng ống thận theo phản ứng sau: CA - + H2O + CO2 H2CO3 HCO3 + H
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa H+ được giải phóng vào lòng ống thận sẽ trao đổi với Na + được tái hấp thu (hình 1). Khi enzym CA bị phong tỏa, lượng ion H + bài xuất bị giảm nên Na + không được tái hấp thu, thải trừ ra nước tiểu dưới dạng bicarbonat, kéo theo nước nên lợi niệu. Mặt khác, do sự bài xuất tranh chấp giữa H + và K+, khi thiếu H+, K+ sẽ bị tăng thải trừ. Tóm lại, thuốc làm + + - tăng thải trừ Na , K và bicarbonat (có thể làm thải trừ tới 45% lượng HCO 3 qua thận), do đó làm giảm K+ máu và gây nhiễm acid chuyển hóa. Tình trạng nhiễm acid này chỉ bù trừ sau 3- 7 ngày và sau đó là nguyên nhân tự giới hạn hiệu quả của thuốc: dùng thuốc liên tục, tác dụng bị giảm nhanh. Do quá trình bù trừ, nồng độ Cl - huyết tương tăng (do tăng tái hấp thu NaCl) Ngoài ra ở mắt (cuộn mí) và thần kinh trung ương cũng có enzym CA. Thuốc ức chế enzym làm giảm tiết thuỷ dịch của mắt, giảm sản xuất dịch não tủy và gây toan chuyển hóa trên thần kinh trung ương. 2.1.1.2. Chỉ định - Vì có nhiều thuốc lợi niệu tốt hơn nên thuốc này không còn được dùng với mục đích lợi niệu. Chỉ định của thuốc liên quan đến tác dụng thải trừ bicarbonat và tác dụng ngoài thận. - Điều trị tăng nhãn áp (glôcôm góc mở) do thuốc làm giảm tiết dịch nhãn cầu. - Điều trị chứng động kinh: ngoài tác dụng làm giảm tạo thành dịch não tuỷ, thuốc còn có tác dụng chống co giật. Trong não, các quá trình oxy hóa xảy ra rất nhanh cho nên CO 2 cũng được sinh ra nhanh. Thuốc phong toả enzym CA ở bào tương, làm tích luỹ H 2CO3 gây nhiễm acid tế bào nên làm thay đổi chức phận tế bào thần kinh. 2.1.1.3. Chống chỉ định - Bệnh tim phổi mạn tính, hoặc các bệnh phổi mạn tính có suy hô hấp và tăng CO2 máu, vì các thuốc phong toả CA ngăn cản tái hấp thu bicarbonat cần thiết như là chất đệm trung hòa trạng thái quá thừa CO 2 trong mô. - Xơ gan và suy gan, vì thuốc gây acid máu, dễ làm xuất hiện hôn mê gan. 2.1.1.4. Tai biến - Gây acid huyết do làm giảm dự trữ base, khi đó tác dụng của thuốc cũng bị giảm đi nếu dùng thuốc nhiều liều liền nhau, cho nên cần d ùng ngắt quãng. - Giảm K+ máu, gây mệt mỏi, hoặc dễ xảy ra nhiễm độc khi đang điều trị bằng digitalis. 2.1.1.5. Chế phẩm
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Viên 0,25 g. Mỗi ngày uống 1 viên. Trong bệnh tăng nhãn áp, có thể uống 4 - 6 viên một ngày. Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, gắn vớ i protein huyết tương 92%. Thời gian bán hủy ngắn, không bị chuyển hóa. Thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu trong 24 giờ. 2.1.2. Nhóm thiazid (benzothiadiazid) Trong phân tử có 2 nhóm sulfonamid ( -SO2NH2), 1 tự do và 1 nằm trong dị vòng. 2.1.2.1. Tác dụng và cơ chế Tác dụng ức chế CA kém acetazolamid (Diamox), nhưng tác dụng lợi niệu lại nhanh hơn vì vậy còn có những tác dụng khác mà cơ chế còn chưa hoàn toàn biết rõ. Là thuốc tác dụng trực tiếp trên thận, tiêm vào 1 thận thì gây lợi niệu chỉ cho thận đó (tuy nhiên chưa tìm thấy receptor hay enzym đặc hiệu). Thiazid ức chế tái hấp thu Na + và kèm theo là cả Cl - (vị trí đồng vận chuyển) ở đoạn pha loãng (phần cuối của nhánh lên quai Henle và phần đầu của ống lượn xa), thải trừ Na + và Cl- với số lượng gần ngang nhau nên còn gọi là thuốc lợi niệu thải trừ muối (saluretics). Khoảng 5- 10% Na+ lọc qua cầu thận bị thải trừ nên thuộc loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình. Thuốc có tác dụng ở cả môi trường acid và base. - Làm tăng thải trừ K +, theo 2 cơ chế: một phần do thuốc ức chế enzym CA, làm giảm bài tiết ion H+ nên tăng thải K+ (cơ chế thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa); một phần do ức chế tái hấp thu Na+ làm đậm độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ bài xuất K + để kéo Na+ lại. - Không làm tăng thải trừ bicarbonat nên không gây acid máu. - Làm giảm bài tiết acid uric qua ống thận nên có thể làm nặng thêm bệnh gut. Các thiazid được thải trừ qua hệ thải trừ acid hữu cơ của ống thận nên tranh chấp một phần với thải trừ acid uric qua hệ này. - Dùng lâu, làm giảm calci niệu do làm tăng tái hấp thu Ca ++ ở ống lượn gần và cả xa nên có thể dùng để dự phòng sỏi thận. Tuy nhiên, hiếm khi gặp tăng calci máu do thiazid vì có thể có các cơ chế bù trừ khác. - Làm hạ huyết áp trên những bệnh nhân bị tăng huyết áp v ì ngoài tác dụng làm tăng thải trừ muối, các thuốc còn ức chế tại chỗ tác dụng của thuốc co mạch trên thành mạch, như vasopressin, noradrenalin. Mặt khác, do lượng Na + của mô thành mạch giảm nên dịch gian bào của thành mạch cũng giảm, làm lòng mạch rộng ra , do đó sức cản ngoại vi giảm xuống (huyết áp tối thiểu hạ). 2.1.2.2. Chỉ định - Phù các loại: tim, gan, thận, có thể gây thiếu máu thai và teo thai, không dùng cho phù và tăng huyết áp khi có thai. Có thể dùng cho phù tim, gan, thận ở người có thai. - Tăng huyết áp: dùng riêng hoặc dùng cùng với các thuốc hạ áp khác, vì có tác dụng hiệp đồng.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Tăng calci niệu không rõ nguyên nhân dễ dẫn đến sỏi niệu. 2.1.2.3. Chống chỉ định hoặc dùng thận trọng - Trạng thái giảm kali- máu trên bệnh nhân bị xơ gan (vì dễ l àm xuất hiện hôn mê gan), trên bệnh nhân đang điều trị bằng digital (sẽ làm tăng độc tính của digital). Khắc phục bằng uống KCl 1- 3 g một ngày. - Bệnh gut: do thiazid làm tăng acid uric máu - Suy thận, suy gan, không dung nạp sulfamid (gây bệnh não do gan ). 2.1.2.4. Tai biến Khi dùng lâu, thuốc có thể gây các tai biến sau: - Rối loạn điện giải: hạ Na + và K+ máu (theo cơ chế đã trình bày ở trên), gây mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút. - Tăng acid uric máu gây ra các cơn đau của bệnh gut. Điều trị bằng probenecid. - Làm nặng thêm đái đường tụy. Cơ chế chưa rõ. Một số tác giả thấy thiazid ức chế giải phóng insulin và làm tăng bài tiết catecholamin đều dẫn tới tăng đường huyết. - Làm tăng cholesterol và LDL máu khoảng 5 - 15%. Tuy nhiên khi dùng kéo dài thì cả 2 mức lại trở về bình thường. - Một số biểu hiện dị ứng hoặc không chịu thuốc. 2.1.2.5. Tương tác thuốc - Các thiazid làm giảm tác dụng của các thuốc chống đông máu, thuốc làm tăng thải trừ uric để điều trị gut, các sulfonylure và insulin. - Các thiazid làm tăng tác dụng của thuốc tê, diazoxid, glycosid trợ tim, lithi, thuốc lợi niệu quai và vitamin D. - Tác dụng lợi niệu của thiazid bị giảm khi dùng cùng với thuốc chống viêm phi steroid. Amphotericin B và corticoid làm tăng nguy cơ hạ kali máu của thiazid. 2.1.2.6. Chế phẩm: một số thuốc thường dùng Chức halogen ở C6 và nhóm sulfamid ở C 7 rất cần cho tác dụng lợi niệu của cả nhóm. Thay nhóm -SO2 NH2 ở C7 bằng Cl, được diazoxid có tác dụng ngược với chlorothiazid, giữ Na +, nhưng có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp. Hydrochlorothiazid do bão hòa đường nối 3 - 4, đã có tác dụng thải trừ Na + mạnh gấp 10 chlorothiazid.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bảng 25.1: Một số chế phẩm Tên thuốc X Đường Y Z Thời Mức Liều lượng nối 3- 4 gian tác thải trừ dụng muối Chlorothiazid Cl Nối kép H H 8- 12h 1 0,5- 2,0g Hydrochlorothiazid Cl Bão hòa H H 8- 12h 10 0,025- 0,1 (hypothiazid) Hydroflumethiazid CF3 Bão hòa H H 8- 12h 10 0,025- 0,1 Methylchlothiazid Cl Bão hòa -CH2Cl CH3 12- 24h 200 0,005- 0,01 Polythiazid Cl Bão hòa -CH2-S- CH2 - CF3 CH3 30h 500 0,002- 0,004 Hiện nay có thêm một số chế phẩm mới: - Chronexan (Xipamid). Viên 20 mg Dễ hấp thu qua tiêu hóa. Đỉnh huyết tương 45 phút - 2 giờ sau khi uống liều duy nhất. T1/2: 6- 8h. Gắn vào protein huyết tương 95%. Thải 90% qua thận, ch ủ yếu là dạng không đổi. Uống liều duy nhất buổi sáng 10 - 40 mg - Hygroton (Chlorthalidone). Viên 25 mg Hấp thu chậm. T1/2 là 50 giờ.Thải 1/2 qua thận dưới dạng không đổi. Qua được sữa. Uống 1 lần vào buổi sáng, 1- 2 viên - Fludex (Indapamid) viên 2,5 mg, Natrilix viên 1,5 mg. Đặc điểm: . Giãn mạch (thay đổi dòng ion, đặc biệt là Ca) . Kích thích tổng hợp PGE 2 và PGI2 (giãn mạch và chống vón tiểu cầu) . Không ảnh hưởng đến chuyển hóa đường và lipid Động học: đạt được đỉnh huyết tương sau 1 - 2h. Gắn 75% vào protein huyết tương, T 1/2 = 14- 24h 2.1.3. Thuốc lợi niệu tác dụng mạnh hay thuốc lợi niệu "quai" ("loop diuretics") Đó là nhóm thuốc có tác dụng rất mạnh so với các thuốc lợi niệu đã biết và vị trí tác dụng là ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henl e. Đoạn này có quá trình tái hấp thu tới 35% lượng Na+ và Cl- của nước tiểu ban đầu. Thuốc tiêu biểu là furosemid và acid ethacrynic. 2. 1.3.1. Tác dụng và cơ chế - ức chế cơ chế cùng vận chuyển (cotransport mechanism) của 1Na +, 1K+ và 2 Cl- ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henle. Vì vậy làm tăng thải trừ Na +, Cl- (gần ngang nhau) và K+ (ít hơn thiazid).
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Furosemid và bumetanid còn có cả tác dụng ức chế carbonic anhydrase do trong công thức cũng có gốc sulfonamid. Nhưng tác dụng này chỉ rất yếu. - Tuy có làm tăng thải trừ ion H +, nhưng pH nước tiểu ít thay đổi vì tác dụng ức chế carbonic anhydrase đã bù trừ lại. - Các thuốc nhóm này làm tăng thải trừ Ca ++ và cả Mg++, trái với tác dụng của thiazid, vì vậy có thể dùng điều trị tăng calci máu triệu chứng. Vì Ca++ còn được tái hấp thu ở ống lượn nên thường chỉ thấy hạ Mg ++ máu khi dùng lâu. Kết quả là các thuốc lợi niệu "quai" có thể làm thải trừ tới 30% số lượng nước tiểu lọc qua cầu thận, vượt quá số lượng nước tái hấp thu của quai Henle, cho nên có thể còn có một số cơ chế phụ ức chế tái hấp thu ở ống lượn gần. Hiện là thuốc có tác dụng lợi niệu mạnh nhất. 2.1.3.2. Chỉ định - Như nhóm thiazid - Vì có tác dụng nhanh nên còn được dùng trong cấp cứu: cơn phù nặng, phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp, tăng calci huy ết cấp tính. 2.1.3.3. Tai biến - Do thải trừ quá nhanh nước và điện giải nên có thể gây mệt mỏi, chuột rút, tiền hôn mê gan, hạ huyết áp. - Giống nhóm thiazid, có thể gặp tăng acid uric máu, tăng đường máu. - Dùng lâu, do tăng thải trừ Cl -, K+ và H+ nên có thể gây nhiễm base giảm Cl -, hoặc nhiễm base giảm K+. - Do làm tăng thải trừ Mg ++ và Ca++ nên có thể gây hạ Mg ++ máu (dễ gây loạn nhịp tim) và hạ Ca++ máu (hiếm khi dẫn đến tétani) - Những biểu hiện khác có thể gặp: rối loạn tiêu hóa (có khi là chảy máu), giảm số lượng hồng bạch cầu, rối loạn chức phận gan thận, sẩn da, tê bì. - Duy nhất với nhóm này là độc tính với dây VIII, có thể gây điếc tai do rối loạn ion trong nội dịch hoặc do đặc ứng. Vì vậy không nên dùng cùng với kháng sinh nhóm aminosid. 2.1.3.4. Chế phẩm và liều lượng * Ethacrynic acid (Edecrin): trong công thức có chứa ceton không bão hòa cho nên dễ phản ứng với nhóm sulfydril của các enzym vận chuyển ion của ống thận. - Viên 25 hoặc 50 mg. Uống 50- 200 mg/ ngày - ống bột Edecrin natri 50 mg. Tiêm tĩnh mạch 50 mg hoặc 0,5mg/kg cân nặng. Không tiêm bắp hoặc dưới da vì thuốc kích thích tại chỗ gây đau. Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Gắn nhiều với protein huyết tương, t/2 dưới 1 giờ. Thải trừ qua thận 40% dưới dạng không chuyển hóa.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa * Furosemid (Lasix, Lasilix, Trofurit) Là dẫn xuất của acid anthranilic, có chứa gốc sulfonamid trong công thức. - Viên 20, 40 và 80 mg. Uống 20- 80 mg/ ngày - ống 2 ml = 20 mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch: 1 - 2 ống Trong phù phổi cấp, sau liều đầu 60 - 90 phút có thể tiêm nhắc lại. Tác dụng lợi niệu xuất hiện nhanh, 3 - 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, 20 phút sau khi uống. Hết tác dụng sau 4- 6h. Thuốc dễ hấp thu qua tiêu hóa, một phần gắn với protein huyết tương. Chủ yếu nằm ngoài tế bào và ít tan trong mỡ. Thải trừ phần lớn dưới dạng không chuyển hóa. * Bumetanid (Bumex): Là dẫn xuất của acid 3- aminobenzoic, trong công thức cũng chứa nhóm sulfonamid. Mạnh hơn furosemid 40 lần. - Viên 0,5- 1,0 và 2,0 mg. Uống 0,5- 2,0 mg - ống 0,5- 1,0 mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,5 - 1,0 mg. 2.2. Thuốc lợi niệu giữ kali- máu (giảm thải trừ K +) Các thuốc lợi niệu thuộc các nhóm trên khi dùng lâu đều gây giảm kali - huyết. Các thuốc thuộc nhóm này tác dụng ở phần cuối ống lượn xa, do ức chế tái hấp thu Na + bằng cơ chế trao đổi với bài xuất K +, vì thế làm giảm bài xuất K +. Đồng thời thuốc làm tăng thải trừ bicarbonat, giảm bài xuất H + cho nên nước tiểu nhiễm base. Các thuốc này hầu như không dùng một mình vì tác dụng thải Na + yếu và tai biến tăng kali- máu thường bất lợi. Dùng phối hợp với các t huốc lợi niệu làm giảm kali- máu sẽ giữ được tác dụng thải trừ Na + và khắc phục được rối loạn hạ K + máu. Có nhiều biệt dược phối hợp. 2.2.1. Thuốc đối lập với aldosteron Spironolacton (Aldacton): công thức gần giống với aldosteron, tranh chấp với aldostero n tại receptor ở ống lượn xa, nên còn gọi là thuốc kháng aldosteron. Tác dụng thải trừ Na + của thuốc phụ thuộc vào số lượng aldosteron bài tiết và bị ức chế. Tác dụng xuất hiện chậm sau 12- 24 giờ. - Viên 25 mg. Uống mỗi ngày 2- 4 viên - Dùng lâu có thể gây tác dụng phụ giống hormon: ở nam gây chứng vú to, ở nữ gây chứng rậm lông và loạn kinh nguyệt. 2.2.2. Thuốc không đối lập với aldosteron Triamteren (Teriam). Còn gọi là kháng aldosteron giả (pseudo - anti- aldosterone). Công thức hoàn toàn không giống với aldosteron nên không có tác dụng tranh chấp với aldosteron.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Làm tăng thải Na+, Cl- do làm giảm tính thấm của ống lượn xa với Na +. Làm giảm bài xuất K+ và H+. Tác dụng cả khi có mặt cũng như khi không có mặt aldosteron (động vật cắt bỏ thượng thận). Spironolacton làm tăng tác dụng của triamteren cho nên 2 thuốc tác dụng trên 2 receptor khác nhau. Tác dụng tối đa đạt được sau khi uống 2 giờ và chỉ giữ được tác dụng trong 10 giờ. - Nang 100 mg. Uống 1- 2 nang/ ngày - Có thể gây buồn nôn, nôn, chuột rút, ngủ g à. Amilorid (Modamid): tác dụng thải Na+, lưu K+ mạnh hơn triamteren. Ngoài cơ chế tác dụng theo kiểu triamteren, amilorid còn tác dụng trên cả ống lượn gần. Nồng độ tối đa trong máu đạt được 4 giờ sau khi uống, thời gian bán huỷ khoảng 6 giờ, tác dụng kéo dài 24 giờ. - Viên 5 mg. Uống mỗi ngày 1 viên. Không vượt quá 20 mg/ ngày 2.3. Thuốc lợi niệu thẩm thấu Thuốc lợi niệu thẩm thấu dùng để chỉ một số chất hòa tan có các tính chất sau: - Được lọc tự do qua cầu thận - Được hấp thu có giới hạn khi qua ống thận - Hầu như không có hoạt tính dược lý Những chất này được dùng với số lượng tương đối lớn để làm thay đổi một cách có ý nghĩa nồng độ osmol trong huyết tương hay trong nước lọc cầu thận, hoặc dịch ống thận. Hiện chỉ có mannitol là được dùng nhiều hơn cả. 2.3.1. Chỉ định Do không làm tăng thải trừ Na + nên không dùng được trong các chứng phù. Thường dùng để phòng ngừa đái ít sau mổ, sau chấn thương, tăng áp lực trong sọ, hoặc làm tăng lợi niệu trong các trường hợp nhiễm độc để thải trừ chất độc. 2.3.2. Chống chỉ định - Mất nước trong tế bào - Suy tim 2.3.3. Chế phẩm Mannitol dung dịch 10- 20% đựng trong lọ 250- 500 và 1000 ml dùng truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Mannitol thải trừ qua cầu thận và chỉ khoảng 10% được tái ấp thu ở ống lượn, do đó làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống lượn, ức chế tái hấp thu nước, gây lợi niệu.