Giáo trình Hóa dược trị liệu

Nội dung text: Giáo trình Hóa dược trị liệu

1. HĨA DƯỢC TRỊ LIỆU ThS. BS. Trần Trung Nghĩa 1. NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HĨA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 3 1.1. Phân loại: 3 1.2. Tác động dược lý: 3 1.3. Cơ chế: 3 1.4. Tác dụng phụ: 4 1.5. Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: 4 2. THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 8 2.1. Thuốc chống loạn thần điển hình: 8 2.2. Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: 16 2.3. Tác dụng phụ ngoại tháp do thuốc chống loạn thần 23 3. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM SSRIs 32 3.2. Chỉ định trị liệu: 34 3.3. Thận trọng và tác dụng phụ: 38 3.4. Tương tác thuốc: 41 3.5. Liều lượng và hướng dẫn sử dụng: 43 4. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TCAs: 45 4.1. Dược lực học: 45 4.2. Chỉ định trị liệu: 46 4.3. Thận trọng và tác dụng phụ: 47 4.4. Tương tác thuốc: 49 4.5. Liều lượng và hướng dẫn lâm sàng: 50 5. CÁC THUỐC BENZODIAZEPINE (BZD) VÀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THỤ THỂ BENZODIAZEPINE: 52 Hĩa dược trị liệu Page 1
2. 5.1. Tác động dược lý: 52 5.2. Chỉ định trị liệu: 54 5.3. Flumazenil trong trường hợp quá liều BZD: 55 5.4. Thận trọng và các tác dụng phụ của BZD: 56 5.5. Dung nạp – lệ thuốc và cai nghiện: 57 5.6. Tương tác thuốc: 58 5.7. Giao thoa giữa BZD – zolpidem và zaleplon: 59 5.8. Liều lượng và hướng dẫn lâm sàng: 59 6. THUỐC ĐIỀU HỊA KHÍ SẮC 60 6.1. Đại cương về thuốc điều hoa khí sắc: 60 6.2. Lithium: 63 6.3. Valproate: 69 6.4. Carbamazepine và Oxcarbamazepine: 73 Hĩa dược trị liệu Page 2
3. 1. NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HĨA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1. Phân loại: Thuốc dùng để trị liệu cho các rối loạn tâm thần được gọi chung là thuốc hướng thần (psychotropic drug). Những thuốc này được mơ tả theo áp dụng lâm sàng chính yếu của thuốc; VD: thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ổn định khí sắc, thuốc ngủ, thuốc làm tăng nhận thức, thuốc kích thích. Cĩ một khĩ khăn với cách tiếp cận này là cĩ nhiều thuốc cĩ nhiều chỉ định khác. VD: thuốc nhĩm SSRI cĩ cả tác dụng chống trầm cảm và giải lo âu, thuốc đối kháng serotonine – dopamine cĩ tác dụng chống loạn thần và ổn định khí sắc. Thuốc hướng thần cịn được sắp xếp theo cấu trúc hĩa học (VD: thuốc 3 vịng), rtheo cơ chế (VD: ức chế MAO), theo lịch sử (VD: thuốc theo qui ước, thuốc thế hệ đầu tiên), tính lạ thường (VD: thuốc khơng điển hình), theo chỉ định (VD: thuốc chống trầm cảm). Khĩ khăn nhiều hơn nữa là cĩ nhiều thuốc được dùng điều trị cho các bệnh lý thần kinh, và nội khoa cũng được dùng điều trị cho cả các rối loạn tâm thần. Thêm vào đĩ, các thuật ngữ thuốc hướng thần cũng mù mờ. Các thuốc đầu tiên thường dùng điều trị tâm thần phân liệt đã được gọi là thuốc bình thản. Khi cĩ những thuốc mới hơn dùng điều trị lo âu, lại phân biệt thành thuốc bình thản chính và phụ. Lúc ban đầu, thuốc chống trầm cảm là thuốc chống trầm cảm 3 vịng (TCAs) hoặc IMAOs. Trong những năm 70, 80, những thuốc chống trầm cảm mới hơn xuất hiện thì được gọi là thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ 2, thứ 3. Hiện nay, những thuốc cũ hơn điều trị loạn thần được gọi là thuốc an thần kinh (neuroleptics) qui ước, điển hình, truyền thống. Thuốc mới hơn gọi là thuốc an thần kinh khơng điển hình. Trong bài này, để hạn chế sự mù mờ nay, các thuốc được sắp xếp thep cơ chế tác động hoặc cấu trúc tương tự nhau để thống nhất, dể tham khảo và dễ hiểu. 1.2. Tác động dược lý: Cả yếu tố mơi trường và di truyền đều ảnh hưởng đến đáp ứng cĩ tính cá nhân, và tính dung nạp đối với thuốc hướng thần. Do đĩ, một thuốc cĩ thể khơng chứng minh được tính hiệu quả trên nhiều bệnh nhân cĩ bệnh lý trong việc cải thiện triệu chứng. Ở nhiều trường hợp, nhận ra những yếu tố tiên lượng về khả năng của thuốc trở nên quan trọng hơn, nhưng thường khĩ thực hiện được. Ngay cả trong cùng một nhĩm thuốc, các thuốc cũng khĩ phân biệt với thuốc khác do cĩ những khác biệt tinh vi hơn, về mặt cấu trúc phân tử, kiểu tương tác với hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, khác biệt về dược lực học, cĩ hay khơng cĩ chuyển hĩa chất hoạt động, tính kết nối với protein. Những khác biệt này cùng với sinh hĩa của từng bệnh nhân tạo nên một hình ảnh tương đối về hiệu quả thuốc, độ dung nạp, tính an tồn và tỷ lệ giữa nguy cơ – lợi ích đối với từng bệnh nhân. Tính đa biến này, mà nhiều yếu tố vẫn chưa hiểu rõ được, gây khĩ khăn cho việc tiên đốn hiệu quả thuốc. Tuy nhiên, hiểu biết về bản chất của từng loại thuốc làm tăng khả năng thành cơng trong điều trị. 1.3. Cơ chế: Hĩa dược trị liệu Page 3
4. Cơ chế tác động của các thuốc hương thần vẫn chưa được hiểu rõ. Cách giải thích chuẩn mực nhất là cách thức thuốc làm thay đổi độ tập trung của các thụ thể dopamine, serotonine, norepinephrine, histamine gamma-aminobutyric acid (GABA). Những thay đổi đĩ được cho là do kết quả của các chất đồng vận, đối vận tác động đến tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh, làm thuận lợi cho sự chế tiết hoặc ức chế men chuyển hĩa. Ví dụ, một thuốc cĩ thể là chất đồng vận, do đĩ kích thích hoạt động sinh học của thụ thể; hoặc một chất đối vận sẽ ức chế hoạt động sinh học. Một số thuốc cĩ đặc tính đồng vận từng phần vì chúng khơng cĩ khả năng tác động tồn vẹn đến một thụ thể chuyên biệt nào đĩ. Một số thuốc hướng thần cũng cĩ hiệu quả lâm sàng thơng qua cơ chế khác chứ khơng thơng qua tương tác với thụ thể. Ví dụ: lithium tác động bằng cách ức chế trực tiếp lên men inositol – 1 phosphatase. Một số hiệu quả kết nối chắc chắn với tác động của khe thần kinh (synaptic) chuyên biệt. Ví dụ: hầu hết các thuốc trị loạn thần cĩ khả năng phong tỏa thụ thể dopamine type 2 (D2). Tương tự, các chất đồng vận benzodiazepine kết nối với phức hợp thụ thể giữa thụ thể benzodiazepine và thụ thể GABA. 1.4. Tác dụng phụ: Tác dụng phụ là nguy cơ khơng thể tránh khỏi khi điều trị bằng thuốc. Mặc dù khơng thể cĩ kiến thức bao quát về tất cả những tác dụng phụ cĩ thể cĩ của thuốc, nhà lâm sàng khi kê toa nên biết rõ những tác dụng phụ thường gặp hơn, cũng như những hậu quả nguy hiểm. Khơng cĩ một tài liệu nào, kể cả những thơng tin về sản phẩm, cĩ tất cả những tác dụng phụ nguy hiểm phải điều trị cĩ thể cĩ. Việc cân nhắc những tác dụng phụ bao gồm khả năng chắc chắn cĩ thể xuất hiện, ảnh hưởng của tác dụng phụ đến chất lượng cuộc sống, thời gian xuất hiện của thuốc, và nguyên nhân xuất hiện. Như vậy, phải biết rằng, khơng cĩ thuốc nào chắc chắn làm cải thiện về mặt lâm sàng cho tất cả bệnh nhân; khơng cĩ tác dụng phụ nào, lhơng cĩ vấn đề nào thường gặp xuất hiện trên tất cả bệnh nhân. Khi cĩ bệnh lý y khoa nào cùng xuất hiện hoặc tiền sử cĩ phản ứng trái ngược tương tự đặt bệnh nhân vào nguy cơ cao bị tác dụng phụ, việc làm hợp lý là phải xem xét lại chất/thuốc được kê toa khơng qui củ xem cĩ liên quan đến tác dụng phụ khơng. Các tác dụng phụ cĩ thể do những tác động dược lý tương tự với tính trị liệu hoặc do những đặc tính khơng thường gặp. Ví dụ, tác dụng phụ thường gặp của TCAs là gây phong tỏa thụ thể muscarinic acetylcholine hoặc thụ thể H2. Nếu bệnh nhân nhạy cảm với những tác dụng này, những thuốc thay thế mà khơng gây ra tác dụng này cĩ thể được chỉ định sử dụng. Nếu tác dụng phụ là biểu hiện của cơ chế tác động được tiên đốn của một thuốc, thì tác dụng phụ khi điều trị là điều khơng thể tránh khỏi. Do đĩ, tính phong tỏa tái hấp thu serotonine của SSRIs cĩ thể gây nơn, gây suy giảm tình dục. Tác dụng phong tỏa D2 của các thuốc điều trị loạn thần cĩ thể gây tác dụng phụ ngoại tháp. Tác dụng đồng vận thụ thể benzodiazepine cĩ thể gây thất điều, gây ngủ ngày. Trong những trường hợp này, các thuốc thêm vào thường phải giúp những thuốc điều trị đầu tiên được dung nạp tốt hơn. 1.5. Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Hĩa dược trị liệu Page 4
5. 1.5.1. Tính đáp ứng với thuốc, và tính nhạy cảm với tác dụng phụ của thuốc cĩ liên quan với những yếu tố liên quan đến bệnh nhân. Đây chính là lý do tại sao mà khơng cĩ một cách trị liệu nào phù hợp với tất cả mọi người. Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân là: chẩn đốn bệnh, yếu tố di truyền, cách sống, tình trạng sức khỏe tổng thể, bệnh lý đồng thời và tiền sử đáp ứng thuốc. 1.5.2. Chẩn đốn: Khơng chẩn đốn chính xác làm giảm khả năng chọn lựa một loại thuốc tối ưu. Chẩn đốn sai khơng chỉ cĩ thể bỏ mất cơ hội, mà cịn làm cho triệu chứng nặng hơn. Chẩn đốn vơ ý cho bệnh nhân đang trong giai đoạn trầm cảm của rối loạn lưỡng cực thành chẩn đốn trầm cảm đơn cực, cĩ thể gây ra cơn hưng cảm hoặc gây chu kỳ nhanh khi dùng thuốc chống trầm cảm. Khi điều trị khơng thành cơng hoặc làm cho triệu chứng nặng hơn, nhà lâm sàng cần đánh giá lại chẩn đốn. 1.5.3. Đáp ứng với trị liệu trong quá khứ: một thuốc chuyên biệt được chọn tùy theo đáp ứng với thuốc trong quá khứ của bệnh nhân (sự tuân thủ, hiệu quả trị liệu, tác dụng phụ), tính đáp ứng thuốc trong gia đình bệnh nhân, phổ tác dụng phụ với nhĩm bệnh nhân đặc biệt, chỉ định trị liệu trong thực hành lâm sàng. Nếu thuốc đã từng cĩ hiệu quả trị liệu cho bệnh nhân hoặc người thân trong gia đình bệnh nhân, nên dùng trở lại loại thuốc đĩ và thuốc cùng nhĩm. Tuy nhiên, vẫn cĩ một số bệnh nhân lại khơng đáp ứng với loại thuốc mà trước đĩ họ đáp ứng rất tốt, khi dùng trở lại. Tiền sử cĩ tác dụng phụ từ một thuốc nào đĩ cũng là dấu chỉ điểm cho biết bệnh nhân sẽ khơng tuân thủ với loại thuốc đĩ. Sẽ cĩ ích nếu bệnh nhân nhớ được chi tiết những thuốc hướng thần đã được dùng: chỉ định loại thuốc, liều lượng, thời gian dùng, thuốc kết hợp. Tuy nhiên, do vấn đề bệnh lý tâm thần mà nhiều bệnh nhân lại cĩ trí nhớ rất kém. Gia đình của bệnh nhân là nguồn lực giúp tìm hiểu thêm những thơng tin này. 1.5.4. Đáp ứng với trị liệu trong gia đình: thuốc đáp ứng cĩ tính giống nhau trong gia đình. Do đĩ, đáp ứng thuốc tốt ở một người thân nào đĩ cũng là điều cĩ ích cho việc chọn lựa thuốc cho bệnh nhân. 1.5.5. Bệnh lý phối hợp: trong một số trường hợp, các bệnh lý y khoa cĩ thể gây ra các triệu chứng tâm thần. Bệnh nhân bệnh tuyến giáp chưa được điều trị đúng sẽ cĩ các triệu chứng trầm cảm. Chứng ngưng thở lúc ngủ cũng gây trầm cảm và suy giảm nhận thức. Thuốc được chọn phải hạn chế gây nặng đến mức tối thiểu những bệnh lý y khoa cĩ trước. Dùng thuốc để giải trí (thuốc lắc ), uống quá nhiều rượu, thường sử dụng nước uống cĩ caffein sẽ làm phức tạp va thậm chí cịn làm giảm hiệu quả trị liệu bằng thuốc hướng thần. Những chất này cĩ thể cĩ những ảnh hưởng tâm thần quan trọng và trong một số trường hợp, cĩ thể là nguyên nhân gây xuất hiện triệu chứng. Hĩa dược trị liệu Page 5
6. 1.5.6. Thỏa thuận và giáo dục bệnh nhân: bệnh nhân nên được thơng tin về kế hoạch trị liệu, tác dụng phụ cĩ thể cĩ, và lợi ích của mỗi cách trị liệu. Nếu khuyên bệnh nhân dùng loại thuốc đặc biệt nào, nên giải thích rõ ràng lý do của lời khuyên đĩ. Bệnh nhân hầu như sẽ tiếp tục dùng thuốc nếu họ hiểu được đầy đủ lý do họ phải dùng thuốc, lý do thuốc đĩ được chỉ định cho họ. Mối liên minh trị liệu giữa bác sĩ và bệnh nhân luơn luơn hữu ích. Cung cấp cho bệnh nhân biết về những điều khơng mong đợi khi dùng thuốc, tác dụng phụ thường gặp của thuốc, sẽ giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị. Nếu bệnh nhân tin tưởng vào kiến thức của bác sĩ, vào khả năng phán đốn của bác sĩ, họ sẽ chấp nhận dùng thử loại thuốc nào đĩ để chờ đợi hiệu quả sắp đến. Nghiên cứu cho thấy, nếu bệnh nhân được thơng tin về tác dụng phụ của thuốc, thì tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ cao hẳn nhưng tỷ lệ ngưng điều trị lại giảm hẳn. Một số bệnh nhân cho rằng điều trị bằng thuốc là thần dược, một số khác lại xem thuốc như kẻ thù. Do đĩ, khi làm thỏa thuận trị liệu với bệnh nhân, người than và bác sĩ nên nêu rõ lý do điều trị, cũng như lợi ích của việc điều trị và nguy cơ cĩ thể cĩ khi điều trị. 1.5.7. Liều lượng – thời gian điều trị và theo dõi: Liều điều trị cĩ hiệu quả tùy theo đặc tính của thuốc và các yếu tố của bệnh nhân, như tính nhạy cảm và khả năng chuyển hĩa thuốc, bệnh kết hợp và thuốc đang dùng đồng thời, tiền sử dung loại thuốc nào. Nồng độ thuốc huyết tương của nhiều thuốc hướng thần cĩ thể tăng lên gấp 10 lần. Do đĩ, liều hiệu quả nhất của từng bệnh nhân cần phải được thử thách, cần cĩ hướng dẫn về kinh nghiệm trị liệu với khoảng liều điều trị. Một số thuốc cĩ liên hệ rõ rệt giữa việc tăng liều và đáp ứng trị liệu. Khả năng của một thuốc được cho là liều tương ứng cần cĩ để đạt được kết quả hiện tại, chứ khơng phải là đạt được hiệu lực của thuốc. Ví dụ: haloperidol cĩ độ mạnh nhiều hơn so với chlorpromazine, khoảng 5mg haloperidol cĩ khả năng trị liệu tương đương 100mg chlorpromazine. Tuy nhiên, những thuốc này cĩ hiệu lực lâm sàng tương đương nhau. Thuốc phải được sử dụng với liều đạt được hiệu lực trong một thời gian cần thiết. Mặc dù tính dung nạp và tính an tồn của thuốc luơn cần được xem xét, nhưng cần tránh việc dùng liều thấp hơn liều điều trị và thử nghiệm tính trị liệu khơng đầy đủ. Dùng liều khơng thích hợp sẽ làm bệnh nhân cĩ nguy cơ bị tác dụng phụ mà khơng giúp bệnh nhân cĩ được lợi ích trị liệu. Thời gian dùng thuốc thường được dựa vào thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương và phổ tác dụng phụ của thuốc. Thuốc cĩ tính an thần nên được dùng buổi tối, hoặc liều ban ngày thấp hơn liều buổi tối. Ngược lại với những thuốc cĩ tính kích thích. Hầu hết chế độ dùng thuốc hướng thần đều dựa vào sự định chuẩn nồng độ thuốc trong huyết tương hơn là dựa vào khả năng chiếm ngự của thuốc ở não. Cĩ nhiều bằng chứng cho rằng cĩ sự phân ly đáng kể giữa động lực học trong huyết tương và não. Dựa vào động lực học của thuốc trong huyết tương để lập nên chế độ dùng thuốc sẽ dẫn đến hiểu sai về chế độ dung thuốc hợp lý. Hĩa dược trị liệu Page 6
7. Thơng thường thuốc hướng thần nên được dùng liên tục, ngoại trừ trường hợp dùng thuốc trong mất ngủ, kích động cấp tính, lo âu dữ dội theo tình huống. Sai lầm thường gặp khi dùng thuốc benzodiazepine hoạt lực cao, như alprazolam (Xanax), clonazepam (Rivotril) là chỉ dùng sau khi cơn hoảng loạn xuất hiện. Những thuốc này nên sử dụng trong chế độ đều đặn để ngăn ngừa cơn hoảng loạn. Một số bệnh nhân đã từng bị rối loạn tình dục trong điều trị với SSRIs khi dùng thuốc trong các kì nghỉ, nên thỉnh thoảng họ ngưng thuốc để thực hiện hành vi tình dục trọn vẹn. Việc sử dụng thuốc SSRI ngắt quảng cũng cĩ hiệu quả điều trị chứng loạn khí sắc trước kì kinh. Thuốc nên được sử dụng 2 tuần trước giai đoạn hồng thể của chu kỳ kinh nguyệt. 1.5.8. Thời gian điều trị: Câu hỏi mà bệnh nhân thường xuyên đặt ra là: “tơi cần dùng thuốc trong bao lâu?”. Câu trả lời tùy thuộc vào nhiều yếu tố: bản chất của bệnh lý, thời gian của triệu chứng, tiền sử gia đình và cân đối mức độ bệnh nhân dung nạp thuốc với lợi ích của việc điều trị. Cĩ thể giải thích hợp lý với bệnh nhân về những khả năng cĩ thể nhưng trước hết, phải cho bệnh nhân thấy rằng thuốc giúp ích cho họ với điều kiện những tác dụng phụ cĩ thể chấp nhận được. Khi việc thảo luận đáng tin cậy về thời gian điều trị được thực hiện thì thành cơng trong trị liệu chắc chắn sẽ đạt được. Hầu hết các bệnh lý tâm thần đều tiến triễn mãn tính và tái phát, nên điều trị lâu dài là điều cần thiết để ngăn ngừa bệnh lý tái diễn. Tuy nhiên, các thuốc hướng thần khơng được cho là điều trị khỏi được các bệnh lý tâm thần nhưng cĩ thể giúp kiểm sốt được bệnh. Việc điều trị được chia thành 3 giai đoạn: điều trị thử nghiệm đầu tiên, điều trị tiếp diễn và điều trị duy trì. Giai đoạn đầu nên kéo dài ít nhất vài tuần, chậm đáp ứng trị liệu là đặc điểm của hầu hết các thuốc hướng thần. Thời gian cần thiết cho giai đoạn thử nghiệm thuốc cũng nên được đưa ra thảo luận ngay từ khi bắt đầu điều trị để bệnh nhân khơng mong đợi quá mức về sự cải thiện ngay lập tức các triệu chứng. Hầu hết bệnh nhân đều bị tác dụng phụ sớm trong quá trình điều trị bằng hĩa dược trước khi hết triệu chứng. Trong một số trường hợp, thuốc cịn làm cho các triệu chứng nặng hơn. Bênh nhân vì vậy nên được tư vấn trước rằng những phản ứng xấu ban đầu khơng phải là điều tiên đốn cho kết quả điều trị sau này. Ví dụ: nhiều bệnh nhân bị rối loạn hoảng loạn thường sẽ bị run giật hốt hoảng, hoặc tăng cơn hoảng loạn sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chống trầm cảm 3 vịng hay SSRIs. Thuốc đồng vận benzodiazepine là một ngoại lệ giúp hạn chế triệu chứng lâm sàng này. Với thuốc ngủ và chống lo âu lại cĩ hiệu quả ngay tức thì. Tuy nhiên, việc bắt đầu dùng thuốc khơng giúp bảo vệ hồn tồn chống lại tái phát. Điều trị tiếp tục sẽ giúp việc bảo vệ chống tái phát được ổn định hơn. Thời gian tối ưu nhất cho giai đoạn điều trị tiếp tục và điều trị duy trì thay đổi và tùy thuộc vào tiền sử bệnh của bệnh nhân. Ví dụ: trầm cảm nặng mãn tính khởi phát sớm cĩ tiến triển nặng hơn so với trầm cảm nặng mãn tính khởi phát muộn. Cùng với tính khởi phát sớm của bệnh, tiền sử bệnh diễn qua nhiều giai đoạn, mức độ nặng và độ dài của các giai đoạn tái diễn cũng cần việc điều trị dài hơn, khĩ đốn trước được. 1.5.9. Xét nghiệm cận lâm sàng và theo dõi đặc tính trị liệu qua máu: Hĩa dược trị liệu Page 7
8. Là xét nghiệm cơ bản để xác định bệnh lý và theo dõi điều trị. Xét nghiệm cận lâm sàng khơng giúp chẩn đốn xác định bệnh lý tâm thần nhưng là yếu tố nhằm loại trừ các bệnh lý y khoa tiềm ẩn cĩ thể gây ra triệu chứng tâm thần hoặc để đánh giá biến chứng do điều trị thuốc. Các xét nghiệm thường thực hiện là: ECG, chức năng hệ tạo máu, chức năng gan, thận, tuyến giáp, nhất là với các loại thuốc như lithium, clozapine Các xét nghiệm khác cần được theo dõi là đường huyết, lipid máu, nhất là khi điều trị bằng các thuốc chống loạn thần khơng điển hình. Cũng cần theo dõi nồng độ huyết tương của thuốc điều trị với những loại cĩ giới hạn trị liệu hẹp như lithium. Với lithium, nồng độ huyết tương thấp khơng giúp cải thiện được triệu chứng; nồng độ huyết tương cao hơn giới hạn lại gây ra ngộ độc nặng. Xét nghiệm cận lâm sàng cịn giúp sàng lọc nồng độ chất gây nghiện hoặc thuốc bị lạm dụng. 1.5.10. Kết hợp thuốc: Theo hướng dẫn thực hành của Hiệp Hội Tâm Thần Hoa Kỳ, nên tránh việc kết hợp thuốc trong điều trị tâm thần. Mặc dù đơn trị liệu là lý tưởng nhất nhưng trị liệu phối hợp cũng thường thấy trong tâm thần từ rất lâu (khoảng đầu những năm 50). Việc kết hợp thuốc, thực hành tốt việc tăng liều hoặc kết hợp thuốc đến nay vẫn cịn được thảo luận rất nhiều trong y văn và tại các hội thảo khoa học. Số lượng trung bình của các thuốc dùng cùng lúc ngày càng tăng cho đến hiện tại. Với bệnh nhân tâm thần nội trú, số lượng thuốc trung bình dùng phối hợp thường là 3 loại. Tuy nhiên, vấn đề hiện nay là khi kết hợp thuốc, các bác sĩ lại ít linh động trong việc gia giảm liều thuốc kết hợp, hoặc kết hợp thuốc nhưng chỉ cĩ 1 loại cĩ hiệu quả điều trị. Fluoxetine – olanzapine là kết hợp thuốc thường nhất cho điều trị rối loạn lưỡng cực. Hầu hết các bệnh nhân rối loạn lưỡng cực thường được kết hợp nhiều thuốc hướng thần. Thuốc đối vận thụ thể dopamine hoặc thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine thường được kết hợp trong điều trị trầm cảm loạn thần. Tương tự, bệnh nhân OCD chỉ đáp ứng phần nào với SSRIs, nên thường được dùng phối hợp với thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine. Các thuốc được kết hợp cịn nhằm đối kháng lại các tác dụng phụ, để điều trị các triệu chứng chuyên biệt và để cĩ thể chuyển đổi từ thuốc này sang thuốc khác. Việc kết hợp thuốc như vậy giúp duy trì tình trạng đáp ứng tốt của bệnh với điều trị. 2. THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1. Thuốc chống loạn thần điển hình: Hĩa dược trị liệu Page 8
9. Thuốc đầu tiên được tìm ra là Chlorpromazine, từ những năm 50. Cĩ tác dụng đối vận với thụ thể D2, nên được gọi là nhĩm thuốc đối vận thụ thể dopamine (DRA – dopamine receptor antagonist), cịn được gọi là thuốc chống loạn thần thế hệ 1, thuốc chống loạn thần điển hình, thuốc chống loạn thần qui ước. Hiện nay, nhĩm thuốc này khơng cịn là thuốc chính để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hay các bệnh lý cĩ các triệu chứng loạn thần. Các nhĩm thuốc mới ngày càng thay thế nhĩm DRA càng nhiều, như thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonine-dopamine antagonist), thuốc đối vận từng phần dopamine (PDA – partital dopamine antagonist) trong vai trị là thuốc chọn lựa hàng đầu với các bệnh lý tương tự. Khơng chỉ do các thuốc mới này ít gây các triệu chứng ngoại tháp mà cịn điều trị triệu chứng âm tính trong tâm thần phân liệt, suy giảm nhận thức, trầm cảm loạn thần. Được chia nhĩm tùy theo cấu trúc phân tử hĩa học. Cĩ các nhĩm thuốc sau: phenothiazine (chlorpromazine, promazine, triflupromazine), piperazine (acetophenazine, fluphenazine, trifluophenazine, perphenazine, thioridazine), thioxanthene (chlorprothixene), dibenzoxazepine (loxapine), digydroindole (molindone), butyrophenone (droperidol, haloperidol), diphenylbutylpiperidine (pimozide), rauwalfa alcaloid (reserpine). Tất cả các thuốc đều hấp thu qua đường uống, nhưng dạng dịch hấp thu tốt hơn so với dạng viên nén hay viên nang. Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được sau 1 – 4 giờ uống hoặc 30 – 60 phút sau khi dùng đường tiêm. Hút thuốc, uống café, thuốc kháng acid, thức ăn làm cho ảnh hưởng đến độ hấp thu của các thuốc. Sau 3 – 5 ngày dùng thuốc thì đạt được nồng độ điều trị. Thời gian bán hủy của đa số thuốc là khoảng 24 giờ. Nếu bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, với tất cả các loại thuốc, chỉ nên dùng 1 lần trong ngày, đường uống khi bệnh đã ổn định. Hầu hết các thuốc DRA đều gắn kết cao với protein. Dùng đường tiêm truyền sẽ khởi phát tác động nhanh hơn và đáng tin cậy hơn. Tính khả dụng sinh học của dùng thuốc đường tiêm cũng cao hơn gấp 10 lần đường uống. Hầu hết các thuốc DRA được men CYP 2D6 và CYP 3A chuyển hĩa. Những yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc chống loạn thần Tuổi Độ thanh thải của thuốc giảm ở người già. Bệnh lý nội khoa Giảm lượng máu qua gan cũng làm giảm độ thanh thải thuốc. Bệnh gan cũng làm giảm độ thanh thải. Yếu tố gây thối triển Carbamazepine, phenytoin, ethambutol, barbiturate Chất ức chế thanh thải SSRI, TCA, cimetidine, beta-bloquant, ciprofloxacine, ketoconazole. Thay đổi tính kết dính với protein Giảm albumine huyết tương do suy dinh dưỡng, suy gan. Dạng tiêm tác dụng kéo dài của haloperidol và fluphenazine được dùng 1 lần mỗi 1 – 4 tuần tùy theo liều của mỗi bệnh nhân. Cĩ thể phải dùng đều đặn đến 6 tháng mới đạt được nồng độ cĩ hiệu quả, nên cần phải tiếp tục dùng thuốc đường uống trong tháng đầu khi đã dùng dạng tác dụng chậm. Tác động của thuốc chống loạn thần do khả năng ức chế chất dẫn thuyền thần kinh hệ dopamine. Các thuốc DRA tác động đến khoảng 60% thụ thể D2 trong não. Thuốc DRA cũng phong tỏa thụ thể hệ noradrenergic, cholinergic, histaminergic tùy theo từng loại thuốc. Hĩa dược trị liệu Page 9
10. Một số tính năng chung của DRA là tùy vào tiềm lực của mỗi thuốc. Tiềm lực của thuốc là số lượng thuốc cần dùng để đạt được tác dụng trị liệu. Thuốc cĩ tiềm lực thấp như chlorpromazine, thioridazine được dùng với liều hành trăm miligram/ngày, cĩ thể gây tăng cân, gây an thần nhiều hơn thuốc cĩ tiềm lực cao như haloperidol, fluphenazine, nhĩm này chỉ cần dùng ít hơn 10mg/ngày. Thuốc cĩ tiềm lực cao hầu như gây tác dụng phụ ngoại tháp nhiều hơn. 2.1.1. Chỉ định trị liệu: Các chỉ định trị liệu của DRA Giai đoạn loạn thần cấp tính trong tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt. Điều trị duy trì trong tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt Hưng cảm Trầm cảm loạn thần Rối loạn hoang tưởng Rối loạn nhân cách ranh giới Rối loạn loạn thần do sử dụng chất Sảng và sa sút tâm thần Rối loạn tâm thần do bệnh lý cơ thể Tâm thần phân liệt trẻ em Rối loạn phát triển lan tỏa Hội chứng Tourette Bệnh Hungtington Tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt: các thuốc DRA đều cĩ tác dụng điều trị ngắn hạn và dài hạn để kiểm sốt tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt. Thuốc cĩ hiệu quả điều trị triệu chứng cấp tính và ngăn ngừa tái phát. Thuốc cĩ hiệu quả đáng kinh ngạc với các triệu chứng dương tính của tâm thần phân liệt (như: ảo giác, hoang tưởng, kích động). Các triệu chứng âm tính lại hầu như ít cải thiện và cĩ thể nặng hơn vì thuốc gây hạn chế diễn tả bằng nét mặt, gây mất vận động, các tác dụng phụ giống triệu chứng âm tính. Tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt cĩ đặc điểm là giai đoạn thuyên giảm và tái phát. Thuốc DRA làm giảm nguy cơ tái nặng của triệu chứng loạn thần sau khi đã được điều trị ổn định bằng thuốc trong giai đoạn cấp tính. Do đĩ, sau giai đoạn loạn thần đầu tiên, bệnh nhân phải điều trị duy trì từ 1 – 2 năm; nếu đã tái phát nhiều giai đoạn loạn thần, thời gian duy trì là 2 – 5 năm. Thậm chí cĩ một số nhà lâm sàng khuyên dùng đến suốt đời. Hưng cảm: thuốc DRA cĩ hiệu quả điều trị triệu chứng loạn thần của cơn hưng cảm. Vì các thuốc chống hưng cảm (như lithium) cĩ khởi phát hiệu quả chậm hơn so với thuốc chống loạn thần trong việc điều trị triệu chứng cấp tính, nên cách điều trị chuẩn cho cơn hưng cảm là kết hợp thuốc DRA hoặc SDA với lithium, lamotrigine, carbamazepine, valproate và sau đĩ dần dần bỏ thuốc chống loạn thần. Hĩa dược trị liệu Page 10
11. Trầm cảm cĩ triệu chứng loạn thần: điều trị kết hợp thuốc chống loạn thần và một thuốc chống trầm cảm là cách điều trị cho trầm cảm nặng cĩ loạn thần. Ngồi cách này, cịn cĩ thể dùng chống điện (ECT – electroconvulsive therapy). Rối loạn hoang tưởng: rối loạn này cũng đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc DRA. Kích động trầm trọng và hành vi bạo lực: với những bệnh nhân này, tùy theo chẩn đốn, cĩ thể điều trị bằng DRA. Các triệu chứng như: cáu kỉnh quá mức, mất kiểm sốt xung động, gây hấn nhiều, tăng động quá mức, kích động, đáp ứng với điều trị ngắn hạn bằng các thuốc DRA. Trẻ khuyết tật về tâm thần, đặc biệt là chậm phát triển tâm thần nặng, rối loạn tự kỷ, thường cĩ giai đoạn bạo lực, gây hấn, kích động, cũng đáp ứng với điều trị bằng thuốc chống loạn thần. Tuy nhiên, điều trị lặp lại thuốc chống loạn thần để kiểm sốt hành vi xung động ở trẻ em vẫn cịn là điều đang bàn cãi. Hội chứng Tourette: thuốc DRA cịn được dùng để điều trị rối loạn Tourette, bệnh lý thần kinh cĩ biểu hiện bằng những tic vận động và phát âm. Haloperidol và pimozide (Orap) là thuốc thường được dùng nhất nhưng những thuốc DRA khác cũng cĩ hiệu quả. Một số nhà lâm sàng lại ưa dùng clonidine để điều trị bệnh lý này vì ít cĩ nguy cơ bị tác dụng phụ về thần kinh. Pimozide cũng ít được dùng hơn vì tác dụng phụ về tim mạch. Rối loạn nhân cách ranh giới: những bệnh nhân này cĩ những trãi nghiệm về các triệu chứng loạn thần thống qua, như: rối loạn tri giác, tính nghi ngờ, ý tưởng liên hệ, hung hăng, cĩ thể cần phải được điều trị bằng DRA. Bệnh lý này cũng cần điều trị bằng thuốc ổn định khí sắc. Sảng và sa sút tâm thần: khoảng 2/3 bệnh nhân kích động đáp ứng với điều trị bằng DRA. Thuốc cĩ tiềm lực cao thường dùng liều thấp (VD: haloperidol 0.5 – 1mg/ngày). Các thuốc DRA cũng được dùng để điều trị triệu chứng loạn thần và kích động trong sảng. Tuy nhiên, cần phải xác định nguyên nhân gây sàng, vì sảng do ngộ độc các thuốc kháng cholinergic cĩ thể trở nặng nếu dùng các thuốc DRA cĩ tiềm lực thấp do cĩ tác dụng kháng muscarinic đáng kể. Rối loạn loạn thần cĩ liên quan đến chất: ngộ độc cocain, amphetamine, phencyclidine hay những chất khác cĩ thể gây triệu chứng loạn thần. Vì các triệu chứng này thường tự giới hạn theo thời gian nên cũng cần tránh dùng các thuốc DRA trừ phi bệnh nhân kích động, gây hấn dữ dội. Thường chỉ dùng benzodiazepine để bệnh nhân êm dịu. Benzodiazepine nên được dùng thay thế DRA trong trường hợp ngộ độc phencyclidine để tránh tác dụng anticholinergic của DRA. Nếu bệnh nhân cĩ hoang tưởng, ảo giác như trong cai rượu, các thuốc DRA cĩ thể làm tăng nguy cơ gây co giật. Tâm thần phân liệt ở trẻ em: bệnh nhi cần được điều trị bằng thuốc chống loạn thần mặc dù vẫn cịn ít nghiên cứu về điều này. Các nghiên cứu hiện nay cịn đề nghị điều trị với những triệu chứng rối loạn sớm ở trẻ em cĩ nguy cơ bị tâm thần phân liệt nhằm ngăn ngừa các triệu chứng bộc phát. Cần xem xét kỹ lưỡng các tác dụng phụ, đặc biệt các triệu chứng nhận thức và tình trạng thức tỉnh. Hĩa dược trị liệu Page 11
12. Các chỉ định khác về tâm thần và bệnh lý khơng phải tâm thần: thuốc DRA cịn làm giảm run giật của bệnh lý Huntington. Bệnh nhân này cĩ thể cĩ triệu chứng ảo giác, hoang tưởng, hưng cảm, hưng cảm nhẹ. Những triệu chứng này đáp ứng được với thuốc DRA và nên sử dụng thuốc DRA cĩ tiềm lực cao. Tuy nhiên, các nhà lâm sàng nên chú ý đến thể căng trương lực của bệnh lý này cĩ thể là triệu chứng của hội chứng ngoại tháp. Thuốc DRA cịn dùng để điều trị rối loạn kiểm sốt xung động nếu các can thiệp khác thất bại. Bệnh nhân bị rối loạn phát triển lan tỏa cũng cĩ thể tăng động quá mức, gào thét, kích động tấn cơng. Một số triệu chứng này cĩ thể đáp ứng với thuốc DRA tiềm lực cao, nhưng hiện cĩ ít nghiên cứu cho thấy lợi ích của việc điều trị này. Các bệnh lý thần kinh hiếm gặp như: chứng múa vung (ballismus) và chứng múa vung nữa người (hemiballismus) với biểu hiện vận động đẩy tới của các chi, cũng đáp ứng với điều trị bằng thuốc chống loạn thần. Chỉ định khác của DRA là buồn nơn, nơn, nấc và ngứa kháng trị. Các bệnh lý nội tiết và động kinh thùy thái dương cĩ biểu hiện loạn thần cĩ thể đáp ứng với thuốc chống loạn thần. 2.1.2. Tác dụng phụ: Hầu hết các tác dụng phụ của DRA là tác dụng phụ thần kinh. Các thuốc cĩ tiềm lực thấp thường cĩ nhiều tác dụng phụ khơng phải thần kinh hơn các thuốc cĩ tiềm lực cao. Rối loạn vận động do thuốc là tác dụng phụ thường gặp của DRA (xem bài riêng). Hội chứng ác tính do thuốc chống loạn thần: đây là tác dụng phụ nguy hiểm chết người của DRA, cĩ thể xuất hiện bất kì lúc nào trong quá trình điều trị. Bao gồm: sốt cao, cứng cơ nặng, loạn trương lực cơ, mất vận động, chứng khơng nĩi, lú lẫn, kích động, tăng nhịp tim và tăng huyết áp dẫn đến suy tim mạch. Về cận lâm sàng, cĩ tăng bạch cầu, tăng CPK (creatinine phosphokinase), tăng men gan, tăng myoglobin huyết tương và myoglobin niệu, thường dẫn đến suy thận. Các triệu chứng thường tiến triển trong vịng 24 – 72 giờ, và hội chứng thường kéo dài 10 – 14 ngày nếu khơng điều trị. Chẩn đốn thường bị bỏ lỡ trong những ngày đầu, do tình trạng thu rút và kích động cĩ thể bị nhầm là phản ứng nặng của tình trạng loạn thần. Nam thường gặp nhiều hơn nữ, người trẻ thường gặp nhiều hơn người già. Tỷ lệ tử vong cĩ thể đến 20 – 30% hoặc cao hơn nếu dùng loại thuốc chích trước đĩ. Thường gặp do các thuốc cĩ tiềm lực cao. Nếu nghi ngờ cĩ hội chứng này, nên ngưng ngay DRA và xử lý như sau: trị liệu nâng đỡ, làm mát thân nhiệt, theo dõi sinh hiệu, cân bằng nước và điện giải, lượng nước tiểu. Thuốc chống parkinson được dùng để làm giãn tình trạng cứng cơ. Dantrolene (thuốc dãn cơ – xương) dùng liều 0.8 – 2.5mg/kg mỗi 6 giờ, đường tiêm truyền, tổng liều tối đa 10mg/ngày, cĩ thể điều trị được. Khi bệnh nhân cĩ thể uống, dùng dantrolene 100 – 200mg/ngày. Bromocriptine (20 – 30mg/ngày chia làm 4 lần) hoặc amantadine cĩ thể kết hợp điều trị. Điều trị tiếp tục khoảng 5 – 10 ngày. Cũng nên tiếp tục điều trị loạn thần bằng cách đổi sang các thuốc DRA tiềm lực thấp hoặc thuốc SDR, dù các thuốc này, kể cả clozapine cũng cĩ thể gây ra hội chứng ác tính. Hĩa dược trị liệu Page 12
13. Ngưỡng động kinh: thuốc DRA cĩ thể làm giảm ngưỡng động kinh. Chlorpromazine, thioridazine và các thuốc tiềm lực thấp khác được cho là gây ra động kinh nhiều hơn thuốc cĩ tiềm lực cao. Molindone là thuốc ít gây động kinh nhất trong số các thuốc DRA. Nguy cơ cao bị co giật là ở những bệnh nhân đã cĩ động kinh hoặc cĩ tổn thương não. An thần: do phong tỏa thụ thể histamine H1, nên DRA thường gây an thần. Chlorpromazine là thuốc DRA gây an thần nhiều nhất. Nên cho tồn bộ liều thuốc cả ngày vào buổi tối trước khi ngủ để hạn chế tác dụng phụ an thần này, sau đĩ, bệnh nhân sẽ dung nạp dần tác dụng phụ này. Tác dụng anticholinergic trung ương: triệu chứng anticholinergic trung ương gồm: kích động dữ dội, mất định hướng thời gian, con người, nơi chốn, ảo giác, co giật, sốt cao và dãn đồng tử. Sửng sờ và hơn mê cĩ thể xãy ra. Điều trị anticholinergic trung ương: ngưng ngay thuốc gây hội chứng này, theo dõi sát về y khoa, và dùng physostigmine 2mg truyền tĩnh mạch chậm, lặp lại sau 1 giờ nếu cần. Nếu dùng quá nhiều physostigmine sẽ gây nguy hiểm với triệu chứng ngộ độc: tăng tiết nước bọt, tốt mồ hơi. Atropine cĩ thể đối kháng lại tác dụng ngộ độc physostigmine. Tác dụng phụ tim: DRA làm giảm co bĩp tim, hủy emzyme gây co bĩp trong tế bào cơ tim, tăng tốc độ lưu hành catecholamine và kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất, kéo dài thời gian trơ của tế bào cơ tim. Thuốc DRA tiềm lực thấp gây ngộ độc tim nhiều hơn thuốc tiềm lực cao Chlorpromazine gây kéo dài khoảng QT và PR, gây vùi sĩng T và suy giảm khoảng ST. Thioridazine và mesoridazine đặc biệt cịn gây kéo dài nặng nề khoảng QT, cĩ nguy cơ gây xoắn đỉnh. Những thuốc này chỉ được dùng khi những thuốc khác khơng cĩ hiệu quả. Đột tử: cĩ nhiều báo cáo cho thấy cĩ nhiều trường hợp đột tử do tim mạch khi dùng DRA, cĩ thể do loạn nhịp tim. Những nguyên nhân khác cĩ thể gây đột tử là: co giật, ngạt, sốt ác tính, sốc tim, hội chứng ác tính. Hạ huyết áp tư thế: hạ huyết áp tư thế thường xuất hiện khi dùng thuốc cĩ tiềm lực thấp, đặc biệt là chlorpromazine, thioridazine, chlorprothixene. Khi tiêm bắp thuốc cĩ tiềm lực thấp, nên theo dõi huyết áp (khi nằm và đứng) trước và sau khi dùng liều đầu tiên và trong những ngày đầu điều trị. Hạ huyết áp tư thế do phong tỏa hệ adrenergic và thường chỉ xuất hiện trong những ngày đầu. Sau đĩ, thường bệnh nhân sẽ dung nạp với tác dụng phụ này. Do đĩ, chỉ nên dùng liều khởi đầu thấp đối với những thuốc này. Chĩng mặt, té ngã dù khơng thường gặp nhưng cĩ thể gây chấn thương cho bệnh nhân. Nên thơng báo cho bệnh nhân biết về tác dụng phụ này, và hướng dẫn họ đứng lên từ từ sau khi nằm hoặc dựa lưng. Bệnh nhân nên tránh dùng caffein, rượu; và nếu khơng phải đang điều trị hạ áp, nên cho bệnh nhân ăn nhiều muối. Mang bít tất chặt cĩ thể hữu ích. Hạ huyết áp cĩ thể được điều trị bằng cách cho bệnh nhân nằm dài, chân gác cao hơn đầu, đạp hai chân như đi xe đạp. Dùng những thuốc tăng thể tích tuần hồn hay tăng huyết áp, như norepinephrine, cĩ thể được chỉ định trong những trường hợp nặng. Ngồi hạ huyết áp do Hĩa dược trị liệu Page 13
14. thuốc phong tỏa α-adrenergic, thuốc cịn phong tỏa tính kích thích α-adrenergic của epinephrine, nhưng lại khơng kích thích hệ β-adrenergic. Do đĩ, dùng epinephrine làm trở nặng tình trạng hạ huyết áp nên bị chống chỉ định dùng trong hạ huyết áp do thuốc chống loạn thần. Trong trường hợp hạ huyết áp này, những thuốc kích thích duy nhất α-adrenergic như metaraminol, norepinephrine là những thuốc được lựa chọn dùng để điều trị. Tác dụng phụ huyết học: giảm bạch cầu tạm thời khoảng 3500 cũng thường gặp nhưng khơng nặng. Giảm bạch cầu hạt là một tác dụng phụ nguy hiểm đe dọa tính mạng, gặp ở 1/10.000 bệnh nhân điều trị bằng DRA. Giảm tiểu cầu hoặc ban xuất huyết khơng do giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, giảm tồn thể các dịng tế bào máu cũng xuất hiện nhưng hiếm. Mặc dù chỉ định đếm cơng thức máu khơng phải thường quy, nhưng nếu bệnh nhân bị đau họng và sốt, cần phải thực hiện ngay cơng thức máu để kiểm tra những tác dụng phụ về huyết học. Nếu các chỉ số về máu thấp, nên ngưng ngay DRA và nên chuyển bệnh nhân đến chuyên khoa huyết học. Tỷ lệ tử vong do biến chứng này cao, khoảng 30%. Tác dụng phụ anticholinergic ngoại biên: tác dụng phụ này cĩ các biểu hiện: khơ miệng, mũi, nhìn mờ, táo bĩn, bí tiểu, giãn đồng tử thường gặp, đặc biệt là với thuốc cĩ tiềm lực thấp như chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine. Một số bệnh nhân cĩ thể bị nơn, buồn nơn. Táo bĩn cĩ thể điều trị bằng các chất xơ thường dùng, nhưng nếu táo bĩn nặng cĩ thể do liệt ruột. Cần giảm liều DRA hoặc thay đổi thuốc khác ít tác dụng phụ anticholinergic. Pilocarpine cĩ thể dùng để điều trị liệt ruột mặc dù tác dụng phụ này được cho là chỉ thống qua. Bethanechol (Urecholine) (liều 20 – 40mg/ngày) cĩ thể dùng để điều trị bí tiểu. Tăng cân cĩ liên quan đến tăng tần suất tử vong, mức độ bệnh và tình trạng khơng đáp ứng với thuốc. DRA tiềm lực thấp gây tăng cân đáng kể nhưng khơng nhiều như SDA như olanzapine, clozapine. Molindone và loxapine ít gây tăng cân nhất. Tác dụng phụ nội tiết: phong tỏa thụ thể dopamine tại rãnh củ phểu sẽ gây ra tăng tiết prolactine, làm vú to, tiết sữa, mất kinh, ức chết khối cảm ở nữ và gây bất lực ở nam. Thuốc SDA, ngoại trừ risperidone, khơng liên quan đến tăng prolactine và là thuốc chọn lựa điều trị khi bệnh nhân mắc phải tác dụng phụ do tăng prolactine. Tác dụng phụ tình dục: cả nam và nữ khi dùng DRA đều bị giảm khối cảm, giảm ham muốn tình dục. Khoảng 50% bệnh nhân nam dùng thuốc chống loạn thần cho biết bị rối loạn phĩng tinh và cương cứng. Sildenafil (Viagra), vardenafil (Livitra) hay tadalafil (Cialis) thường được dùng để điều trị rối loạn cực khối do thuốc chống loạn thần, nhưng hiện nay chưa cĩ nghiên cứu nào về kết hợp giữa các thuốc này và DRA. Đặc biệt, thioridazine gây ra giảm ham muốn tình dục và phĩng tinh ngược ở nam. Chứng cương cứng và đau khi khối cảm cũng được được ghi nhận, cĩ thể do tác động đối vận thụ thể α-adrenergic. Tác dụng phụ về da và mắt: viêm da dị ứng và nhạy cảm với ánh sáng cĩ thể gặp, đặc biệt là với những thuốc tiềm lực thấp. Nổi mẩn ngứa, nổi ban sẩn, đĩm xuất huyết và mụn nước cĩ thể xuất hiện sớm trong những tuần đầu, và hồi phục dần. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng giống như là tình trạng rám nắng nặng cũng xuất hiện ở những bệnh nhân dùng Hĩa dược trị liệu Page 14
15. chlorpromazine. Những bệnh nhân này nên được cảnh báo về tác dụng phụ đĩ, và khơng phơi nắng quá 30 – 60 phút, và phải dùng thuốc chống nắng. Dùng chlorpromazine lâu dài cĩ thể xuất hiện mảng da đổi màu xanh xám ở những vùng phơi nắng. Thay đổi ở da thường bắt đầu bằng màu nâu hoặc nâu vàng và tiến triển thành các màu: xám đen, xanh kim loại, máu đỏ tía. Những mảng đổi màu này hồi phụ dần khi bệnh nhân được đổi sang dùng thuốc khác. Nhiễm sắc tố võng mạc bất hồi phục cĩ liên quan đến sử dụng thioridazine với liều trên 1000mg/ngày. Những triệu chứng sớm của tác dụng phụ này thỉnh thoảng cĩ thể gây lú lẫn về đêm do gặp khĩ khăn về thị giác vào buổi tối. Nhiễm sắc tố cĩ thể vẫn tiến triển sau khi đã ngưng dùng thioridazine, và cuối cùng là gây mù. Vì lí do này mà chỉ khuyên dùng thioridazine với liều tối đa 800mg/ngày. Bệnh nhân dùng chlorpromazine cĩ thể bị nhiễm sắc tố lành tính ở mắt, đặc trưng bằng những hạt trầm tích nâu trắng ở mặt trước thủy tinh thể và mặt sau giác mạc, chỉ phát hiện khi khám bằng rạch thủy tinh thể. Trầm tích cĩ thể tiến triển thành hạt trắng và vàng nâu, thường thành hình sao. Thường kết mạc đổi màu thành màu nâu. Khơng gây nguy hại cho võng mạc và thị giác vẫn khơng bao giờ bị suy giảm. Bệnh lý này thường hồi phục dần khi ngưng chlorpromazine. Vàng da: tăng men gan trong quá trình điều trị bằng DRA thường thống qua và khơng đáng kể về mặt lâm sàng. Khi lần đầu tiên dùng chlorpromazine, vàng da do thuyên tắc hoặc do ứ mật trong gan cĩ thể gặp. Thường xuất hiện trong tháng đầu tiên khi điều trị và được dự báo trước bằng tình trạng đau bụng trên, buồn nơn, nơn. Sau đĩ thường cĩ sốt, ban đỏ, tăng bạch cầu ái toan, bilirunin niệu, tăng bilirunin huyết thanh, tăng phosphatase kiềm, tăng men gan. Hiện nay những trường hợp này cực kỳ hiếm gặp nhưng nếu xuất hiện vàng da, nên ngưng ngay thuốc. Tiềm lực và tác dụng phụ của DRA Tên thuốc Phân loại hĩa học Liều uống tương Tác dụng phụ đương (mg) An thần Tự động Ngoại tháp Pimozide Diphenylbutylpiperidine 1.5 + + +++ Fluphenazine Phenothiazine 2 + + +++ Haloperidol Butyrophenone 2 + + +++ Thiothixene Thioxanthene 4 + + +++ Trifluoperazine Phenothiazine 5 ++ + +++ Perphenazine Phenthiazine 8 ++ + ++/+++ Molindone Didydroindolone 10 ++ + + Loxapine Dibenzoxazepine 10 ++ +/++ ++/+++ Prochlorperazine Phenothiazine 15 ++ + +++ Acetophenazine Phenothiazine 20 ++ + ++/+++ Triflupromazine Phenothiazine 25 +++ ++/+++ ++ Mesoridazine Phenothiazine 50 +++ ++ + Chlorpromazine Phenothiazine 100 +++ +++ ++ Chlorprothixene Thioxanthene 100 +++ +++ +/++ Thioridazine Phenothiazine 100 +++ +++ + Hĩa dược trị liệu Page 15
16. 2.2. Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: Các thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonine dopamine antagonist) cịn được gọi là thuốc chống loạn thần thế hệ 2, hoặc khơng điển hình. Bao gồm: risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone. Thuốc phong tỏa thủ thể serotonine type 5-HT2 và thụ thể D2 làm cơ sở cho việc điều trị bệnh. SDA cũng tác động chuyên biệt hơn lên hệ dopamine ở mesolimbic nhiều hơn ở thể vân, liên quan đến việc phân ly nhanh chĩng khỏi thụ thể D2. Tất cả các thuốc SDA cĩ cùng đặc tính sau: (1) phong tỏa ít thụ thể D2 hơn so với DRA; (2) ít cĩ nguy cơ mắc phải hội chứng ngoại tháp hơn so với DRA, nhất là rối loạn vận động muộn; (3) cĩ hiệu quả rõ rệt trong điều trị tâm thần phân liệt và (4) cĩ hiệu quả rõ rệt trong điều trị cơn hưng cảm. Các thuốc SDA đều cĩ cấu trúc phân tử khác nhau, cĩ ái lực thụ thể khác nhau. Tương tác giữa thụ thể với hiệu lực trị liệu cũng khơng rõ. Aripiprazole lại cĩ một các tác động mới hơn: đối vận từng phần lên thụ thể dopamine. Đây là một tiến bộ xa hơn so với thuốc chống loạn thần thế hệ thứ 2 trong việc điều trị loạn thần. Mặc dù ít nhưng các thuốc SDA vẫn cĩ tác dụng phụ ngoại tháp, thuốc SDA cịn gây tăng cân đáng kể, và làm tăng nguy cơ mắc phải bệnh tiểu đường Theo FDA của Hoa Kỳ, tất cả các thuốc SDA đều phải gắn nhãn cảnh báo cần được theo dõi sát xao vì nguy cơ gây bất thường đường huyết. Trong số những thuốc SDA, clozapine cĩ đặc tính riêng biệt. Đây khơng được xem là thuốc chọn lựa hàng đầu vì các tác dụng phụ và cần phải kiểm tra huyết học mỗi tuần. Mặc dù thuốc này cĩ hiệu quả cao trong điều trị hưng cảm, trầm cảm, nhưng vẫn khơng được FDA xếp vào chỉ định điều trị các tình trạng bệnh lý đĩ. Olanzapine được chỉ định là thuốc điều trị các giai đoạn hưng cảm cấp, mạn tính trong rối loạn lưỡng cực I, nhưng lại chỉ dùng cho những trường hợp thất bại trị liệu với những can thiệp khác (thuốc). 2.2.1. Chỉ định trị liệu: Mặc dù đã được chứng minh là cĩ hiệu quả điều trị cơn hưng cảm, nhưng các thuốc này thường cĩ ít như trị liệu thêm vào với trầm cảm kháng trị, PTSD (posttraumatic stress disorder), rối loạn hành vi trong sa sút tâm thần. Những thuốc SDA cịn được xem là thuốc chọn lựa hàng đầu, ngoại trừ clozapine do thuốc này gây ra tác dụng phụ huyết học – nên cần theo dõi huyết học mỗi tuần Tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt: các SDA cĩ hiệu quả trong điều trị các chứng loạn thần cấp và mãn, như tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc phân liệt, cả ở người trưởng thành và trẻ vị thành niên. Các thuốc SDA cĩ hiệu quả, thậm chí cịn tốt hơn, như các thuốc chống loạn thần điển hình (DRA) trong điều trị các triệu chứng dương tính của tâm thần phân liệt và cĩ hiệu quả cao hơn rõ rệt so với DRA trong điều trị triệu chứng âm tính. BN dùng Hĩa dược trị liệu Page 16
17. thuốc SDA ít bị tái phát hơn, ít phải nhập viện hơn, ít phải cần cấp cứu tâm thần, ít phải tư vấn điện thoại về tâm thần, và số ngày điều trị ngắn hơn so với dùng DRA. Vì clozapine cĩ những tác dụng phụ gây nguy hiểm đến tính mạng nên nĩi gần như chỉ dùng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng với tất cả các thuốc chống loạn thần khác. Những chỉ định khác của clozapine bao gồm: rối loạn vận động muộn nặng, những bệnh nhân cĩ ngưỡng dễ bị triệu chứng ngoại tháp. Những bệnh nhân dung nạp tốt với clozapine cĩ thể sử dụng lâu dài. Tác dụng của clozapine cĩ thể tăng lên do risperidone, aripiprazole do các thuốc này làm tăng nồng độ của clozapine và thỉnh thoảng cĩ thể gây cải thiện về lâm sàng một cách ngoạn mục. Rối loạn khí sắc: tất cả các thuốc SDA được FDA chứng thực cho điều trị cơn hưng cảm. Olanzapine cũng được chứng minh là điều trị duy trì trong rối loạn lưỡng cực. Tuy nhiên, nĩi chung, thuốc chống loạn thần điển hình và benzodiazepine cĩ hiệu quả làm êm dịu cơn hưng cảm nhanh hơn các thuốc SDA. Các thuốc SDA cịn cĩ hiệu quả triệu chứng trầm cảm trong tâm thần phân liệt, tăng tác dụng chống trầm cảm trong điều trị cơn trầm cảm. Do đĩ, kết hợp thuốc SDA và thuốc chống trầm cảm thường dùng để điều trị trầm cảm kháng trị. Kết hợp fluoxetine và olanzapine là kết hợp được FDA khuyên dùng. Các chỉ định khác: cĩ khoảng 10% bệnh nhân tâm thần phân liệt cĩ hành vi gây hấn và bạo lực. Thuốc SDA cũng cĩ hiệu quả điều trị tình trạng gây hấn. Các chỉ định khác cịn bao gồm: hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), rối loạn kiểu tự kỷ, rối loạn Tourette, bệnh Huntington, hội chứng Lesch-Nyhan. Risperidone và olanzapine cịn được dùng để kiểm sốt tình trạng gây hấn và tự gây thương tích ở trẻ em. Những thuốc này cịn được chỉ định cùng với thuốc kích thích giao cảm, như methylphenidate hay dextroamphetamine để điều trị chứng tăng động – giảm chú ý ở trẻ em (ADHD), là những bệnh nhân thường cĩ kết hợp cả rối loạn ứng xử, rối loạn chống đối (opposition-defiant disorder). Các thuốc SDA, đặc biệt là olanzapine, clozapine, quetiapine, cịn cĩ ích cho những bệnh nhân bị rối loạn vận động muộn. Thuốc cĩ ngăn chặn những vận động bất thường trong rối loạn vận động muộn. Thuốc cịn điều trị trầm cảm loạn thần, loạn thần thứ phát sau chấn thương đầu, sa sút tâm thần, loạn thần do thuốc. Điều trị bằng SDA cịn làm giảm nguy cơ tự sát, ngộ độc nước ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Bệnh nhân OCD kháng trị cĩ thể đáp ứng với SDA, nhưng cũng cĩ một số bệnh nhân cĩ triệu chứng cấp cứu của OCD khi điều trị bằng SDA. Một số bệnh nhân rối loạn nhân cách ranh giới cĩ thể cải thiện khi điều trị bằng SDA. 2.2.2. Tác dụng phụ: các thuốc SDA cĩ cùng phổ tác dụng phụ, nhưng khác nhau ở mức độ thường xuyên và mức độ nặng của tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường gặp cĩ thể xem ở bảng Tác dụng phụ SDA. Các tác dụng phụ chuyên biệt, thường gặp của mỗi SDA được nhấn mạnh trong giới thiệu từng thuốc. 2.2.3. Risperidone: là một thuốc nhĩm benzisoxazole. Risperidone được chuyển hĩa rất nhiều ở gan thành 9 – hydroxyrisperidone, một chuyển hĩa chất cĩ hoạt động loạn thần tương đương risperidone. Nồng độ huyết tương của risperidone đạt đỉnh sau 1 giờ và của chất chuyển hĩa đầu tiên là sau 3 giờ (sau khi uống). Hĩa dược trị liệu Page 17
18. Risperidone hoạt động sinh học đến 70%. Thời gian bán hủy kết hợp của risperidone và 9 – hydroxyrisperidone là khoảng 20 giờ, nên cĩ hiệu quả chỉ bằng liều duy nhất trong ngày. Là một chất đối vận của thụ thể 5-HT2A và thụ thể dopamine D2, thụ thể α1 α2 adrenergic và thụ thể histamine H1. Thuốc cũng cĩ ái lực thấp với thụ thể β adrenergic và thụ thể muscarinic cholinergic. Mặc dù thuốc cĩ tiềm lực đối vận thụ thể D2 như haloperidol nhưng thuốc ít gây tác dụng phụ ngoại tháp như haloperidol. Tác dụng phụ của risperidone: tùy thuộc vào liều lượng và cĩ khuynh hướng xuất hiện nhiều khi dùng liều thấp hơn liều khởi đầu cần thiết. Tăng cân, buồn nơn và nơn, gây lo âu, gây nghẹt mũi, rối loạn cương, rối loạn cực khối, và gây sạm da là các tác dụng phụ thường gặp của risperidone. Nhưng lý do thường gây ngưng risperidone lại là tác dụng phụ ngoại tháp, chống váng, tăng động, buồn ngủ, buồn nơn. Tăng rõ rệt prolactin cĩ thể xuất hiện và gây vú to, tiết sữa. Tăng cân lại thường gặp ở trẻ em hơn ở người trưởng thành. Liều lượng: liều khởi đầu thường là 1 – 2mg/đêm., và sau đĩ cĩ thể tăng đến 4mg mỗi ngày. Khi khảo sát bằng PET (positron emission tomography) cho thấy: với liều 1 – 4mg/ngày sẽ gây phong tỏa thụ thể D2 cần cho tác dụng trị liệu. Với liều cao hơn 6mg/ngày thì sẽ gây ra nguy cơ bị tác dụng phụ, nhất là tác dụng phụ ngoại tháp. Khơng cĩ tương quan giữa nồng độ huyết tương và hiệu quả điều trị. Risperidone là dạng thuốc SDA cĩ dạng tác dụng chậm, được tiêm bắp sâu mỗi 2 tuần. Liều lượng tiêm bắp cĩ thể thay đổi 25 – 50 – 75mg. Nên dùng risperidone liều uống cùng với liều tác dụng chậm trong 3 tuần đầu tiên trước khi ngưng liều uống. Ở VN, risperidone được trình bày dưới dạng viên nén: 1mg, 2mg (Risperdal, Respidon, Resdep, Risperidone, Repadon ) Những thuốc ức chế men CYP 2D6 như paroxetine, fluoxetine cĩ thể ức chế các chuyển hĩa chất hoạt động của risperidone. Risperidone là chất ức chế yếu men CYP 2D6 nên ít gây ảnh hưởng lên các thuốc khác. Kết hợp risperidone và các thuốc SSRI cĩ thể gây tăng đáng kể prolactine, gây tiết sữa, vú to. 2.2.4. Olanzapine: gần 85% olanzapine được hấp thu qua đường tiêu hĩa và cĩ đến 40% liều bị bất hoạt khi chuyển hĩa đầu tiên ở gan. Nồng độ đỉnh đạt được sau 5 giờ và thời gian bán hủy là 31 giờ, do đĩ chỉ nên dùng 1 lần/ngày. Cùng với tác động đối vận 5-HT2A và D2, olanzapine cịn đối vận thụ thể D1, D4, α1, 5-HT1A và thụ thể muscarinic M1 – M5, H1. Tác dụng phụ của olanzapine: khác với clozapine, olanzapine chỉ gây tăng cân nhiều và thường xuyên hơn các thuốc chống loạn thần khơng điển hình khác, và ổn định lại sau khoảng 10 tháng. Tác dụng này khơng liên quan đến liều lượng và khơng tiến triển tiếp theo thời gian. Các dữ kiện lâm sàng cho thấy đỉnh điểm của tác dụng phụ này là khoảng 9 tháng, sau đĩ cĩ thể tăng tiếp nhưng chậm hơn. Buồn ngủ, khơ miệng, chống váng, táo bĩn, khĩ tiêu, tăng ngon miệng, bồn chồn khơng yên, run, cĩ thể do sử dụng olanzapine. Một số bệnh nhân (khoảng 2%) cĩ thể phải ngưng olanzapine vì tăng men gan. Tác dụng phụ ngoại tháp cĩ thể liên quan với liều, tức: liều càng cao thì càng cĩ thể bị hội chứng ngoại tháp. Chính những tác dụng phụ này mà cần theo dõi đường huyết và men gan trong quá trình điều trị bằng Hĩa dược trị liệu Page 18
19. olanzapine. FDA (tổ chức thuốc và thực phẩm của Mỹ) khuyến cáo nguy cơ bị sốc ở bệnh nhân sa sút tâm thần khi điều trị bằng olanzapine hay những thuốc SDA khác nhưng với tỷ lệ thấp; với tình trạng tăng cân, cĩ thể cải thiện bằng luyện tập thể lực. Liều lượng olanzapine: ở VN, olanzapine được trình bày dưới dạng viên nén: 5mg, 10mg (Zyprexa, Oleanz rapitab, Ozapine, Olanzapine ). Liều khởi đầu của olanzapine để điều trị loạn thần thường là 5 – 10mg; để điều trị hưng cảm cấp thường là liều 10 – 15mg, dùng 1 lần trong ngày. Với liều 10mg tiêm bắp/tĩnh mạch, cĩ thể dùng để điều trị cơn kích động của tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực. Với liều khởi đầu 5 – 10mg/ngày, sau 1 tuần, cĩ thể tăng liều đến 10mg/ngày. Liều sử dụng trong lâm sàng thường là 5 – 20mg/ngày nhưng nếu cần thiết cĩ thể tăng đến 30 – 40mg/ngày với trường hợp kháng trị. Tuy nhiên với liều cao sẽ cĩ nguy cơ bị tác dụng phụ ngoại tháp và những tác dụng phụ khác. Tương tác thuốc của olanzapine: fluvoxamine và cimetidine làm tăng nồng độ olanzapine; carbamazepine, phenytoin làm giảm nồng độ của olanzapine. Rượu ethanol làm tăng hấp thu olanzapine đến hơn 25%, dẫn đến tình trạng an thần, buồn ngủ tăng. Olanzapine ít gây ảnh hưởng đến chuyển hĩa của các thuốc khác. 2.2.5. Quetiapine: là một chất thuộc nhĩm dibenzothiazepine, cĩ cấu trúc gần giống clozapine, nhưng khác biệt rõ rệt với clozapine về tác động sinh học. Thuốc được hấp thu nhanh chĩng qua đường tiêu hĩa, đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 1 – 2 giờ. Thời gian bán hủy khoảng 7 giờ, và nồng độ tối ưu nhất là sau 1 – 2 ngày. Cùng với khả năng đối vận với D2 và 5-HT2, quetiapine cịn phong tỏa thụ thể 5-HT6, D1, H1, α1, α2. Thuốc lại khơng phong tỏa thụ thể muscarinic, hay thụ thể benzodiazepine. Tính đối vận thụ thể của quetiapine thường thấp hơn so với các thuốc chống loạn thần khác, và thuốc thường khơng gây ra hội chứng ngoại tháp. Tác dụng phụ của quetiapine: an thần, hạ huyết áp tư thế, chống váng là những tác dụng phụ thường gặp nhất của quetiapine, nhưng thường thống qua và cĩ thể kiểm sốt dần khi tăng dần liều từ từ. Quetiapine là thuốc SDA ít gây hội chứng ngoại tháp nhất, bất kể liều lượng. Do đĩ, đây là thuốc cĩ ích nhất để điều trị bệnh nhân bị Parkinson cĩ triệu chứng loạn thần khi dùng thuốc đồng vận dopamine. Tăng prolactine hiếm gặp khi dùng quetiapine, và thường bị nhẹ và thống qua nếu cĩ. Thuốc cĩ thể gây tăng cân nhẹ ở một số người, nhưng một số khác lại bị tăng cân rõ rệt. Tăng nhẹ nhịp tim, táo bĩn, tăng nhẹ men gan cũng cĩ thể xuất hiện. Cĩ thể cĩ liên quan đến tình trạng đục thủy tinh thể trong những nghiên cứu trên động vật, nhưng lại khơng ghi nhận thấy trong lâm sàng. Tuy nhiên, lại ghi nhận thấy cĩ những bất thường trên thủy tinh thể trong giai đoạn đầu điều trị. Liều lượng của quetiapine: trong tâm thần phân liệt, thường dùng với liều 400mg; trong giai đoạn hưng cảm và rối loạn lưỡng cực, thường dùng với liều 800mg và 300mg. Tuy vậy, vẫn cĩ những bệnh nhân cần đến liều 1200 – 1600mg/ngày. Mặc dù cĩ thời gian bán hủy ngắn, Hĩa dược trị liệu Page 19
20. cũng chỉ nên dùng quetiapine 1 lần/ngày. Liều que6tiapine 25 – 300mg vào buổi tối cịn giúp gây ngủ trong mất ngủ. Tương tác thuốc của quetiapine: vẫn cịn đang nghiên cứu. Phenytoin làm tăng độ thanh thải của quetiapine gấp 5 lần. 2.2.6. Ziprasidone: thuộc nhĩm benzothiazolyl piperazine. Đạt nồng độ đỉnh sau 2 – 6 giờ. Sau từ 1 – 3 ngày sử dụng thì cĩ đạt được nồng độ điều trị. Thời gian bán hủy là 5 – 10 giờ, nên cần dùng 2 lần/ngày. Hoạt tính sinh học của ziprasidone tăng gấp 2 nếu dùng chung với thức ăn. Nồng độ đỉnh của ziprasidone dùng đường tiêm bắp đạt được sau 1 giờ. Ziprasidone cũng như các thuốc SDA khác, phong tỏa thụ thể D2 và 5-HT2A, và cũng đối vận thụ thể 5-HT1D, 5-HT2C, D3, D4, α1, H1. Thuốc cịn cĩ ái lực thấp với thụ thể D, M và α2. Ziprasidone cịn đồng vận thụ thể serotonine 5-HT1A, ức chế tái hấp thu serotonine, ức chế tái hấp thu norepinephrine. Do đĩ, cĩ những báo cáo lâm sàng về tác dụng giống như chống trầm cảm của ziprasidone ở những bệnh nhân khơng phải tâm thần phân liệt. Tác dụng phụ của ziprasidone: buồn ngủ, đau đầu, chống váng, buồn nơn, mê sảng là những tác dụng phụ thường gặp khi dùng ziprasidone. Thuốc hầu như khơng cĩ tác dụng phụ đáng kể bên ngồi hệ thần kinh trung ương, hầu như khơng gây tăng cân và khơng gây ta8g prolactine. Thuốc cĩ liên quan đến tình trạng kéo dài khoảng QTC nên một số nhà lâm sàng khơng chọn ziprasidone là thuốc chọn lựa hàng đầu. Kéo dài khoảng QTC đến 1.4 milisecond gặp ở khoảng 4.7% bệnh nhân dùng ziprasidone liều 40 – 120mg/ngày, nên chống chỉ định dùng ziprasidone phối hợp với những thuốc kéo dài khoảng QTC, như dofetilide, sotalol, quinidine, thuốc chống loạn nhịp nhĩm Ia, III, mesoridazine, thioridazine, chlorpromazine, droperidol, pimozide, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine, halofantrine, mefloquine, pentamidine, arsenic trioxide, levomethadyl acetate, dolasetron mesylate, probucol, tacrolimus. Ziprasidone nên tránh dùng ở bệnh nhân bị hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, bệnh nhân cĩ tiền sử loạn nhịp tim. Liều lượng của ziprasidone: nên bắt đầu bằng liều 40mg/ngày, chia làm 2 lần. Thuốc thường cĩ hiệu quả ở liều 80 – 160mg/ngày (cũng chia 2 lần/ngày). Tuy nhiên, trong lâm sàng, nên dùng ở liều cao 240mg/ngày. Liều tiêm bắp nên dùng khoảng 10 – 20mg, mỗi 2 giờ với liều 10mg, và mỗi 4 giờ với liều 20mg. Tổng liều tiêm bắp khơng nên vượt quá 40mg. Tương tác thuốc chủ yếu với tác dụng phụ kéo dài khoảng QTC. Ngồi ra, ziprasidone ít tương tác thuốc đáng kể khác trong lâm sàng. 2.2.7. Clozapine: thuộc nhĩm dibenzodiazepine. Được hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong khoảng 2 giờ. Để đạt được nồng độ để điều trị, cần ít nhất 1 tuần với liều dùng 2 lần/ngày. Thời gian bán hủy là 12 giờ. Clozapine cĩ 2 chuyển hĩa chất chính, trong đĩ cĩ N-dimethyl clozapine cĩ thể cĩ tác động hĩa dược. Clozapine là một chất đối vận thụ thể 5-HT2A, D1, D3, D4, và α (đặc biệt là thụ thể α1). Thuốc cĩ tiềm lực đối vấn tương đối thấp với thụ thể D2. Trên hình ảnh PET Hĩa dược trị liệu Page 20
21. cho thấy 10mg haloperidol phong tỏa 80% thụ thể D2 ở thể vân, thì clozapine với liều tương đương chỉ phong tỏa 40 – 50%. Sự khác biệt này chắc chắn là lý do cho thấy clozapine khơng gây ra tác động ngoại tháp. Những chỉ định đặc biệt của clozapine: ngồi hiệu quả điều trị đặc biệt cho các bệnh nhân kháng trị, clozapine cịn dùng để điều trị rối loạn vận động muộn nặng. Thuốc cịn khống chế triệu chứng rối loạn vận động, nhưng các bất thường vận động sẽ trở lại nếu ngưng clozapine. Trong một số hiếm trường hợp, clozapine cĩ thể gây rối loạn vận động muộn. Clozapine cịn dùng để điều trị triệu chứng loạn thần ở những bệnh nhân khơng dung nạp với triệu chứng ngoại tháp do các thuốc khác, hưng cảm kháng trị, trầm cảm loạn thần nặng, bệnh Parkinson lành tính, bệnh Huntington, bệnh nhân tự sát trong tâm thần phân liệt, cảm xúc phân liệt. Những bệnh lý kháng trị khác cho thấy cĩ đáp ứng với clozapine, bao gồm: rối loạn phát triển lan tỏa, tự kỷ thời niên thiếu, OCD (dùng đơn độc clozapine hoặc kết hợp với SSRI). Tuy nhiên, cũng cĩ một số trường hợp hiếm bị triệu chứng OCD khi dùng clozapine. Tác dụng phụ của clozapine: thường gặp nhất là buồn ngủ, chống váng, ngất, nhịp nhanh, hạ huyết áp, thay đổi ECG, buồn nơn, nơn. Những tác dụng phụ thường gặp khác là: mệt mỏi, tăng cân, triệu chứng tiêu hĩa khác (thường gặp nhất là táo bĩn), triệu chứng anticholinergic, cảm giác yếu cơ. Tăng tiết nước bọt, chảy nước bọt nhiều là tác dụng phụ xuất hiện sớm trong quá trình điều trị, nhất là vào ban đêm. Tác dụng phụ này do suy giảm khả năng nuốt nước bọt. Cĩ nhiều báo cáo cho rằng clonidine, amtriptyline cĩ thể làm giảm chứng tăng tiết nước bọt, nhưng cách hiệu quả nhất lại là đặt khăn chắn 2 bên mép khi ngủ. Nguy cơ bị co giật khoảng 4% với liều trên 600mg/ngày. Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, sốt thường gặp ở 1% bệnh nhân. Trong năm đầu tiên điều trị, cĩ khoảng 0.73% BN bị giảm bạch cầu khơng hạt. Đến năm thứ 2, nguy cơ này là 0.07%. Giảm bạch cầu trung tính gặp ở khoảng 2.32% trong năm thứ nhất, và 0.69% ở năm thứ hai. Chống chỉ định dùng clozapine khi đếm bạch cầu dưới 3500 tế bào/mm3, bệnh lý tủy xương trước đây, tiền sử bị giảm bạch cầu hạt do clozapine, dùng loại thuốc cĩ tác dụng ức chế tủy xương như carbamazepine. Trong 6 tháng đầu điều trị bằng clozapine, đếm bạch cầu mỗi tuần là chỉ định bắt buộc để theo dõi giảm bạch cầu. Nếu bạch cầu vẫn bình thường, việc kiểm tra cĩ thể giảm mỗi 2 tuần. Nếu bạch cầu giảm dưới 3000 tế bào/mm3, hoặc nếu bạch cầu hạt giảm dưới 1500 tế bào/mm3, phải ngưng ngay clozapine. Khi đĩ, cần khám và cĩ ý kiến của chuyên khoa huyết học. Những bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu hạt thì khơng nên sử dụng lại clozapine. Viêm cơ tim cũng là một nguy cơ nặng khi dùng clozapine. Liều lượng của clozapine: clozapine được trình bày dưới dạng viên nén 25mg và 100mg. Liều khởi đầu thường là 25mg dùng từ 1 – 2 lần/ngày, mặc dù cĩ thể khởi đầu bằng liều thấp hơn là 12.5mg x 2 lần/ngày Sau đĩ, cĩ thể tăng liều từ từ (25mg mỗi 2 – 3 ngày) đến 300mg/ngày chia làm 2 – 3 lần/ngày. Liều tối đa cĩ thể dùng là 900mg/ngày. Cĩ thể phải đo nồng độ clozapine trong máu nếu bệnh nhân khơng đáp ứng trị liệu. Nồng độ trong máu tốt nhất của clozapine là 350mg/mL, sẽ cĩ đáp ứng tốt nhất. Hĩa dược trị liệu Page 21
22. Tương tác thuốc của clozapine: khơng nên dùng chung clozapine với những thuốc cĩ thể gây giảm bạch cầu hạt, suy tủy xương, như carbamazepine, phenytoin, propylthiouracil, sulfonamides, captopril. Khi kết hợp lithium với clozapine, cĩ thể cĩ nguy cơ bị co giật, lú lẫn, rối loạn vận động, do đĩ khơng nên kết hợp ở những bệnh nhân đã từng bị hội chứng ác tính do thuốc chống loạn thần. Clomipramine cĩ thể làm tăng nguy cơ co giật do làm giảm ngưỡng co giật và làm tăng nồng độ của clozapine huyết tương. Risperidone và fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine làm tăng nồng độ của clozapine huyết thanh. Kết hợp clozapine – paroxetine cĩ thể gây thúc đẩy tình trạng giảm bạch cầu do clozapine. So sánh tác dụng phụ của SDA và DRA DRA Clozapine Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone HC ngoại tháp đến ++ 0 0 đến + 0 0 Loạn vận động muộn +++ 0 (+) ? ? ? Co giật đến + +++ 0 + 0 0 An thần + đến +++ +++ + + + + HC ác tính + + + + ? ? Hạ huyết áp tư thế + đến +++ đến +++ + + 0 0 QTC đến ++ 0 đến + 0 0 đến + 0 đến +++ Tăng men gan 0 đến ++ 0 đến + 0 đến + 0 đến + 0 đến + 0 đến + Anticholinergic đến +++ +++ 0 + 0 0 Giảm BC hạt 0 +++ 0 0 0 0 Tăng prolactine ++ đến +++ 0 + đến ++ 0 0 0 Giảm phĩng tinh đến + 0 0 0 0 0 Tăng cân đến ++ +++ + +++ + 0 Nghẹt mũi đến + đến + đến + đến + 0 đến + 0 2.2.8. Hướng dẫn lâm sàng: Tất cả các SDA (ngoại trừ clozapine) đều dùng để điều trị giai đoạn loạn thần đầu tiên, trong khi đĩ clozapine chỉ dành cho bệnh nhân kháng trị với tất cả các thuốc chống loạn thần khác. Nếu bệnh nhân khơng đáp ứng với thuốc SDA đầu tiên, nên thử dùng các thuốc SDA khác. Chọn lựa thuốc nên dựa vào tình trạng lâm sàng và tiền sử đáp ứng với thuốc. Thuốc SDA thường cần 4 – 6 tuần để đạt được hiệu quả hồn tồn và cĩ thể cần đến 8 tuần để đánh giá thuốc SDA cĩ thể đạt được hiệu quả điều trị hồn tồn hay khơng. Do đĩ, cải thiện đầu tiên trên lâm sàng là tình trạng an thần (buồn ngủ). Dựa trên cách đánh giá này, olanzapine và quetiapine là thuốc ưa thích để điều trị ban đầu tình trạng kích động, bạo lực, lo âu cao độ. Tuy vậy, vẫn chấp nhận điều trị kết hợp SDA với thuốc DRA hoặc benzodiazepine trong vài tuần đầu điều trị. Lorazepam cĩ thể dùng liều 1 – 2mg uống hoặc tiêm bắp để điều trị kích động. Khi cĩ hiệu quả, nên giảm liều dần lorazepam. Với bệnh nhân kháng trị, cĩ thể cần đến 6 tháng để đánh giá cải thiện lâm sàng khi dùng SDA. Việc sử dụng SDA nên bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần liều để đạt liều điều trị. Việc tăng dần liều là cần thiết để đánh giá những tác dụng phụ cĩ thể cĩ. Nếu ngưng thuốc trên 36 Hĩa dược trị liệu Page 22
23. giờ, nên dùng trở lại bằng liều ban đầu (và tăng dần). Khi quyết định ngưng dùng olanzapine hoặc clozapine, nên giảm liều từ từ (nếu cĩ thể) để tránh triệu chứng cholinergic dội ngược, như tốt mồ hơi, đỏ bừng, tiêu chảy, tăng động. Khi muốn dùng SDA, nên giải thích cho bệnh nhân và thân nhân về những nguy cơ và lợi ích của SDA. Khi dùng clozapine, nên lập bảng thỏa thuận với bệnh nhân. Khi tìm hiểu bệnh sử, cần tìm hiểu các yếu tố: bệnh lý huyết học, động kinh, bệnh tim mạch, bệnh lý gan thận và lạm dụng chất. Nếu cĩ bệnh lý gan thận, cần khởi đầu dùng liều thấp. Khám lâm sàng cần kiểm tra huyết áp lúc nằm nghỉ và lúc đứng để sàng lọc tình trạng hạ huyết tư thế. Các xét nghiệm cần thực hiện gồm: ECG, cơng thức máu, chức năng agn, thận. Nên theo dõi đường huyết, lipid máu và cân nặng theo chu kỳ. Mặc dù việc đổi từ DRA sang SDA cĩ thể đột ngột nhưng cũng nên giảm dần DRA khi bắt đầu thử nghiệm dần bằng SDA. Clozapine và olanzapine cĩ tác dụng phụ anticholinergic, và khi chuyển từ 1 trong 2 thuốc này bằng một thuốc khác hẳn, cần chú ý đến triệu chứng cholinergic dội ngược. Chuyển đổi từ risperidone sang olanzapine cần thực hiện từ việc giảm dần risperidone trong 3 tuần, và cùng lúc với dùng olanzapine 10mg/ngày. Risperidone, quetiapine, ziprasidone khơng cĩ tác dụng phụ anticholinergic, nên khi ngưng đột ngột thuốc DRA, clozapine, olanzapine sang 1 trong các thuốc trên cĩ thể gây xuất hiện tình trạng dội ngược cholinergic: tiết nhiều nước bọt, buồn nơn, nơn, tiêu chảy. Cĩ thể giảm nhẹ tình trạng dội ngược này bằng cách tăng nhanh risperidone, quetiapine, ziprasidone kết hợp với một thuốc anticholinergic (và sau đĩ giảm dần thuốc anticholinergic này). Bất kì việc bắt đầu dùng hoặc ngưng dùng một thuốc SDA nào cũng nên thực hiện từ từ. Khi BN bị mất bạch cầu hạt khi dùng clozapine, nên đổi sang olanzapine mặc dù dùng olanzapine khi đang bị mất bạch cầu hạt do clozapine cĩ thể làm kéo dài thời gian để hồi phục từ khoảng 3 – 4 ngày đến khoảng 11 – 12 ngày. Để cẩn thận nên đợi tình trạng mất bạch cầu hạt ổn định hồn tồn rồi mới sử dụng olanzapine. Sử dụng SDA ở thai phụ chưa được nghiên cứu, nhưng nên biết rằng risperidone gây tăng prolactin (cĩ thể tăng gấp 3 – 4 lần so với bình thường). Và bởi vì thuốc SDA cĩ thể được tiết qua sữa nên khơng được dùng cho phụ nữ đang cho con bú. 2.3. Tác dụng phụ ngoại tháp do thuốc chống loạn thần: 2.3.1. Lịch sử: Từ khi phát hiện ra thuốc CLT đã có những ghi nhận về tác dụng phụ ngoại tháp do thuốc. Những báo cáo đầu tiên về hội chứng parkinson do Chlorpromazine được công bố năm 1953. Steck (1954) mô tả những triệu chứng của tác dụng phụ này. Delay và Denicker (1955) khi nghiên cứu về chlorpromazine và reserpine, đưa ra định nghĩa thuốc an thần kinh phải có năm đặc điểm, trong đó có tác dụng phụ ngoại tháp. Hĩa dược trị liệu Page 23
24. Loạn vận động muộn xuất hiện trong y văn vào khoảng cuối những năm 50 của thế kỷ XX. Đầu tiên, Schoenecker (1957) mô tả những cử động bất thường vùng miệng kéo dài sau khi giảm liều thuốc hoặc ngưng thuốc an thần kinh. Sigwald (1959) báo cáo những cử động không tự ý của lưỡi, môi, các cơ vùng mặt xuất hiện sau nhiều năm điều trị với thuốc an thần kinh. Uhrbrand và Faurbye (1960) mô tả những cử động vùng miệng – mặt, cùng những cử động bất thường của thân thể và chân. Khi ngưng thuốc an thần kinh, 50% các trường hợp này thuyên giảm hoặc mất đi, trong khi những trường hợp còn lại vẫn kéo dài hoặc gia tăng hơn nữa. Faurbye và cs (1964) gọi tác dụng phụ ngoại tháp này là “loạn vận động muộn”. Các nghiên cứu dịch tể học đầu tiên cuối năm 1960 cho thấy tỉ lệ loạn vận động muộn thay đổi từ 0.5%-65%. Ban đầu người ta cho rằng nguyên nhân do tổn thương thực thể ở não hoặc do ECT, nhưng sau đó giả thuyết này bị bác bỏ và nguyên nhân được xác định là tác dụng phụ của thuốc CLT. Người ta nhận thấy bệnh nhân lớn tuổi và phụ nữ thì dễ mắc loạn vận động muộn hơn. 2.3.2. Loạn trương lực cơ cấp: Xuất hiện trong vòng từ vài giờ hay vài ngày đầu (1 – 4 ngày) khi dùng thuốc chống loạn thần. Khi dùng thuốc chống loạn thần chung với lithium, có thể làm tăng nhạy cảm với phản ứng loạn trương lực cơ cấp. Thường gặp nhất là tình trạng căng đến mức không kiểm soát được cơ ở cổ và mặt; hoặc co thắt, vặn vẹo đầu hoặc lưng. Có thể ảnh hưởng đến cơ vận nhãn làm xuất hiện cơn xoay nhãn cầu làm mắt nhìn ngược lên và bị “khóa” ở vị trí đó. Nếu bị ở thanh quản sẽ gây khó thở. Với những BN lần đầu tiên bị tình trạng này sẽ làm cho họ có cảm giác nặng nề hơn, làm mất lòng tin vào BS điều trị. Có thể điều trị nhanh chóng tình trạng này bằng các thuốc kháng cholinergic như: benztropine, biperiden (Akineton), diphenhydramine (Parsidol), trihexyphenidyl (Artane). Thuốc cũng có tác dụng phòng ngừa tác dụng phụ này trong vài giờ sau. Mặc dù rằng tác dụng phụ này cũng có thể nhanh chóng biến mất trước khi sử dụng thuốc. Thuốc có thể được chỉ định trong vài ngày kế tiếp sau khi loạn trương lực cơ cấp xuất hiện. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn trương lực cơ cấp theo DSM – IV: (8) A. Một (hay nhiều hơn) các dấu hiệu hay triệu chứng sau xuất hiện liên quan đến việc dùng thuốc an thần kinh • Tư thế bất thường của đầu và cổ so với cơ thể (như vẹo cổ). • Co thắt các cơ hàm (cứng hàm, nhăn mặt, há miệng to). Hĩa dược trị liệu Page 24
25. • Suy giảm khả năng nuốt (khó nuốt), suy giảm khả năng nói, suy giảm khả năng thở (co thắt vùng hầu thực quản, rối loạn phát âm). • Lời nói không rõ ràng, nói lắp do bởi cứng lưỡi hay phì đại lưỡi (nói khó, lưỡi to). • Thè lưỡi, rối loạn chức năng lưỡi. • Mắt liếc lên, xuống, hay sang bên (oculogyric crisis). • Tư thế bất thường của chi xa hay thân. B. Các dấu hiệu hay triệu chứng trong tiêu chuẩn A xuất hiện trong vòng 7 ngày từ khi bắt đầu hay khi tăng nhanh liều thuốc an thần kinh hay khi giảm liều thuốc điều trị (hay phòng ngừa) các triệu chứng ngoại tháp cấp (như thuốc anticholinergic). C. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A không giải thích thích đáng với một rối loạn tâm thần (như các triệu chứng căng trương lực của tâm thần phân liệt). Các triệu chứng này do bởi một rối loạn tâm thần khi: các triệu chứng có trước khi dùng thuốc an thần kinh hay không phù hợp với hình thức can thiệp dược lý (như là không cải thiện sau khi giảm liều thuốc an thần kinh hay sau khi dùng thuốc anticholinergic). D. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A không do bởi các chất không phải thuốc an thần kinh hay các bệnh lý thần kinh hay nội khoa tổng quát khác. Các triệu chứng này do bởi bệnh lý nội khoa tổng quát khi: các triệu chức xuất hiện trước khi dùng thuốc an thần kinh hay có sự hiện diện các dấu hiệu thần kinh khu trú mà không giải thích được hay các triệu chứng tiến triển trong khi không thay đổi thuốc. 2.3.3. Trạng thái bồn chồn không yên: Được phát hiện và mô tả sớm, chỉ sau loạn trương lực cơ cấp. Bệnh nhân có cảm giác bứt rứt, bồn chồn, không thể ngồi yên, cần phải đi lui đi tới để giảm bớt sự khó chịu. Trạng thái bồn chồn không yên cũng là một trong các rối loạn ngoại tháp do thuốc chống loạn thần. Có tác giả còn đề nghị rằng: trạng thái bồn chồn không yên gồm cả rối loạn vận động và rối loạn về tâm thần (Stahl, 1985). Do đó, tình trạng này có thể bị cho một triệu chứng loạn thần, hoặc lo âu, hoặc trầm cảm. Có trường hợp, BN trở nên kích động, bực tức vì không thể kiểm soát được cảm giác về tình trạng này. Thường xuất hiện sau khi dùng thuốc một thời gian ngắn. Với haloperidol liều 5mg, có đến 40% BN có tình trạng này; với liều 10mg, có đến 75% có tình trạng này. Như vậy, khi tăng liều thuốc sẽ làm tình trạng này càng nặng hơn; và khi giảm liều, tình trạng này sẽ được cải thiện. Đây là loại tác dụng phụ hay gặp nhất khi dùng thuốc CLT cổ điển, thường gây ra sự không tuân thủ điều trị nhiều nhất so với các tác dụng phụ ngoại tháp khác, và do đó làm tăng nguy cơ tái phát bệnh tâm thần. Hĩa dược trị liệu Page 25
26. Trước đây, nhiều tác giả đề nghị sử dụng thuốc kháng cholinergic để điều trị nhưng không hiệu quả, ngoại trừ trường hợp có kết hợp với các triệu chứng ngoại tháp khác, như: cứng cơ. Thuốc đề nghị là các benzodiazepine như: diazepam (Valium, Seduxen 5mg, 10mg), lorazepam (Ativan, Temesta 0.5mg, 1mg, 2mg). Tuy nhiên, thuốc chọn lựa hàng đầu lại là thuốc ức chế beta (beta bloquants), nhất là propranolol (có thể tăng liều đến 120mg/ngày). Các thuốc beta-bloquants tan trong dầu thường đạt hiệu quả cao hơn các beta-bloquants tan trong nước. Tiêu chuẩn chẩn đoán trạng thái bồn chồn không yên theo DSM – IV(8): A. Xuất hiện các than phiền chủ quan về tình trạng không yên sau khi sử dụng thuốc an thần kinh. Ít nhất một trong các triệu chứng sau được ghi nhận • Cử động bồn chồn, đung đưa 2 chân. • Nhún nhảy 2 chân khi đứng. • Đi tới lui để giảm bồn chồn. • Không thể ngồi hay đứng yên trong vài phút B. Khởi đầu triệu chứng của tiêu chuẩn A và B xuất hiện trong vòng 4 tuần sau khi bắt đầu hoặc tăng liều an thần kinh hoặc giảm liều thuốc điều trị (hoặc phòng ngừa) các triệu chứng ngoại tháp cấp (như là thuốc anticholinergic) C. Triệu chứng ở tiêu chuẩn A không được giải thích thích đáng bởi một rối loạn tâm thần (như tâm thần phân liệt, cai nghiện chất, kích động do cơn trầm cảm hoặc do cơn hưng cảm, gia tăng hành vi trong rối loạn giảm sút chú ý/ gia tăng hành vi). Các triệu chứng này do bởi một rối loạn tâm thần khi: các triệu chứng xuất hiện trước khi dùng thuốc, không thấy gia tăng tình trạng không yên liên quan với tăng liều thuốc an thần kinh, không thấy giảm tình trạng này liên quan với can thiệp dược lý (như: không cải thiện khi giảm liều thuốc an thần kinh hoặc khi điều trị với các thuốc được đề nghị điều trị tình trạng đứng ngồi không yên). D. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A không phải do các thuốc không phải an thần kinh hoặc các tình trạng bệnh lý tổng quát khác. Các triệu chứng này do bởi bệnh lý nội khoa tổng quát khi các triệu chứng xuất hiện trước khi sử dụng an thần kinh hoặc các triệu chứng ngày càng nặng mặc dù không thay đổi chế độ thuốc. 2.3.4. Hội chứng Parkinson: Hội chứng này mang nhiều đặc điểm điển hình của bệnh Parkinson nguyên phát: giảm diễn tả bằng nét mặt (mặt nạ), dấu bánh xe răng cưa, giảm vận động, chảy nước dãi, viết chữ nhỏ, run kiểu Hĩa dược trị liệu Page 26
27. vê thuốc, run khi nghỉ, cứng cơ toàn thân. Hội chứng này thường xuất hiện từ từ sau khi cho thuốc chống loạn thần. Điều trị cũng bằng các thuốc kháng cholinergic, hoặc các thuốc đồng vận dopamine như amantadine (Symmetrel), bromocriptine (Parlodel). Ngoài ra còn gặp tình trạng mất vận động (akinesia): đặc trưng bởi tình trạng giảm tính tự phát như: vận động không tự chủ, nói không tự chủ, lãnh đạm, khó bắt đầu các hoạt động trong sinh hoạt. Cũng xuất hiện sau vài tuần điều trị bằng thuốc CLT. Tuy nhiên, tình trạng akinesia còn có thể biểu hiện như triệu chứng âm tính trong tâm thần phân liệt. Điều trị cũng bằng các thuốc kháng cholinergic, và cũng có thể làm cải thiện các “triệu chứng âm tính” này. Hội chứng thỏ (rabbit syndrome): là những cử động nhanh, mịn (nhỏ) ở môi như cử động nhai của thỏ. Có thể lẫn lộn với loạn vận động muộn ở miệng – lưỡi. Có thể gặp ở khoảng 4% BN dùng thuốc CLT. Điều trị nhanh chóng và dễ dàng bằng thuốc kháng cholinergic. Có thể điều trị phòng ngừa loạn trương lực cơ cấp, hội chứng parkinson, hội chứng thỏ, mất vận động, bằng các thuốc kháng cholinergic cùng lúc với thuốc CLT. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Parkinson theo DSM – IV: (8) A. Một (hay nhiều hơn) dấu hiệu hay triệu chứng sau xuất hiện liên quan đến việc dùng thuốc chống loạn thần. • Run kiểu Parkinson (như: run khi nghỉ ngơi, nhịp nhàng, rõ rệt, với tần số 3-6 chu kỳ/giây, xảy ra ở chi, đầu, miệng hay lưỡi ). • Cứng cơ kiểu Parkinson (như: co cứng kiểu răng cưa hay co cứng, co cứng kiểu ống chì kéo dài). • Mất vận động (như: giảm sự biểu lộ nét mặt một cách tự nhiên, tư thế, lời nói, vận động cơ thể) B. Các triệu chứng ở tiêu chuẩn A xuất hiện trong vòng vài tuần khi bắt đầu dùng hay tăng liều thuốc chống loạn thần, hay giảm các thuốc điều trị (hay phòng ngừa) các triệu chứng ngoại tháp (như là thuốc anticholinergic) C. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A không được giải thích thích đáng bởi một rối loạn tâm thần (như : các triệu chứng âm tính hay căng trương lực của tâm thần phân liệt, chậm chạp tâm thần vận động trong giai đoạn trầm cảm chủ yếu). Bằng cớ mà các triệu chứng được giải thích thích đáng bởi một rối loạn tâm thần có thể bao gồm theo sau: Các triệu chứng có trước khi dùng thuốc an thần kinh hay không phù hợp với hình thức can thiệp dược lý (như là không cải thiện sau khi giảm liều thuốc an thần kinh hay sau khi dùng thuốc anticholinergic). Hĩa dược trị liệu Page 27
28. D. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A không do bởi các chất không phải thuốc an thần kinh hay các bệnh lý thần kinh hay nội khoa tổng quát khác (như là bệnh Parkinson hay bệnh Wilson). Các triệu chứng do bởi bệnh lý nội khoa tổng quát khi: các triệu chứng xuất hiện trước khi dùng thuốc an thần kinh hay có sự hiện diện các dấu hiệu thần kinh khu trú mà không giải thích được hay các triệu chứng tiến triển mặc dù không thay đổi chế độ thuốc ). 2.3.5. Loạn vận động muộn (tardive dyskinesia – TD): Thường gặp ở bệnh nhân dùng thuốc CLT lâu dài, nhất là thuốc CLT cổ điển. Biểu hiện của rối loạn này là các cử động bất thường của miệng, mặt, lưỡi và cử động múa giật, múa vờn của tay, chân, cơ thể. Không giống như các tác dụng phụ kể trên, bệnh nhân bị LVĐM thường không ý thức được rằng họ có những cử động bất thường. LVĐM đáp ứng kém với điều trị. Là những cử động không chủ ý ở mặt, thân mình, hoặc ở chi. Gồm: trạng thái bồn chồn không yên muộn, loạn trương lực cơ muộn (thường ở cơ cổ, cơ vai), tics muộn. Thường có liên quan đến việc dùng kéo dài các thuốc phong tỏa thụ thể dopamine, mà thường gặp nhất là thuốc CLT, nhưng cũng có thể gặp ở BN dùng thuốc chống trầm cảm amoxapine, thuốc chống nôn như metoclopramine, prochlorperazine Cơ chế đề nghị: các thụ thể sau synap tăng nhạy cảm với dopamine sau một thời gian dùng thuốc phong tỏa thụ thể dopamine. Có những cơ chế được đề nghị khác như: tăng hoạt động noradrenaline; hoặc điều trị bằng thuốc chống loạn thần làm sinh ra các gốc tự do làm tổn thương các cổng catecholamine; hoặc liên quan đến hệ GABA; hoặc suy thoái não toàn bộ. Tần suất thay đổi tùy theo nhóm dân cư được nghiên cứu, tuổi Tuy nhiên, có thể xác định trong khoảng 15 – 20% BN dùng thuốc CLT kéo dài. Yếu tố nguy cơ: nguy cơ bị TD tăng theo tuổi của BN. Phụ nữ thường có nguy cơ cao hơn nam. Tăng theo liều thuốc CLT được sử dụng, thời gian sử dụng và tiền sử bị tác dụng phụ ngoại tháp sớm trong quá trình điều trị. TD còn xuất hiện cao ở những BN có tổn thương não, các bệnh về cảm xúc (hưng cảm, trầm cảm ) Điều trị: thường với những biểu hiện nhẹ, BN thường không nhận biết được. Những trường hợp nặng ảnh hưởng đến ăn uống, nghỉ ngơi thì cần điều trị. Ngăn ngừa xuất hiện TD là quan trọng. Do đó cần đánh giá liều lượng thuốc CLT tối thiểu thích hợp đối với từng giai đoạn bệnh, nên cần phải có chiến lược giảm liều thuốc CLT. Khi giảm liều thuốc CLT, TD cũng có thể giảm dần từ từ. Các triệu chứng TD cũng có thể biến mất tạm thời khi tăng liều thuốc CLT, những cũng có thể nặng hơn khi tăng liều thuốc CLT. Hĩa dược trị liệu Page 28
29. Đối với BN có TD mà không thể ngưng thuốc CLT, thuốc CLT được đề nghị là clozapine. Thuốc này có thể làm cải thiện các triệu chứng TD (gần 50% trường hợp, nhất là các trường hợp loạn trương lực cơ muộn nặng). Thuốc kháng cholinergic có thể làm xấu hơn triệu chứng TD. Các thuốc khác được đề nghị như: reserpine (1 – 6mg/ngày), tetrabenazine (50 – 200mg/ngày), oxypertine - các thuốc này làm suy giảm các catecholamine. Các thuốc đối vận noradrenergic như propranolol, clonidine; các thuốc hệ GABAergic như benzodiazepine, baclofen, valproate, gamma – vinyl GABA; thuốc đồng vận dopamine dùng liều thấp như levodopa, amantadine; các thuốc phong tỏa kênh calci như verapamil, diltiazem cũng được sử dụng. Riêng vitamine E được ghi nhận làm cải thiện triệu chứng, do có đặc tính chống oxi hóa nên bảo vệ tế bào thần kinh đối với các gốc tự do; liều sử dụng có thể từ 400 – 1200 UI/ngày. Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn vận động muộn theo DSM – IV: (8) A. Những cử động bất thường của lưỡi, hàm, thân, chi xuất hiện liên quan với việc dùng thuốc chống loạn thần B. Những cử động bất thường hiện diện tối thiểu 4 tuần và biểu hiện bất cứ các dạng sau: • Những cử động múa giật • Những cử động múa vờn • Những cử động đều đặn. C. Những dấu hiệu hay triệu chứng trong tiêu chuẩn A và B xuất hiện trong thời gian dùng thuốc an thần kinh hay trong vòng 4 tuần ngưng hay giảm thuốc uống (hay trong 8 tuần giảm hay ngưng thuốc dạng tác dụng kéo dài) D. Có thời gian dùng thuốc an thần kinh tối thiểu 3 tháng (1 tháng nếu hơn 60 tuổi). E. Các triệu chứng không do các bệnh lý nội khoa hay thần kinh (như là: bệnh Huntington, múa vờn Syndenham, rối loạn vận động tự phát, cường giáp, bệnh Wilson) răng giả không phù hợp, dùng các thuốc khác gây rối loạn vận động cấp có thể hồi phục (như là: L-dopa, bromocriptine). Có bằng cớ các triệu chứng do các nguyên nhân này: các triệu chứng xuất hiện trước hay biểu hiện các dấu thần kinh định vị không giải thích được. Các triệu chứng không được lý giải thích hợp bởi các rối loạn vận động cấp liên quan thuốc an thần kinh (như là: loạn trương lực cơ cấp, tình trạng đứng ngồi không yên cấp). 2.3.6. Hội chứng ác tính do thuốc CLT: Hiếm gặp, nhưng có thể gây nguy hiểm đến tính mạng BN. Biểu hiện: tình trạng cứng cơ nặng nề hơn, thay đổi tình trạng tâm thần (sảng, lo âu dữ dội, sợ ánh sáng, trạng thái không nói, căng trương lực), sốt cao, tăng bạch cầu (thường trên 15.000 BC/mm3), nhịp tim nhanh, huyết áp dao động Hĩa dược trị liệu Page 29
30. bất thường, thở nhanh, toát mồ hôi nhiều. CPK (creatinine phosphokinase) tăng cao do hủy cơ (thường tăng từ 100 – 1000 lần) và dẫn đến tiểu myoglobine. Cơ chế đề nghị là do tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm. Thường xuất hiện ở những BN mới lần đầu sử dụng trong 1 tháng đầu, BN trẻ, khi tăng liều thuốc CLT, khi dùng thuốc CLT đường chính (bắp, TM). Tuy nhiên, có thể xuất hiện ở bất kì giai đoạn nào khi sử dụng thuốc CLT. Lithium có thể làm tăng nguy cơ bị HC ác tính. Điều trị HC ác tính: (1) ngưng ngay lập tức tất cả các thuốc đang sử dụng, (2) dùng các thuốc như: amantadine, benzodiazepine, thuốc kháng cholinergic, ECT (choáng điện). Bromocriptine, một thuốc đồng vận dopamine hoạt động trung ương, được ghi nhận có hiệu quả. Thuốc làm giảm nhanh tình trạng cứng cơ, riêng CPK, huyết áp dao động, tăng thân nhiệt có thể ổn định dần trong vài ngày. Liều sử dụng thường 1.25 – 2.5mg x 2 lần/ngày, có thể tăng đến 30mg/ngày. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng ác tính do thuốc chống loạn thần theo DSM – IV: (8) A. Xuất hiện co cứng cơ nghiêm trọng và thân nhiệt tăng liên quan đến việc dùng thuốc an thần kinh B. Hai (hay nhiều hơn) các triệu chứng sau: • Toát mồ hôi. • Khó nuốt. • Run. • Tiêu tiểu không tự chủ. • Thay đổi ý thức từ lú lẩn đến hôn mê. • Không nói. • Nhịp tim nhanh. • Tăng huyết áp hay huyết áp dao động. • Bằng chứng cận lâm sàng của tổn thương cơ (như là CPK tăng). C. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A và B không do bởi chất khác (như là: Phencyclidine) hay bệnh lý thần kinh hay bệnh lý nội khoa khác (như là viêm não do virus). D. Các triệu chứng trong tiêu chuẩn A và B không được giải thích thích đáng bởi một bệnh tâm thần (như : rối loạn khí sắc có biểu hiện căng trương lực) 2.3.7. Cơ chế của tác dụng phụ ngoại tháp do thuốc CLT: Hĩa dược trị liệu Page 30
31. Cơ chế bệnh sinh của tác dụng phụ ngoại tháp chưa rõ ràng. Bình thường có sự cân bằng giữa hoạt động hệ dopaminergic và hệ cholinergic trong não. Thuốc CLT ức chế sự dẫn truyền hệ dopaminergic, làm mất sự cân bằng này gây ra tác dụng phụ ngoại tháp. Một giả thuyết cho rằng sự ức chế dẫn truyền trong hệ thống dopaminergic do thuốc CLT là nguyên nhân của parkinson. Các nghiên cứu gần đây nhấn mạnh vai trò của thụ thể D1 và D2 và thụ thể Serotonin ( 5- HT). Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy, điều trị với Haloperidol lâu dài sẽ làm giảm chất dẫn truyền thần kinh của hệ dopaminergic và làm tăng thụ thể D2 hậu synape. Ngược lại điều trị với Clozapine lâu dài lại làm tăng nhẹ chất dẫn truyền thần kinh của hệ dopaminergic và không thay đổi thụ thể D2 hậu synape. Điều đó giải thích được sự xuất hiện của các tác dụng phụ ngoại tháp khi điều trị bằng thuốc CLT cổ điển, và không có chúng khi điều trị bằng Clozapine. Giả thuyết cho rằng loạn vận động muộn có thể do cơ chế siêu nhạy cảm, có sự gia tăng số lượng các thụ thể D2 hậu synape để bù trừ sự ức chế dẫn truyền dopamine lâu dài của thuốc CLT. Ngoài ra, hệ α-adrenergic cũng có liên quan đến tác dụng phụ ngoại tháp, đặc biệt là với HC đứng ngồi không yên, parkinson, loạn vận động muộn. Cơ chế gây ra HC đứng ngồi không yên có thể là do sự mất cân bằng giữa hệ noradrenergic và hệ dopaminergic do tác dụng của thuốc CLT. BẢNG TÓM TẮT CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÁC DỤNG PHỤ NGOẠI THÁP: Tên thuốc Tên thương mại Liều dùng Chỉ định Anticholinergic Benztropine Cogentin 1-4 mg × 2lần /ngày Loạn trương lực cơ cấp, Parkinson. Biperiden Akineton 2-6 mg × 3lần /ngày Trihexphenidyl Artane 2-5 mg× 3lần /ngày Antihistaminergic Diphenhydramine Benadryl 25 mg× 3lần /ngày Loạn trương lực cơ cấp, parkinson, HC đứng ngồi không yên. Dopamine agonists Amantadine Symmetrel 100-200mg × 2lần /ngày Parkinson . ß-blockers Propranolol Inderal 20-40mg × 3 lần /ngày. Đứng ngồi không yên, Parkinson UC thụ thể α Clonidine Catapress 0.1mg ×3 lần/ngày. Trạng thái bồn chồn không yên Benzodiazepines Clonazepam Klonopin 1 mg× 2 lần /ngày Loạn trương lực cơ cấp, trạng thái Lorazepam Ativan 1 mg× 2 lần /ngày bồn chồn không yên. Hĩa dược trị liệu Page 31
32. 3. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonine (serotonine selective reuptake inhibitor – SSRI) đầu tiên được phát hiện năm 1987 là fluoxetine làm thay đổi thái độ về điều trị hố dược với trầm cảm. Lý do đầu tiên là do tác dụng phụ của fluoxetine thường được dung nạp tốt hơn những thuốc điều trị trước đây, như thuốc chống trầm cảm ba vịng (TCA) và thuốc ức chế MAO (MAOI) và tính đơn giản trong liều dùng fluoxetine. Sau đĩ, những thuốc SSRI khác được phát hiện, cĩ cùng đặc tính cơ bản của fluoxetine. Từ 1990, danh sách các chỉ định điều trị được chứng thực cho những thuốc xếp trong nhĩm này mở rộng thêm, khơng chỉ là trầm cảm, như: rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD), rối loạn hoảng loạn, rối loạn lo âu lan toả, rối loạn loạn cảm trước kì kinh, rối loạn lo âu xã hội và rối loạn ăn uống. Tất cả các thuốc SSRI cĩ hiệu quả tương đương để điều trị các rối loạn này. SSRIs dùng cho người trưởng thành và trẻ em Citalopram Escitalopram Fuoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Trầm cảm Người trưởng Người trưởng Người trưởng Người trưởng Người trưởng nặng thành thành và trẻ thành thành em Rối loạn lo âu Người trưởng Người trưởng lan toả thành thành OCD Người trưởng Người trưởng Người trưởng Người trưởng thành và trẻ thành và trẻ thành thành và trẻ em em em Rối loạn Người trưởng Người trưởng Người trưởng hoảng loạn thành thành thành Rối loạn lo âu Người trưởng Người trưởng xã hội thành thành Chứng ăn Người trưởng uống vơ độ thành loạn tâm Rối loạn loạn Người trưởng Người trưởng Người trưởng khí sắc trước thành thành thành kì kinh 3.1. Hĩa học: Các thuốc SSRI cĩ cấu trúc hố học khác biệt nhau, nhưng escitalopram là ngoại lệ, là dạng đồng phân của citalopram. Tính đa dạng về phân tử giải thích được tại sao cĩ cá nhân đáp ứng và dung nạp với các thuốc SSRI khác nhau. 3.1.1. Dược động học: Hĩa dược trị liệu Page 32
33. Sự khác biệt quan trọng nhất giữa các SSRI là thời gian bán huỷ trong huyết tương cĩ thay đổi rộng. Fluoxetine cĩ thời gian bán huỷ dài nhất 4 – 6 ngày; các chuyển hố chất hoạt động của thuốc cĩ thời gian bán huỷ 7 – 9 ngày. Thời gian bán huỷ của sertraline khoảng 26 giờ, và thuốc cĩ một ít chuyển hố chất hoạt động cĩ thời gian bán huỷ 3 – 5 ngày. Thời gian bán huỷ của thuốc cịn lại (khơng cĩ chuyển hố chất hoạt động nào đáng kể) là: citalopram 35 giờ, escitalopram là 27 – 32 giờ, paroxetine là 21 giờ, fluvoxamine là 15 giờ. Về cơ bản, SSRI hấp thu tốt bằng đường uống, đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 3 – 8 giờ. Sự hấp thu sertraline thay đổi nhẹ nếu cĩ thức ăn. Tỷ lệ gắn kết với protein của sertraline, fluoxetine, paroxetine cao nhất; escitalopram gắn kết ít nhất. Tất cả các SSRI được chuyển hố ở gan do men cytocrome P450 (CYP). Nhưng do các SSRI cĩ chỉ số trị liệu rộng nên hiếm khi những thuốc khác gây tăng vấn đề nồng độ của các SSRI. Tương tác thuốc quan trọng nhất với SSRI là làm ức chế chuyển hố SSRI nếu dùng đồng thời. Các SSRI đều cĩ khả năng gây ức chế chuyển hố của khá nhiều thuốc. Fluvoxamine là thuốc gặp nhiều khĩ khăn nhất liên quan đến tương tác thuốc. Fuvoxamine ảnh hưởng rõ rệt đến vài men CYP. Ví dụ về tương tác quan trọng là giữa fluvoxamine và theophylline do tương tác qua men CYP 1A2; fluvoxamine và clozapine qua ức chế men CYP 1A2; fluvoxamine với clonazepam và alprazolam do ức chế men CYP 3A4. Fluoxetine và paroxetine cĩ tác động đáng kể đến men CYP 2D6, gây ảnh hưởng đến hiệu quả của các chất giống opiate, như: codein, hydrocodone, do phong toả sự chuyển đổi các thuốc này thành dạng hoạt động. Do đĩ, dùng đồng thời fluoxetine, paroxetine với một thuốc opiate làm ảnh hưởng đến hiệu quả gây mê của thuốc opiate. Sertraline, citalopram, escitalopram hầu như ít gây các biến chứng điều trị do tương tác thuốc. Khả năng ức chế men cytocrom P450 (CYP) của các thuốc chống trầm cảm thường dùng Xếp loại tương đối CYP 1A2 CYP 2C CYP 2D6 CYP 3A Cao Fluvoxamine Fluoxetine Bupropion Fluvoxamine Fluvoxamine Fluoxetine Nefazodone Paroxetine TCAs Trung bình TCAs hàng thứ 3 Sertraline TCAs hàng thứ 2 Fluoxetine Fluoxetine Citalopram Sertraline Escitalopram Sertraline Thấp (tối thiểu) Bupropion Paroxetine Fluvoxamine Citalopram Mirtazapine Venlafaxine Mirtazapine Escitalopram Nefazodone Nefazodone Mirtazapine Paroxetine Venlafaxine Paroxetine Sertraline Venlafaxine Venlafaxine 3.1.2. Dược lực học: Hĩa dược trị liệu Page 33
34. Các thuốc SSRI được cho là cĩ hiệu quả trị liệu thơng qua ức chế tái hấp thu 5-HT. Thuốc cũng ít ảnh hưởng đến tái hấp thu norepinephrine hay dopamine. Thơng thường tác động lâm sàng thích hợp, sự bảo hồ chất vận chuyển 5-HT đều đạt được ngay từ liều khởi đầu. Về nguyên tắc, liều cao cũng khơng làm tăng hiệu quả điều trị chống trầm cảm nhưng cĩ thể làm tăng nguy cơ bị tác dụng phụ. Citalopram và escitalopram là chất ức chế chọn lọc nhất đến sự tái hấp thu serotonine, và ít gây ức chế tái hấp thu norepinephrine hay dopamine, và ít cĩ ái lực với thụ thể histamine H1, GABA, hay benzodiazepine. Các SSRI khác cĩ đặc tính tương tự, ngoại trừ fluoxetine ức chế tái hấp thu norepinephrine và gắn kết với thụ thể 5-HT2C, sertraline ức chế tái hấp thu norepinephrine, dopamine, paroxetine cĩ hiệu quả kháng cholinergic đáng kể khi dùng liều cao, và gắn kết với men tổng hợp nitric oxide. Tương tác dược lực học xuất hiện tiềm ẩn bên dưới hiệu quả chống trầm cảm khi kết hợp sử dụng fluoxetine và olanzapine, đĩ là khi dùng chung gây tăng độ tập trung norepinephrine ở não. Sử dụng đồng thời SSRI và thuốc nhĩm triptane (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) cĩ thể gây tương tác dược lực học nặng nề, gây ra hội chứng serotonine. Tuy nhiên, ở nhiều người, việc dùng thuốc nhĩm triptan với liều thấp SSRI để phịng ngừa cơn đau đầu nhưng khơng cĩ tác dụng phụ. Phản ứng tương tự cĩ thể xuất hiện khi dùng SSRI với tramadol (Ultram). 3.2. Chỉ định trị liệu: 3.2.1. Trầm cảm: Ngoại trừ fluvoxamine chưa được FDA chấp nhận, các thuốc SSRI khác đều được chấp nhận điều trị trầm cảm. Một số nghiên cứu cho thấy các thuốc chống trầm cảm cĩ tác động lên serotonine hoặc/và norepinephrine, như MAOI, TCA, venlafaxine, mirtazapine đạt hiệu quả hồi phục bệnh cao hơn so với SSRI trong các nghiên cứu đối đầu (so sánh). SSRI được chọn là thuốc đầu tay trong điều trị chỉ vì sử dụng đơn giản, an tồn và phổ hoạt động rộng. So sánh trực tiếp, đơn độc thì một thuốc SSRI khơng bộc lộ bất cứ ưu điểm nào so với thuốc SSRI khác. Tuy nhiên, tính đa dạng rõ ràng là do khả năng đáp ứng của bệnh nhân với các SSRI khác nhau. Ví dụ: hơn 50% đáp ứng kém với một thuốc SSRI cĩ thể đáp ứng tốt với một thuốc SSRI khác. Do đĩ, trước khi thay đổi bằng một thuốc chống trầm cảm khơng phải SSRI, nên thử tất cả các thuốc SSRI khác khi bệnh nhân đã khơng đáp ứng với thuốc SSRI sử dụng đầu tiên. Một số bác sĩ lâm sàng cố gắng chọn một thuốc SSRI đặc biệt cho những bệnh nhân chuyên biệt dựa trên danh sách tác dụng phụ của riêng từng thuốc. Ví dụ: fluoxetine là một thuốc SSRI cĩ tác động kích thích, một số bác sĩ sẽ thừa nhận rằng chọn sử dụng fluoxetine sẽ cĩ hiệu quả tốt hơn với bệnh nhân bị mất ý chí, hơn là dùng SSRI cĩ tác dụng an thần. Tuy nhiên sự khác biệt này thường thay đổi tuỳ theo bệnh nhân. 3.2.2. Tự sát: Những năm cuối thập niên 80 thế kỷ XX, một số báo cáo được phát hành rộng rãi đề nghị về mối liên hệ giữa việc dùng fluoxetine và hành vi kích động, kể cả tự sát, nhưng nhiều xem xét sau đĩ khơng xác nhận mối liên hệ này. Mới đây nhất, các nghiên cứu điều trị bằng Hĩa dược trị liệu Page 34
35. SSRI cho trầm cảm trẻ em và trẻ vị thành niên phát hiện tình trạng tăng nhẹ ý tưởng hoặc xung động tự sát. Nhưng trên thực tế, vẫn khơng rõ ràng về nguyên nhân và tác động giữa việc dùng SSRI và tăng nguy cơ tự sát. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trở nên lo âu, bối rối một cách đặc biệt khi bắt đầu dùng SSRI. Sự xuất hiện các triệu chứng này được hình dung là cĩ thể gợi ra hoặc làm trầm trọng hơn ý tưởng tự sát. Do đĩ, tất cả bệnh nhân trầm cảm nên được theo dõi sát suốt thời gian cĩ nguy cơ cao cĩ ý tưởng/hành vi tự sát, những ngày đầu, tuần đầu khi sử dụng SSRI. Điều quan trọng phải nhớ là các SSRI – là thuốc chống trầm cảm – cĩ hiệu quả đầu tiên là ngăn ngừa tự sát, rút ngắn và phịng ngừa giai đoạn trầm cảm. 3.2.3. Trầm cảm trong thai kì và sau sanh: Tỷ lệ tái phát trầm cảm nặng trong thai kỳ khi bệnh nhân ngưng thuốc hoặc thử ngưng thuốc, hoặc giảm liều thuốc là rất cao. Tỷ lệ này thay đổi từ 68 – 100% bệnh nhân. Do đĩ, nhiều phụ nữ cần tiếp tục dùng thuốc trong suốt thai kỳ và sau sanh. Ảnh hưởng của tình trạng trầm cảm ở người mẹ lên quá trình phát triển của trẻ vẫn chưa rõ ràng. Khơng cĩ tình trạng tăng nguy cơ gây quái thai bẩm sinh khi phải sử dụng SSRI trong thai kì. Do đĩ, nguy cơ tái phát trầm cảm ở thai phụ ngưng SSRI cao gấp nhiều lần so với nguy cơ của thai với tác động của SSRI. Cĩ một số bằng chứng đề nghị rằng cĩ tình trạng tăng nguy cơ phải chăm sĩc nhi đặc biệt sau sanh ở những thai phụ dùng SSRI. Tuy nhiên cũng tồn tại bằng chứng tương tự khi ngưng điều trị paroxetine. Khơng mối liên hệ nào giữa việc sử dụng SSRI và biến chứng sơ sinh (neonatal) đáng kể. Các nghiên cứu theo dõi trẻ trong những năm học đầu tiên cũng khơng phát hiện biến chứng quanh giai đoạn chu sinh (perinatal), bất thường bào thai, giảm điểm IQ, chậm nĩi/ngơn ngữ, hay những rối loạn hành vi chuyên biệt nào cĩ thể do sử dụng fluoxetine trong thai kì. Trầm cảm sau sanh (cĩ hay khơng cĩ loạn thần) ảnh hưởng một ít đến các bà mẹ. Một số bác sĩ lâm sàng bắt đầu chỉ định dùng SSRI nếu cĩ tình trạng buồn sau sanh (postpartum blues) kéo dài vài tuần sau sanh, hoặc nếu thai phụ bắt đầu trầm buồn trong thai kì. Cĩ thể chỉ định trước SSRI trong thai kì nếu thai phụ cĩ nguy cơ mắc phải trạng thái buồn sau sanh vì cĩ thể giúp bảo vệ trẻ sơ sinh, nhất là những thai phụ cĩ thể cĩ suy nghĩ nguy hiểm sau khi sinh. Các thuốc SSRI tiết qua sữa mẹ nhưng huyết tương của những trẻ được nuơi bằng sữa của bà mẹ đang sử dụng SSRI cĩ nồng độ SSRI rất thấp. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, nồng độ thuốc trong máu trẻ này cao hơn trung bình. Do đĩ, cần chú ý đến việc thơng tin về nguy cơ tiềm tàng cho những bệnh nhân đang được điều trị. 3.2.4. Trầm cảm ở người già và người cĩ bệnh cơ thể: Các thuốc SSRI an tồn và dung nạp tốt với người già và người cĩ bệnh thực thể. Như cách phân loại, thuốc SSRI cĩ ít hoặc khơng gây độc cho tim, tác dụng phụ kháng cholinergic, kháng histamine hoặc tác dụng phụ inotropic adrenergic. Riêng paroxetine cĩ hoạt tính kháng cholinergic, nên cĩ thể gây táo bĩn, làm suy giảm nhận thức. Các SSRI cĩ thể gây suy giảm nhận thức rất nhẹ, kéo dài thời gian tuần hồn máu, giảm natri máu và điều này cĩ thể ảnh hưởng đến sức khoẻ những bệnh nhân điều trị bằng SSRI. Các SSRI cịn cĩ hiệu quả đến trầm cảm sau đột quỵ và làm giảm kịch tính tình trạng hay khĩc lĩc. Hĩa dược trị liệu Page 35
36. 3.2.5. Trầm cảm trẻ em: Các nghiên cứu về SSRI ở trẻ em và trẻ vị thành niên thường khơng tìm được hiệu quả của SSRI. Chỉ cĩ fluoxetine được FDA chấp nhận là thuốc chống trầm cảm dành cho lứa tuổi này. Trên thực tế, trẻ em cũng bị trầm cảm và can thiệp bằng hố trị liệu cũng cần thiết cho nhiều trường hợp bệnh, nên các bác sĩ lâm sàng cũng phải chỉ định thuốc SSRI cho những trường hợp này. Các nghiên cứu đề nghị rằng thuốc SSRI cĩ thể làm tăng ý nghĩ hoặc hành vi tự sát, ý nghĩ hoặc hành vi bạo lực ở trẻ em/trẻ vị thành niên trầm cảm. Vì vậy, khi điều trị trầm cảm ở bệnh nhân này, cần thiết theo dõi sát tác dụng về hành vi khơng mong muốn này. 3.2.6. Rối loạn lo âu: Rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD): fluvoxamine, paroxetine, sertraline và fluoxetine nên chỉ định cho những bệnh nhân trên 18 tuổi. Fluvoxamine và sertraline được chấp nhận là thuốc điều trị OCD ở trẻ em/trẻ vị thành niên (6 – 17 tuổi). Khoảng 50% bệnh nhân OCD đã cĩ triệu chứng OCD từ thời niên thiếu/tuổi vị thành niên, hơn ½ số bệnh nhân này đáp ứng tốt với thuốc. Đáp ứng trị liệu cĩ thể rất kịch tính. Những số liệu lâu năm cho thấy kiểu bệnh lý OCD là dạng bệnh cĩ tính di truyền và kéo dài suốt đời đáp ứng tốt nhất với điều trị duy trì bằng thuốc và trị liệu nhận thức – hành vi, ngay từ khi khởi phát bệnh từ thời niên thiếu cho đến cuối đời. Liều thuốc SSRI cho bệnh lý OCD cần duy trì cao hơn trong điều trị trầm cảm. Mặc dù đáp ứng với thuốc cĩ thể xuất hiện trong vài tuần đầu tiên điều trị nhưng cũng cần nhiều tháng điều trị mới đạt hiệu quả trị liệu tối đa. Những bệnh nhân khơng đáp ứng với thuốc SSRI cĩ thể sẽ đáp ứng tốt hơn với phối hợp bằng risperidone. Bên cạnh việc phải theo dõi tác dụng phụ ngoại tháp do risperidone, cần theo dõi tác dụng phụ do tăng prolactine trong những trường hợp phối hợp trị liệu. Trên lâm sàng, tình trạng tăng nồng độ prolactine cĩ thể biểu hiện bằng tình trạng vú to, hoặc chứng tiết sữa (cả nam và nữ) và chứng mất kinh. Hiện nay, một số rối loạn khác cũng được xem là biến thể của OCD. Đĩ là các bệnh lý với các triệu chứng đặc trưng là hành vi tự cắt cơ thể nhưng khơng cĩ tự sát, ví dụ: chứng nhổ (lơng) tĩc, xăm lơng mày, xung động xăm vùng da dơ bẩn, xung động cắt (cơ thể). Các bệnh nhân cĩ hành vi này cĩ thể đáp ứng với thuốc SSRI. Những bệnh lý biến thể khác gồm cĩ: xung động đánh bạc, xung động mua sắm, chứng nghi bệnh, rối loạn sợ biến dạng cơ thể. Rối loạn hoảng loạn: Paroxetine và sertraline được chỉ định sử dụng để điều trị rối loạn hoảng loạn, cĩ hay khơng kèm theo chứng ám sợ khoảng rộng. Những thuốc này cĩ hiệu quả chậm hơn so với alprazolam (Xanax) hay clonazepam (Rivotril), nhưng cĩ hiệu quả lâu dài tốt hơn so với benzodiazepine trong điều trị rối loạn hoảng loạn cĩ kèm trầm cảm. Citalopram, fluvoxamine, fluoxetine cũng cĩ thể làm giảm triệu chứng cơn trầm cảm nguyên phát hoặc thứ phát. Do fluoxetine cĩ khả năng gây ra các triệu chứng lo âu, bệnh nhân bị cơn hoảng loạn phải được chỉ định bắt đầu sử dụng liều thấp (5mg/ngày) và tăng dần liều chậm chạp. Dùng benzodiazepine liều thấp cĩ thể được sử dụng nhằm kiểm sốt tác dụng phụ lo âu của fluoxetine. Hĩa dược trị liệu Page 36
37. Rối loạn lo âu xã hội: thuốc SSRI cĩ hiệu quả điều trị ám sợ xã hội. Thuốc làm giảm cả triệu chứng bệnh và tình trạng mất năng lực (do bệnh gây ra). Tỷ lệ đáp ứng với thuốc SSRI tương đương với MAOI phenelzine (Nardil), trước đây là một thuốc điều trị tiêu chuẩn. Thuốc SSRI an tồn hơn so với MAOI hoặc benzodiazepine. Rối loạn stress sau sang chấn (PTSD): hố dược trị liệu với PTSD nhằm vào các triệu chứng đặc biệt của 3 nhĩm: tái trãi nghiệm, né tránh và tăng gợi nhớ. Trong điều trị lâu dài, thuốc SSRI cĩ phổ trị liệu các triệu chứng đặc trưng của PTSD rộng hơn so với TCA và MAOI. Tăng liều benzodiazepine cĩ ích đối với cơn cấp tính. Thuốc SSRI gây cải thiện rõ rệt cả triệu chứng xâm lấn và triệu chứng né tránh. Rối loạn lo âu lan toả: Thuốc SSRI cĩ ích để điều trị các ám sợ chuyên biệt, rối loạn lo âu lan toả và rối loạn lo âu chia ly. Việc đánh giá mang tính cá nhân và kĩ lưỡng là các tiếp cận đầu tiên, chú ý đặc biệt và việc phát hiện loại bệnh lý đáp ứng tốt với trị liệu bằng thuốc. Kèm theo đĩ, trị liệu nhận thức – hành vi hay trị liệu tâm lý khác cũng nên kết hợpđể đạt hiệu quả cao hơn. Chứng ăn uống vơ độ tâm lý và các rối loạn ăn uống khác: fluoxetine được chỉ định điều trị cho chứng ăn uống vơ độ, nhưng phép trị liệu tốt nhất cho bệnh lý này vẫn là tâm lý trị liệu. Liều fluoxetine nên là 60mg/ngày thì tốt hơn liều 20mg/ngày. Trong một số nghiên cứu kiểm sốt tốt, fluoxetine với liều 60mg/ngày tốt hơn nhiều so với giả dược nhằm làm giảm tình trạng ăn uống khơng ngừng và giảm nơn. Một số chuyên gia đề nghị rằng chỉ nên trị liệu nhận thức – hành vi đơn thuần (mà khơng kèm điều trị hố dược); và nếu khơng cĩ đáp ứng sau 3 – 6 tuần thì mới kết hợp với fluoxetine. Thời gian thích hợp để điều trị bằng fluoxetine và tâm lý trị liệu khơng cĩ giới hạn. Fluvoxamine khơng hiệu quả đáng kể để điều trị chứng ăn uống vơ độ trong nghiên cứu mù đơi, cĩ so sánh với giả dược. Chứng chán ăn tâm thần: fluoxetine được dùng điều trị bệnh nhân chán ăn tâm thần nội trú nhằm kiểm sốt rối loạn khí sắc kết hợp và triệu chứng ám ảnh cưỡng chế. Cĩ ít nhất 2 nghiên cứu cẩn thận, một nghiên cứu trong 7 tháng, 1 nghiên cứu trong 24 tháng nhưng đều khơng phát hiện fluoxetine cĩ hiệu quả lên kết quả tồn bộ và lên việc duy trì cân trọng. Việc điều trị cĩ hiệu quả chứng chán ăn tâm thần là phép trị liệu nhận thức – hành vi, trị liệu nội tâm, trị liệu động năng – tâm thần, trị liệu gia đình kết hợp với thuốc SSRI. Chứng béo phì: fluoxetine kết hợp với chiến lược về hành vi cho thấy cĩ hiệu quả giảm cân tốt nhất. Cĩ tỷ lệ đáng kể bệnh nhân dùng SSRI, kể cả fluoxetine, giảm cân trong giai đoạn đầu, nhưng sau đĩ cĩ thể tăng cân trở lại. Tuy vậy, cũng cần biết rằng, tất cả các thuốc SSRI đều cĩ thể gây tăng cân. Rối loạn loạn cảm trước kì kinh nguyệt: rối loạn loạn cảm trước kì kinh nguyệt đặc trưng bởi khí sắc suy sụp và thay đổi hành vi vào tuần trước khi cĩ kinh, thay đổi rõ rệt so với lúc bình thường. Sertraline, paroxetine, fluoxetine, và fluvoxamine cĩ tác dụng làm giảm triệu chứng rối loạn cảm trước kì kinh. Nghiên cứu thử nghiệm cĩ so sánh sử dụng fluoxetine, Hĩa dược trị liệu Page 37