Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (Phần 1)

Nội dung text: Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (Phần 1)

1. BỘ Y TẾ HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH (ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015) HÀ NỘI - 2015 Bộ Y tế | BAN BIÊN SOẠN 1
2. Chủ biên PGS.TS. Nguyễn Thị Xuyên Đồng chủ biên PGS. TS. Lƣơng Ngọc Khuê GS. TS. Trần Quỵ GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền BAN BIÊN SOẠN GS.TS Trần Quỵ GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền GS.TS Nguyễn Lân Việt GS.TS Ngô Quý Châu GS.TS Lê Quang Cƣờng PGS.TS Trần Hậu Khang PGS.TS Đỗ Nhƣ Hơn PGS.TS Bạch Quốc Khánh PGS.TS Trần An PGS.TS Nguyễn Gia Bình PGS.TS Đinh Thị Kim Dung PGS.TS Trƣơng Thanh Hƣơng PGS.TS Bùi Vũ Huy PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan PGS.TS Đỗ Thị Liệu PGS.TS Đào Văn Long PGS.TS Đoàn Mai Phƣơng PGS.TS Nguyễn Hữu Sáu PGS.TS Phạm Thị Hồng Thi PGS.TS Nguyễn Thị Vinh Bộ Y tế | BAN BIÊN SOẠN 2
3. TS.BS Trần Thị Tô Châu TS.BS Lê Xuân Cung TS.BS Phạm Ngọc Đông TS.BS Nguyễn Hải Anh TS.BS Vũ Văn Giáp TS.BS Chu Thị Hạnh TS.BS Nguyễn Thanh Hồi TS.BS Vũ Trƣờng Khanh TS.BS Nguyễn Văn Kính TS.BS Phan Thu Phƣơng TS.BS Trần Quý Tƣờng TS.BS Lê Thị Diễm Tuyết TS.BS Lê Thị Kim Xuân TS.DS Nguyễn Thị Liên Hƣơng TS.DS Phạm Thị Thúy Vân TS.DS Nguyễn Hoàng Anh TS.DS Vũ Thị Thu Hƣơng Ths.BSCKII Vũ Bá Quyết BSCKII Huỳnh Phan Phúc Linh Ths.DS Cao Hƣng Thái Ths.DS Nguyễn Hằng Nga Ths.BS Lƣu Văn Ái Ths.BS Giang Thục Anh Ths.BS Bùi Hải Bình Ths.BS Nguyễn Đăng Tuân Ths.BS Lê Thị Ngọc Lan Ths Vũ Quốc Đạt Ths Nguyễn Thị Thanh Huyền Bộ Y tế | BAN BIÊN SOẠN 3
4. Ths Đoàn Thị Phƣơng Lan Ths Tạ Thị Diệu Ngân Ths Nguyễn Kim Thƣ BS Thẩm Trƣơng Khánh Vân TỔ THƢ KÝ VÀ BIÊN TẬP: Ths Nguyễn Đức Tiến Ths Ngô Thị Bích Hà Ths Trƣơng Lê Vân Ngọc Ths Nguyễn Thị Đại Phong Ths Nguyễn Thị Thủy Bộ môn Dƣợc lâm sàng – Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Bộ Y tế | BAN BIÊN SOẠN 4
5. MỤC LỤC Ban biên soạn 2 Mục lục 5 Danh mục bảng 8 Danh mục hình vẽ 10 Từ viết tắt tiếng Anh 11 Từ viết tắt tiếng Việt 13 Lời nói đầu 15 PHẦN I. ĐẠI CƢƠNG VỀ KHÁNG SINH VÀ VI KHUẨN HỌC 17 CHƢƠNG I. ĐẠI CƢƠNG VỀ KHÁNG SINH 19 Mở đầu 21 Các nhóm kháng sinh và tác dụng 22 Cơ chế tác dụng của kháng sinh và phối hợp kháng sinh 35 Khái niệm Dƣợc động học/Dƣợc lực học (PK/PD) và ứng dụng 39 Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh 46 CHƢƠNG II. ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 56 Đại cƣơng về vi khuẩn học 58 Vai trò của vi sinh lâm sàng với sử dụng kháng sinh hợp lý 63 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 67 PHẦN II. ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN 74 CHƢƠNG I. NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP 76 Viêm phế quản cấp ở ngƣời lớn 78 Giãn phế quản 82 Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 87 Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng 93 Sử dụng kháng sinh điều trị viêm phổi cộng đồng ở trẻ em 99 Viêm phổi bệnh viện 110 Viêm phổi liên quan đến thở máy 117 Áp xe phổi 128 Tràn mủ màng phổi 132 CHƢƠNG II. NHIỄM KHUẨN HUYẾT VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN 137 Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 139 CHƢƠNG III. NHIỄM KHUẨN TIM MẠCH 149 Thấp tim 151 Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn 155 CHƢƠNG IV. NHIỄM KHUẨN DA VÀ MÔ MỀM 159 Nhọt 161 Viêm nang lông 164 Viêm mô bào 168 Bộ Y tế | MỤC LỤC 5
6. CHƢƠNG V. NHIỄM KHUẨN TIÊU HÓA 171 Tiêu chảy do vi khuẩn 173 Diệt Helicobacter pylori trong bệnh lý dạ dày tá tràng 178 Nhiễm khuẩn đƣờng mật 181 Áp xe gan do vi khuẩn 185 Viêm tụy cấp có nhiễm khuẩn 189 Viêm phúc mạc 192 CHƢƠNG VI. NHIỄM KHUẨN CƠ – XƢƠNG – KHỚP 197 Viêm khớp nhiễm khuẩn 199 Viêm xƣơng tủy nhiễm khuẩn 203 Viêm cơ, áp xe cơ nhiễm khuẩn 206 Nhiễm khuẩn hạt tô phi 210 CHƢƠNG VII. NHIỄM KHUẨN SẢN PHỤ KHOA VÀ CÁC BỆNH LÂY TRUYỀN QUA ĐƢỜNG TÌNH DỤC. 215 Sử dụng kháng sinh trong dự phòng sản khoa 217 Nhiễm khuẩn nặng do sản khoa 219 Viêm âm đạo – niệu đạo do vi khuẩn 222 Bệnh giang mai 225 Bệnh lậu 235 Bệnh hạ cam 239 CHƢƠNG VIII. NHIỄM KHUẨN MẮT 243 Các cấu trúc của mắt có liên quan đến các bệnh lý nhiễm khuẩn 245 Sử dụng kháng sinh trong nhãn khoa 246 Viêm kết mạc cấp 253 Viêm kết mạc do lậu cầu 256 Viêm giác mạc do vi khuẩn 258 Bệnh mắt hột 260 Viêm tổ chức hốc mắt 263 Viêm mủ nội nhãn sau vết thƣơng xuyên nhãn cầu 267 Viêm bờ mi do vi khuẩn 271 Viêm túi lệ 273 CHƢƠNG IX. VIÊM MÀNG NÃO 277 Viêm màng não mủ 279 CHƢƠNG X. NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU 285 Viêm thận bể thận cấp 287 Sỏi thận tiết niệu nhiễm khuẩn 293 Viêm niệu đạo cấp không do lậu 299 Viêm bàng quang cấp 302 CHƢƠNG XI. SỬ DỤNG KHÁNG SINH CHO NGƢỜI BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH 307 Suy giảm miễn dịch (giảm bạch cầu hạt trung tính và sau ghép tủy) 309 Bộ Y tế | MỤC LỤC 6
7. PHỤ LỤC 1. HƢỚNG DẪN XỬ TRÍ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Ở TRẺ EM 313 PHỤ LỤC 2. LIỀU KHÁNG SINH TRONG DỰ PHÒNG PHẪU THUẬT 316 PHỤ LỤC 3. LỰA CHỌN KHÁNG SINH DỰ PHÒNG PHẪU THUẬT 317 PHỤ LỤC 4. HƢỚNG DẪN TIÊM/TRUYỀN MỘT SỐ LOẠI KHÁNG SINH 322 Bộ Y tế | MỤC LỤC 7
8. DANH MỤC BẢNG Bảng I.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học 22 Bảng I.2. Phân nhóm kháng sinh Penicilin và phổ kháng khuẩn 24 Bảng I.3. Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn 25 Bảng I.4. Kháng sinh carbapenem và phổ tác dụng 26 Bảng I.5. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolon và phổ tác dụng 33 Bảng I.6. Phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dƣợc lực học 42 Bảng I.7. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD 43 Bảng I.8. Sinh khả dụng của một số kháng sinh đƣờng uống 51 Bảng I.9. Cơ quan bài xuất chính của một số kháng sinh 52 Bảng I.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh 53 Bảng II.1. Lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phế quản cấp 80 Bảng II.2. Tỷ lệ mới mắc VPCĐ hàng năm ở trẻ < 5 tuổi theo khu vực trên thế giới (WHO) 99 Bảng II.3. 15 nƣớc có số trẻ mắc viêm phổi cao nhất 100 Bảng II.4. 15 nƣớc có số trẻ tử vong do viêm phổi cao nhất 100 Bảng II.5. Tình hình kháng kháng sinh của 3 vi khuẩn thƣờng gặp gây viêm phổi ở trẻ em 105 Bảng II.6. Lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm 112 Bảng II.7. Lựa chọn kháng sinh cho một số chủng vi khuẩn đa kháng thuốc 114 Bảng II.8. Yếu tố nguy cơ và các vi sinh vật đặc biệt 119 Bảng II.9. Liều dùng, đƣờng dùng cụ thể của một số kháng sinh 124 Bảng II.10. Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm 145 Bảng II.11. Liều dùng - cách dùng của một số kháng sinh 146 Bảng II.12. Nghỉ ngơi theo mức độ viêm 152 Bảng II.13. Thuốc và cách sử dụng trong điều trị bệnh thấp tim 153 Bảng II.14. Phân loại mức độ nặng của nhiễm khuẩn đƣờng mật 182 Bảng II.15. Các lựa chọn kháng sinh trong nhiễm khuẩn đƣờng mật 184 Bảng II.16. Các lựa chọn kháng sinh trong áp xe gan do vi khuẩn 187 Bộ Y tế | DANH MỤC BẢNG 8
9. Bảng II.17. Điểm Balthazar đánh giá mức độ nặng trên CT 190 Bảng II.18. Liều lƣợng và cách dùng kháng sinh điều trị viêm phúc mạc 195 Bảng II.19. Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm khi chƣa có kết quả vi sinh 281 Bảng II.20. Liều kháng sinh khuyến cáo trên ngƣời bệnhngƣời bệnh viêm màng não có chức năng gan thận bình thƣờng 282 Bảng II.21. Một số chủng vi khuẩn thƣờng gặp ở ngƣời bệnhngƣời bệnh sốt giảm bạch cầu hạt trung tính 311 Bộ Y tế | DANH MỤC BẢNG 9
10. DANH MỤC HÌNH VẼ Hình I-1. Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với thời gian ở các mức MIC khác nhau (Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở các nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC) 42 Hình I-2. Các chỉ số PK/PD 43 Hình I-3. Sơ đồ cấu tạo tế bào vi khuẩn 59 Hình I-4. Vi hệ bình thƣờng ở cơ thể ngƣời 61 Hình I-5. Sự tác động (riêng rẽ/ phối hợp) của beta-lactamase (cả ESBL), giảm tính thấm qua màng ngoài (porin), thay đổi PBPs và hệ thống bơm đẩy dẫn đến sự đề kháng beta-lactam ở trực khuẩn Gram-âm. 68 Hình II-1. Các cấu trúc của mắt có liên quan đến 245 Bộ Y tế | DANH MỤC HÌNH VẼ 10
11. TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH A6AP Acid 6-aminopenicilanic A7AC Acid 7-aminocephalosporanic ADN Deoxyribonucleic acid ADR Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn) AFB Acid Fast Bacillus (Nhuộm huỳnh quang tìm vi khuẩn kháng acid) BK Bacilie de Koch (Vi khuẩn lao) CFU Colony forming unit (khuẩn lạc) CK Creatine kinase CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute (Viện tiêu chuẩn thức về lâm sàng và xét nghiệm) CPIS Clinical Pulmonary Infection Score (Điểm đánh giá nhiễm khuẩn phổi trên lâm sàng) CRP C-reactive protein (Protein phản ứng C) CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính) ESBL Extended spectrum beta-lactamase (Beta-lactamase phổ rộng) Hib Heamophilus influenzae type b (Haemophilus influenzae nhóm B) HIV Human immunodeficiency virus ICU Intensive care unit INR International normalized ratio (Tỉ số bình thƣờng hóa quốc tế) KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBC Minimum Bactericidal Concentration (nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn) MIC Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) MDR Multi-drug resistant (Đa kháng) MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hƣởng từ) Bộ Y tế | TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH 11
12. MRSA Methicillin resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu kháng Methicilin) MSSA Methicillin sensitive Staphylococcus aureus (Tụ cầu nhạy cảm với Methicilin) PAE Post-Antibiotic Effect (Tác dụng hậu kháng sinh) PALE Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect (Hiệu quả bạch cầu sau kháng sinh) PaCO2 Áp lực riêng phần của carbonic trong máu động mạch PaO2 Áp lực riêng phần của oxy trong máu động mạch PCR Polymerase Chain Reaction (Phƣơng pháp khuếch đại gen) PD Pharmacodynamics (Dƣợc lực học) PDR Pan-drug resistant (Toàn kháng) PK Pharmacokinetics (Dƣợc động học) SpO2 Saturation of Peripheral Oxygen (Độ bão hòa oxy trong máu) TDM Therapeutic Drug Monitoring (Theo dõi nồng độ thuốc trong máu) TMP-SMX Trimethoprim/Sulfamethoxazole WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) Bộ Y tế | TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH 12
13. TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BV Bệnh viện CTM Công thức máu KC Khuyến cáo KSDP Kháng sinh dự phòng NCPT Nƣớc cất pha tiêm NK Nhiễm khuẩn NKBV Nhiễm khuẩn bệnh viện NKN Nhiễm khuẩn nặng TB Tiêm bắp TCV Tụ cầu vàng TE Trẻ em TM Tĩnh mạch TTT Thổi tâm thu VK Vi khuẩn Bộ Y tế | TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT 13
14. Bộ Y tế | LỜI NÓI ĐẦU 14
15. LỜI NÓI ĐẦU Từ khi phát hiện ra kháng sinh Penicilline đến nay hàng trăm loại kháng sinh và các thuốc tƣơng tự đã đƣợc phát minh và đƣa vào sử dụng. Sự ra đời của kháng sinh đã đánh dấu một kỷ nguyên mới của y học về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, đã cứu sống hàng triệu triệu ngƣời khỏi các bệnh nhiễm khuẩn nguy hiểm. Kháng sinh còn đƣợc sử dụng rộng rãi trong trồng trọt, chăn nuôi gia súc, gia cầm và thủy sản, Tuy nhiên cũng do việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng, chƣa hợp lý, an toàn nên tình trạng kháng kháng sinh của các vi sinh vật (vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm, ) ngày một gia tăng. Mức độ kháng thuốc ngày càng trầm trọng làm ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị, tiên lƣợng xấu, nguy cơ tử vong cao, thời gian điều trị kéo dài, chi phí điều trị tăng cao, ảnh hƣởng đến sức khỏe ngƣời bệnh và cộng đồng. Cùng với các nƣớc trên thế giới, Việt Nam đã hƣởng ứng tích cực lời kêu gọi của Tổ chức Y tế thế giới “Không hành động hôm nay, ngày mai không có thuốc chữa” và “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020” đã đƣợc ban hành (Quyết định số 2174/QĐ-BYT ngày 21/6/2013) nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng thuốc góp phần nâng cao chất lƣợng, hiệu quả của công tác phòng, chống dịch bệnh, khám bệnh, chữa bệnh, bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân. Biên soạn tài liệu “Hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh” là một trong nhiều nhiệm vụ của Kế hoạch hành động trên. Ban biên soạn đƣợc thành lập theo Quyết định số 4259/QĐ-BYT ngày 31/10/2012 gồm các chuyên gia đầu ngành về y và dƣợc. Tài liệu cung cấp những kiến thức và kỹ năng cơ bản, cập nhật đồng thời phù hợp với thực tế của Việt Nam về việc sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn để ứng dụng trong công tác khám, chữa bệnh, phòng bệnh, bảo vệ chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân, góp phần hạn chế tình trạng kháng kháng sinh đang có nguy cơ gia tăng hiện nay. Tài liệu gồm có 11 Chƣơng và 55 bài, bao gồm đại cƣơng về kháng sinh và vi khuẩn, sử dụng kháng sinh trong các bệnh nhiễm khuẩn thƣờng gặp (nhiễm khuẩn hô hấp, tim mạch, tiêu hóa, thận - tiết niệu, ). Tài liệu đã đƣợc biên soạn công phu, chất lƣợng, cập nhật và thực tế Việt Nam, tuy nhiên cũng còn những thiếu sót. Rất mong các giáo sƣ, các chuyên gia và các đồng nghiệp, bạn đọc góp ý kiến bổ sung để tài liệu đƣợc hoàn chỉnh hơn. Chúng tôi trân trọng cảm ơn sự chỉ đạo sát sao của PGS. TS. Nguyễn Thị Kim Tiến - Bộ trƣởng Bộ Y tế, các Giáo sƣ, Phó Giáo sƣ, Tiến sỹ, Thạc sỹ, Bác sỹ, Dƣợc sỹ, các thành viên Ban biên soạn, các chuyên gia đầu ngành của các chuyên khoa đã rất cố gắng, dành nhiều thời gian quý báu để biên soạn, sửa chữa, thẩm định cuốn sách này và trân trọng cảm ơn sự hỗ trợ của AstraZeneca cho việc tổ chức và in ấn để hoàn thiện hƣớng dẫn này. Đây là lần ấn bản đầu tiên của cuốn sách, chắc chắn còn nhiều thiếu sót, chúng tôi rất mong nhận đƣợc sự đóng góp từ Quý độc giả và đồng nghiệp để cuốn sách ngày một hoàn thiện. THAY MẶT BAN BIÊN SOẠN GS.TS. Trần Quỵ Bộ Y tế | LỜI NÓI ĐẦU 15
16. Bộ Y tế | 16
17. PHẦN I. ĐẠI CƢƠNG VỀ KHÁNG SINH VÀ VI KHUẨN HỌC Bộ Y tế | 17
18. Bộ Y tế | 18
19. Chƣơng I. Đại cƣơng về kháng sinh Bộ Y tế | 19
20. Bộ Y tế | 20
21. MỞ ĐẦU Kháng sinh là một nhóm thuốc đặc biệt vì việc sử dụng chúng không chỉ ảnh hƣởng đến ngƣời bệnh mà còn ảnh hƣởng đến cộng đồng. Với những nƣớc đang phát triển nhƣ Việt Nam, đây là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong. Sự lan tràn các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh là vấn đề cấp bách nhất hiện nay. Sự xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị và sức khỏe ngƣời bệnh. Việc hạn chế sự phát sinh của vi khuẩn kháng kháng sinh là nhiệm vụ không chỉ của ngành Y tế mà của cả cộng đồng nhằm bảo vệ nhóm thuốc này. Kháng sinh đƣợc định nghĩa: “Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác. Hiện nay từ kháng sinh đƣợc mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp nhƣ các sulfonamid và quinolon. Để bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý, cần nắm vững những kiến thức liên quan đến kháng sinh, vi khuẩn gây bệnh và ngƣời bệnh. Trong tài liệu này, các thuốc kháng sinh đƣợc đề cập đến bao gồm tất cả các chất có tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh. Những chất có tác dụng đến vi rút và nấm gây bệnh sẽ đƣợc đề cập đến ở tài liệu tiếp theo. Bộ Y tế | MỞ ĐẦU 21
22. CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG Các nhóm kháng sinh đƣợc sắp xếp theo cấu trúc hoá học. Theo cách phân loại này, kháng sinh đƣợc chia thành các nhóm nhƣ sau (Bảng I.1): Bảng I.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học TT Tên nhóm Phân nhóm 1 Beta-lactam Các penicilin Các cephalosporin Các beta-lactam khác Carbapenem Monobactam Các chất ức chế beta-lactamase 2 Aminoglycosid 3 Macrolid 4 Lincosamid 5 Phenicol 6 Tetracyclin Thế hệ 1 Thế hệ 2 7 Peptid Glycopeptid Polypetid Lipopeptid 8 Quinolon Thế hệ 1 Các fluoroquinolon: Thế hệ 2, 3, 4 9 Các nhóm kháng sinh khác Sulfonamid Oxazolidinon 5-nitroimidazol 1. KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM Nhóm beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam. Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm penicilin, nhóm cephalosporin và các beta-lactam khác. 1.1. Phân nhóm penicilin - Các thuốc kháng sinh nhóm penicilin đều là dẫn xuất của acid 6- aminopenicilanic (viết tắt là A6AP). Trong các kháng sinh nhóm penicilin, chỉ Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 22
23. có penicilin G là kháng sinh tự nhiên, đƣợc chiết xuất từ môi trƣờng nuôi cấy Penicilium. Các kháng sinh còn lại đều là các chất bán tổng hợp. - Sự thay đổi nhóm thế trong cấu trúc của penicilin bán tổng hợp dẫn đến sự thay đổi tính bền vững với các enzym penicilinase và beta-lactamase; thay đổi phổ kháng khuẩn cũng nhƣ hoạt tính kháng sinh trên các chủng vi khuẩn gây bệnh. - Dựa vào phổ kháng khuẩn, có thể tiếp tục phân loại các kháng sinh nhóm Penicilin thành các phân nhóm với phổ kháng khuẩn tƣơng ứng nhƣ sau: + Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp + Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu + Các penicilin phổ kháng khuẩn trung bình + Các penicilin phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh. - Đại diện của mỗi phân nhóm và phổ kháng khuẩn tƣơng ứng đƣợc trình bày trong Bảng I.2. 1.2. Phân nhóm cephalosporin - Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC). Các cephalosporin khác nhau đƣợc hình thành bằng phƣơng pháp bán tổng hợp. Sự thay đổi các nhóm thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc. - Các cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục đƣợc chia thành 4 thế hệ. Sự phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn của kháng sinh. Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram-dƣơng giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram-âm tăng dần. Phổ kháng khuẩn của một số cephalosporin trong từng thế hệ đƣợc trình bày trong Bảng I.3. Lƣu ý thêm là tất cả các cephalosporin hầu nhƣ không có tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp., S. aureus kháng methicilin, Xanthomonas maltophilia, và Acinetobacter spp. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 23
24. Bảng I.2. Phân nhóm kháng sinh Penicilin và phổ kháng khuẩn Phân nhóm Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Cầu khuẩn Gram-dƣơng (trừ cầu khuẩn tiết Các penicilin phổ kháng Penicilin G penicilinase, do đó không có tác dụng trên phần khuẩn hẹp Penicilin V lớn các chủng S. aureus). Methicilin Hoạt tính kháng khuẩn kém hơn trên các vi Các penicilin phổ kháng Oxacilin khuẩn nhạy cảm với penicilin G, nhƣng do có khuẩn hẹp đồng thời có Cloxacilin khả năng kháng penicilinase nên có tác dụng trên tác dụng trên tụ cầu Dicloxacilin các chủng tiết penicilinase nhƣ S. aureus và S. epidermidis chƣa kháng methicilin. Nafcilin Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn so với penicilin G trên các vi khuẩn Gram-âm nhƣ Haemophilus influenzae, E. coli, và Proteus mirabilis. Các Các penicilin phổ kháng Ampicilin thuốc này không bền vững với enzym beta- khuẩn trung bình Amoxicilin lactamase nên thƣờng đƣợc phối hợp với các chất ức chế beta-lactamase nhƣ acid clavulanic hay sulbactam. Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn trên các chủng vi khuẩn Gram-âm nhƣ Pseudomonas, Carbenicilin Enterobacter, Proteus spp. Có hoạt tính mạnh Ticarcilin hơn so với ampicilin trên cầu khuẩn Gram- Các penicilin phổ kháng dƣơng và Listeria monocytogenes, kém hơn khuẩn rộng đồng thời có piperacilin trên Pseudomonas. tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Có tác dụng mạnh trên các chủng Pseudomonas, Mezlocilin Klebsiella, và một số chủng vi khuẩn Gram-âm khác. Piperacilin vẫn giữ đƣợc hoạt tính tƣơng tự Piperacilin ampicilin trên tụ cầu Gram-dƣơng và Listeria monocytogenes. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 24
25. Bảng I.3. Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn Thế hệ Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram-dƣơng nhƣng hoạt tính tƣơng đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram-âm. Phần lớn Cefazolin cầu khuẩn Gram-dƣơng nhạy cảm với Cephalexin cephalosporin thế hệ 1 (trừ enterococci, Cephalosporin thế hệ 1 S. epidermidis và S. aureus kháng Cefadroxil methicilin). Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí trong khoang miệng nhạy cảm, nhƣng với B. fragilis thuốc không có hiệu quả. Hoạt tính tốt trên các chủng Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, và P. mirabilis. Cefoxitin Các cephalosporin thế hệ 2 có hoạt tính Cefaclor mạnh hơn trên vi khuẩn Gram-âm so với thế hệ 1 (nhƣng yếu hơn nhiều so với thế hệ 3). Cefprozil Một số thuốc nhƣ cefoxitin, cefotetan cũng Cephalosporin thế hệ 2 Cefuroxim có hoạt tính trên B. fragilis Cefotetan Ceforanid Cefotaxim Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung có Cefpodoxim hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu khuẩn Gram-dƣơng, nhƣng có hoạt tính mạnh trên Ceftibuten vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (mặc dù Cefdinir hiện nay các chủng vi khuẩn thuộc họ này đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do khả Cephalosporin thế hệ 3 Cefditoren năng tiết beta-lactamase). Một số các thuốc Ceftizoxim nhƣ ceftazidim và cefoperazon có hoạt tính trên P. aeruginosa nhƣng lại kém các thuốc Ceftriaxon khác trong cùng thế hệ 3 trên các cầu khuẩn Cefoperazon Gram-dƣơng. Ceftazidim Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn với các beta-lactamase (nhƣng không bền với Cephalosporin thế hệ 4 Cefepim Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) nhóm A). Thuốc có hoạt tính trên cả các chủng Gram-dƣơng, Gram-âm (bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas) Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 25
26. 1.3. Các beta-lactam khác a) Nhóm carbapenem Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicilin và cephalosporin đã tạo thành một nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram-âm – đó là kháng sinh nhóm carbapenem. Tên thuốc và phổ tác dụng của một số kháng sinh trong nhóm này đƣợc trình bày trong Bảng I.4. Bảng I.4. Kháng sinh carbapenem và phổ tác dụng Tên kháng sinh Phổ tác dụng Thuốc có phổ tác dụng rất rộng trên cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Các chủng vi khuẩn nhạy cảm bao gồm streptococci (kể cả phế cầu kháng penicilin), enterococci (nhƣng không bao gồm E. faecium và các chủng kháng penicilin không do sinh enzym beta-lactamase), Listeria. Một vài chủng tụ cầu kháng methicilin có thể nhạy cảm với thuốc, nhƣng phần Imipenem lớn các chủng này đã kháng. Hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae (trừ các chủng tiết carbapenemase KPC). Tác dụng đƣợc trên phần lớn các chủng Pseudomonas và Acinetobacter. Tác động trên nhiều chủng kỵ khí, bao gồm cả B. fragilis. Không bền vững đối với men DHP-1 tại thận nên cần phối hợp cilastatin. Phổ tác dụng tƣơng tự imipenem, có tác dụng trên một số chủng Gram Meropenem (-) nhƣ P. aeruginosa, kể cả đã kháng imipenem. Phổ tác dụng tƣơng tự imipenem và meropenem. Doripenem Tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng tƣơng tự imipenem, tốt hơn so với meropenem và ertapenem. Phổ tác dụng tƣơng tự các carbapenem nhƣng tác dụng trên các chủng Ertapenem Pseudomonas và Acinetobacter yếu hơn so với các thuốc cùng nhóm. b) Nhóm monobactam - Kháng sinh monobatam là kháng sinh mà công thức phân tử có chứa beta-lactam đơn vòng. Chất điển hình của nhóm này là aztreonam. - Phổ kháng khuẩn của aztreonam khá khác biệt với các kháng sinh họ beta-lactam và có vẻ gần hơn với phổ của kháng sinh nhóm aminoglycosid. Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram-âm, không có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng và vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên, hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae và có tác dụng đối với P. aeruginosa. c) Các chất ức chế beta-lactamase Các chất này cũng có cấu trúc beta-lactam, nhƣng không có hoạt tính kháng khuẩn, mà chỉ có vai trò ức chế enzym beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra. Các chất hiện hay đƣợc sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 26
27. 1.4. Tác dụng không mong muốn (ADR) của các kháng sinh nhóm beta- lactam: - Dị ứng với các biểu hiện ngoài da nhƣ mề đay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao. Trong các loại dị ứng, sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất có thể dẫn đến tử vong. - Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ. Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thƣờng chỉ gặp ở liều rất cao hoặc ở ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều. - Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hoá do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng. 2. KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID Các aminosid có thể là sản phẩm tự nhiên phân lập từ môi trƣờng nuôi cấy các chủng vi sinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp. Các kháng sinh thuộc nhóm này bao gồm kanamycin, gentamicin, neltimicin, tobramycin, amikacin. 2.1. Phổ kháng khuẩn Các kháng sinh nhóm aminoglycosid có phổ kháng khuẩn chủ yếu tập trung trên trực khuẩn Gram-âm, tuy nhiên phổ kháng khuẩn của các thuốc trong nhóm không hoàn toàn giống nhau. Kanamycin cũng nhƣ streptomycin có phổ hẹp nhất trong số các thuốc nhóm này, chúng không có tác dụng trên Serratia hoặc P. aeruginosa. Tobramycin và gentamicin có hoạt tính tƣơng tự nhau trên các trực khuẩn Gram-âm, nhƣng tobramycin có tác dụng mạnh hơn trên P. aeruginosa và Proteus spp., trong khi gentamicin mạnh hơn trên Serratia. Amikacin và trong một số trƣờng hợp là neltimicin, vẫn giữ đƣợc hoạt tính trên các chủng kháng gentamicin vì cấu trúc của các thuốc này không phải là cơ chất của nhiều enzym bất hoạt aminoglycosid. 2.2. Tác dụng không mong muốn (ADR): - Giảm thính lực và suy thận là 2 loại ADR thƣờng gặp nhất. Cả 2 loại ADR này sẽ trở nên trầm trọng (điếc không hồi phục, hoại tử ống thận hoặc viêm thận kẽ) khi sử dụng ở ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận, ngƣời cao tuổi (chức năng thận giảm) hoặc dùng đồng thời với thuốc có cùng độc tính (vancomycin, furosemid ). - Nhƣợc cơ cũng là ADR có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ. ADR này ít gặp nhƣng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do đó cần lƣu ý ngừng kháng sinh trƣớc ngày ngƣời bệnhngƣời bệnh cần phẫu thuật). Tác dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao đột ngột trong máu; vì Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 27
28. vậy kháng sinh này chỉ đƣợc truyền tĩnh mạch (truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp. - Những ADR thông thƣờng nhƣ gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này. 3. KHÁNG SINH NHÓM MACROLID 3.1. Phân loại Các macrolid có thể là sản phẩm tự nhiên phân lập từ môi trƣờng nuôi cấy các chủng vi sinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp. Tùy theo cấu trúc hóa học, có thể chia kháng sinh nhóm macrolid thành 3 phân nhóm: - Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: erythromycin, oleandomycin, roxithromycin, clarithromycin, dirithromycin. - Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: azithromycin. - Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: spiramycin, josamycin. 3.2. Phổ kháng khuẩn - Macrolid có phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu tập trung vào một số chủng vi khuẩn Gram-dƣơng và một số vi khuẩn không điển hình. - Macrolid có hoạt tính trên cầu khuẩn Gram-dƣơng (liên cầu, tụ cầu), trực khuẩn Gram-dƣơng (Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes). Thuốc không có tác dụng trên phần lớn các chủng trực khuẩn Gram-âm đƣờng ruột và chỉ có tác dụng yếu trên một số chủng vi khuẩn Gram-âm khác nhƣ H. influenzae và N. meningitidis, tuy nhiên lại có tác dụng khá tốt trên các chủng N. gonorrhoeae. Kháng sinh nhóm macrolid tác dụng tốt trên các vi khuẩn nội bào nhƣ Campylobacter jejuni, M. pneumoniae, Legionella pneumophila, C. trachomatis, Mycobacteria (bao gồm M. scrofulaceum, M. kansasii, M. avium-intracellulare – nhƣng không tác dụng trên M. fortuitum). 3.3. Tác dụng không mong muốn (ADR): - ADR thƣờng gặp nhất là các tác dụng trên đƣờng tiêu hoá: gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy (gặp khi dùng đƣờng uống), viêm tĩnh mạch huyết khối (khi tiêm tĩnh mạch). Thuốc bị chuyển hoá mạnh khi qua gan nên có thể gây viêm gan hoặc ứ mật. Có thể gây điếc, loạn nhịp tim nhƣng với tỷ lệ thấp. - Những ADR thông thƣờng nhƣ gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này. 4. KHÁNG SINH NHÓM LINCOSAMID Nhóm kháng sinh này bao gồm hai thuốc là lincomycin và clindamycin, trong đó lincomycin là kháng sinh tự nhiên, clindamycin là kháng sinh bán tổng hợp từ lincomycin. 4.1. Phổ kháng khuẩn Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 28
29. - Kháng sinh nhóm lincosamid có phổ kháng khuẩn tƣơng tự nhƣ kháng sinh nhóm macrolid trên pneumococci, S. pyogenes, và viridans streptococci. Thuốc có tác dụng trên S. aureus, nhƣng không có hiệu quả trên S. aureus kháng methicilin. Thuốc cũng không có tác dụng trên trực khuẩn Gram-âm hiếu khí. - Khác với macrolid, kháng sinh lincosamid có tác dụng tốt trên một số chủng vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là B. fragilis. Thuốc có tác dụng tƣơng đối tốt trên C. perfringens, nhƣng có tác dụng khác nhau trên các chủng Clostridium spp. khác. - Cũng khác với macrolid, kháng sinh nhóm này chỉ tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình nhƣ M. pneumoniae hay Chlamydia spp. 4.2. Tác dụng không mong muốn (ADR): Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp nhất là gây ỉa chảy, thậm chí trầm trọng do bùng phát Clostridium difficile, gây viêm đại tràng giả mạc có thể tử vong. Viêm gan, giảm bạch cầu đa nhân trung tính cũng gặp nhƣng hiếm và có thể hồi phục. 5. KHÁNG SINH NHÓM PHENICOL Nhóm kháng sinh này bao gồm hai thuốc là cloramphenicol và thiamphenicol, trong đó cloramphenicol là kháng sinh tự nhiên, còn thiamphenicol là kháng sinh tổng hợp. 5.1. Phổ kháng khuẩn - Kháng sinh nhóm phenicol có phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm các cầu khuẩn Gram-dƣơng, một số vi khuẩn Gram-âm nhƣ H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella). Thuốc có tác dụng trên các chủng kỵ khí nhƣ Clostridium spp., B. fragilis. Thuốc cũng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình nhƣ Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia. - Tuy nhiên, do đƣa vào sử dụng đã rất lâu nên hiện nay phần lớn các chủng vi khuẩn gây bệnh đã kháng các thuốc nhóm phenicol với tỷ lệ cao, thêm vào đó nhóm thuốc này lại có độc tính nghiêm trọng trên tạo máu dẫn đến hiện tại thuốc không còn đƣợc sử dụng phổ biến trên lâm sàng. 5.2. Tác dụng không mong muốn (ADR): Tác dụng phụ gây bất sản tuỷ dẫn đến thiếu máu trầm trọng gặp với cloramphenicol. Hội chứng xám (Grey-syndrome) gây tím tái, truỵ mạch và có thể tử vong, thƣờng gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non. Hiện kháng sinh này ít đƣợc sử dụng do nguy cơ gây bất sản tuỷ có thể gặp ở mọi mức liều; tuy hiếm gặp nhƣng rất nguy hiểm, dễ gây tử vong. 6. KHÁNG SINH NHÓM CYCLIN Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 29
30. Các thuốc nhóm này gồm cả các kháng sinh tự nhiên và kháng sinh bán tổng hợp. Các thuốc thuộc nhóm bao gồm: chlortetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, methacyclin, doxycyclin, minocyclin. 6.1. Phổ kháng khuẩn - Các kháng sinh nhóm cyclin có phổ kháng khuẩn rộng trên cả các vi khuẩn Gram-âm và Gram-dƣơng, cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Thuốc cũng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn gây bệnh không điển hình nhƣ Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma, Ngoài ra, thuốc cũng hiệu quả trên một số xoắn khuẩn nhƣ Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (gây bệnh Lyme), Treponema pallidum (giang mai), Treponema pertenue. - Là kháng sinh đƣợc đƣa vào điều trị từ rất lâu, hiện nay tỷ lệ kháng tetracyclin của vi khuẩn gây bệnh cũng rất cao. Một số cyclin sử dụng sau nhƣ doxycyclin hay minocyclin có thể tác dụng đƣợc trên một số chủng vi khuẩn đã kháng với tetracyclin. 6.2. Tác dụng không mong muốn (ADR) ADR đặc trƣng của nhóm là gắn mạnh vào xƣơng và răng, gây chậm phát triển ở trẻ em, hỏng răng, biến màu răng; thƣờng gặp với trẻ dƣới 8 tuổi hoặc do ngƣời mẹ dùng trong thời kỳ mang thai. Tác dụng phụ trên đƣờng tiêu hoá gây kích ứng, loét thực quản (nếu bị đọng thuốc tại đây), đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy hay gặp khi dùng đƣờng uống. Độc tính trên thận hoặc trên gan, gây suy thận hoặc viêm gan, ứ mật. Tăng áp lực nội sọ có thể gặp ở trẻ nhỏ, đặc biệt nếu dùng phối hợp với vitamin A liều cao. Mẫn cảm với ánh sáng cũng là ADR phải lƣu ý tuy hiếm gặp. 7. KHÁNG SINH NHÓM PEPTID Các kháng sinh thuộc nhóm này có cấu trúc hóa học là các peptid. Dùng trong lâm sàng hiện nay có các phân nhóm: - Glycopeptid (vancomycin, teicoplanin) - Polypetid (polymyxin, colistin) - Lipopeptid (daptomycin) 7.1. Kháng sinh Glycopeptid - Hiện nay có hai kháng sinh glycopeptid đang đƣợc sử dụng trên lâm sàng là vancomycin và teicoplanin. Đây là hai kháng sinh đều có nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc hóa học gần tƣơng tự nhau. Hai kháng sinh này có phổ tác dụng cũng tƣơng tự nhau, chủ yếu trên các chủng vi khuẩn Gram-dƣơng (S. aureus, S. epidermidis, Bacillus spp., Corynebacterium spp ); phần lớn các chủng Actinomyces và Clostridium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không có tác dụng trên trực khuẩn Gram-âm và Mycobacteria. Trên lâm sàng, hai thuốc này chủ yếu đƣợc sử dụng trong điều trị S. aureus kháng methicilin. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 30
31. - Tác dụng không mong muốn (ADR) + Vancomycin: tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với vancomycin là viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng. Với ADR gây viêm tắc tĩnh mạch, truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ giảm bớt đáng kể nguy cơ phản ứng này. Phản ứng giả dị ứng do vancomycin có khả năng gây độc trực tiếp trên tế bào mast, dẫn đến giải phóng ồ ạt histamin, dẫn đến các biểu hiện nhƣ ban đỏ dữ dội: hội chứng cổ đỏ (red-neck) hay ngƣời đỏ (red-man), tụt huyết áp, đau và co thắt cơ. ADR khác cũng cần lƣu ý với vancomycin là độc tính trên tai và trên thận, thƣờng liên quan với tăng quá mức nồng độ thuốc trong máu. Ngoài ra thuốc có thể gây ADR là biểu hiện của quá mẫn nhƣ phản ứng phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt + Teicoplanin: tác dụng không mong muốn chính của thuốc là ban da, thƣờng gặp hơn khi dùng với liều cao. ADR khác bao gồm phản ứng quá mẫn, sốt, giảm bạch cầu trung tính Thuốc cũng có độc tính trên tai nhƣng hiếm gặp. 7.2. Kháng sinh Polypeptid - Các kháng sinh đƣợc sử dụng trên lâm sàng thuộc nhóm này bao gồm polymyxin B (hỗn hợp của polymyxin B1 và B2) và colistin (hay còn gọi là polymyxin E). Các kháng sinh này đều có nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc phân tử đa peptid, với trọng lƣợng phân tử lên đến khoảng 1000 dalton. Phổ tác dụng của hai thuốc này tƣơng tự nhau, chỉ tập trung trên trực khuẩn Gram-âm, bao gồm Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, và Shigella. Thuốc cũng có tác dụng trên phần lớn các chủng P.aeruginosa, Acinetobacter. - Các thuốc nhóm này có độc tính cao, đặc biệt là độc tính trên thận, vì vậy hiện nay polymyxin chỉ dùng ngoài, còn colistin chỉ có chỉ định hạn chế trong một số trƣờng hợp vi khuẩn Gram-âm đa kháng, khi không dùng đƣợc các kháng sinh khác an toàn hơn. - Tác dụng không mong muốn (ADR) Các thuốc nhóm polypeptid không đƣợc hấp thu nếu dùng ngoài trên da và niêm mạc nguyên vẹn, vì vậy không gây ADR toàn thân. Tuy nhiên, thuốc vẫn có thể gây một số ADR dạng quá mẫn khi dùng tại chỗ. Khi dùng đƣờng tiêm, thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh cơ, với các biểu hiện nhƣ yếu cơ hoặc nguy hiểm hơn là ngừng thở. Các ADR khác trên thần kinh khác bao gồm dị cảm, chóng mặt, nói lắp. Các thuốc nhóm này đều rất độc với thận, cần giám sát chặt chẽ, cố gắng tránh dùng cùng với các thuốc độc thận khác nhƣ kháng sinh aminoglycosid. 7.3. Kháng sinh Lipopeptid - Kháng sinh nhóm này đƣợc sử dụng trên lâm sàng là daptomycin, đây là kháng sinh tự nhiên chiết xuất từ môi trƣờng nuôi cấy Streptomyces roseosporus. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 31
32. - Phổ kháng khuẩn: thuốc có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng hiếu khí và kỵ khí nhƣ staphylococci, streptococci, Enterococcus, Corynebacterium spp., Peptostreptococcus, Propionibacteria, Clostridium perfringens Đặc biệt, thuốc có tác dụng trên các chủng vi khuẩn kháng vancomycin, tuy nhiên MIC trong các trƣờng hợp này cao hơn so với trên các chủng nhạy cảm với vancomycin. - Tác dụng không mong muốn (ADR) ADR cơ bản của thuốc này là gây tổn thƣơng trên hệ cơ xƣơng. Đã có báo cáo về các trƣờng hợp tiêu cơ vân, tuy hiếm gặp. Tăng Creatin kinase (CK) có thể xảy ra, nhƣng nếu tăng CK đơn thuần thƣờng không cần dừng thuốc, trừ khi tăng CK kèm theo các biểu hiện khác của bệnh lý cơ. Trong thử nghiệm lâm sàng pha 1 và pha 2, đã ghi nhận một vài trƣờng hợp có biểu hiện của bệnh lý thần kinh cơ, tuy nhiên không gặp ADR này trong thử nghiệm lâm sàng pha 3. 8. KHÁNG SINH NHÓM QUINOLON 8.1. Phân loại và phổ kháng khuẩn - Các kháng sinh nhóm quinolon không có nguồn gốc tự nhiên, toàn bộ đƣợc sản xuất bằng tổng hợp hóa học. - Các kháng sinh trong cùng nhóm quinolon nhƣng có phổ tác dụng không hoàn toàn giống nhau. Căn cứ vào phổ kháng khuẩn, theo một số tài liệu, quinolon tiếp tục đƣợc phân loại thành các thế hệ nhƣ tóm tắt trong Bảng I.5. 8.2. Tác dụng không mong muốn (ADR) ADR đặc trƣng của nhóm là viêm gân, đứt gân Asin; Tỷ lệ gặp tai biến tăng nếu sử dụng trên ngƣời bệnhngƣời bệnh suy gan và/hoặc suy thận, ngƣời cao tuổi hoặc dùng cùng corticosteroid. Biến dạng sụn tiếp hợp đã gặp trên động vật non, do đó cũng có thể gặp ở trẻ em tuổi phát triển nhƣng rất hiếm. Tác dụng phụ trên thần kinh trung ƣơng, gây nhức đầu, kích động, co giật, rối loạn tâm thần, hoang tƣởng. Các ADR của nhóm kháng sinh này tƣơng tự các cyclin là tác dụng trên đƣờng tiêu hoá, gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy hoặc gây suy gan, suy thận, mẫn cảm với ánh sáng. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 32
33. Bảng I.5. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolon và phổ tác dụng Kháng sinh quinolon Phổ tác dụng Thế hệ 1 Acid Nalidixic Tác dụng ở mức độ trung bình trên các chủng trực khuẩn Cinoxacin Gram-âm họ Enterobacteriaceae. Thế hệ 2 Loại 1: Các kháng sinh này vẫn thuộc nhóm fluoroquinolon (cấu Lomefloxacin trúc phân tử có flo), tuy nhiên phổ kháng khuẩn cũng chủ Norfloxacin yếu chỉ tập trung trên các chủng trực khuẩn Gram-âm họ Enterobacteriaceae. Enoxacin Loại 2: Fluoroquinolon loại này có phổ kháng khuẩn mở rộng hơn loại 1 trên các vi khuẩn gây bệnh không điển hình. Ofloxacin Ciprofloxacin còn có tác dụng trên P. aeruginosa. Không có Ciprofloxacin tác dụng trên phế cầu và trên các vi khuẩn Gram-dƣơng. Thế hệ 3 Levofloxacin Các fluoroquinolon thế hệ 3 vẫn có phổ kháng khuẩn trên Sparfloxacin Enterobacteriaceae, trên các chủng vi khuẩn không điển hình. Khác với thế hệ 2, kháng sinh thế hệ 3 có tác dụng trên Gatifloxacin phế cầu và một số chủng vi khuẩn Gram-dƣơng, vì vậy đôi Moxifloxacin khi còn đƣợc gọi là các quinolon hô hấp. Thế hệ 4 Kháng sinh này có hoạt phổ rộng, tác dụng trên Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, vi khuẩn không điển Trovafloxacin hình, S. aureus nhạy cảm với methicilin, streptococci, vi khuẩn kỵ khí. 9. CÁC NHÓM KHÁNG SINH KHÁC 9.1. Nhóm Co-trimoxazol - Co-trimoxazol là dạng thuốc phối hợp giữa sulfamethoxazol với trimethoprim. Phổ kháng khuẩn của hai thành phần này tƣơng tự nhau và sự phối hợp này mang lại tính hiệp đồng trên tác động ức chế tổng hợp acid folic của vi khuẩn. Phổ kháng khuẩn của Co-trimoxazol khá rộng trên nhiều vi khuẩn Gram-dƣơng và Gram-âm, tuy nhiên Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, và enterococci thƣờng kháng thuốc. Thêm vào đó, do đƣa vào sử dụng đã khá lâu nên hiện nay Co-trimoxazol đã bị kháng với tỷ lệ rất cao. - Tác dụng không mong muốn (ADR): ADR đặc trƣng của các dẫn chất sulfonamid là các phản ứng dị ứng nhƣ mày đay, ngứa, phát ban, hội chứng Stevens-Johnson hoặc Lyell với các ban phỏng nƣớc toàn thân, đặc biệt là loét hốc tự nhiên (miệng, bộ phận sinh dục, hậu môn) kèm theo các triệu chứng toàn thân trầm trọng nhƣ truỵ tim mạch, sốt Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 33
34. cao, thậm chí tử vong. Độc tính trên gan thận: gây tăng transaminase, viêm gan, vàng da, ứ mật hoặc suy thận cấp (thiểu niệu, vô niệu). Trên máu gây thiếu máu do tan máu gặp nhiều ở ngƣời thiếu men G6PD. 9.2. Nhóm oxazolidinon - Đây là nhóm kháng sinh tổng hợp hóa học, với đại diện là linezolid. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng nhƣ staphylococci, streptococci, enterococci, cầu khuẩn Gram-dƣơng kỵ khí, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes. Thuốc hầu nhƣ không có tác dụng trên vi khuẩn Gram-âm cả hiếu khí và kỵ khí. Trên lâm sàng, linezolid thƣờng đƣợc chỉ định trong các trƣờng hợp vi khuẩn Gram-dƣơng đã kháng các thuốc kháng sinh khác nhƣ S. pneumoniae kháng penicilin, các chủng staphylococci kháng methicilin trung gian và kháng vancomycin, enterococci kháng vancomycin. - Tác dụng không mong muốn (ADR) Thuốc đƣợc dung nạp tốt, có thể gặp một số tác dụng không mong muốn nhƣ rối loạn tiêu hóa, đau đầu, phát ban Đáng lƣu ý nhất là tác dụng ức chế tủy xƣơng, với các biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Trong đó, xuất huyết giảm tiểu cầu hoặc số lƣợng tiểu cầu giảm xuống mức rất thấp có thể gặp với tỷ lệ tới 2,4% trên các ngƣời bệnhngƣời bệnh sử dụng linezolid, thƣờng liên quan với độ dài đợt điều trị. Cần giám sát chặt chẽ tác dụng không mong muốn này. 9.3. Kháng sinh nhóm 5-nitro-imidazol - Nhƣ tên gọi của nhóm thuốc, các thuốc nhóm này là dẫn xuất của 5-nitro imidazol, có nguồn gốc tổng hợp hóa học. Một số thuốc thƣờng đƣợc sử dụng trong lâm sàng là metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol Các thuốc này chủ yếu đƣợc chỉ định trong điều trị đơn bào (Trichomonas, Chlamydia, Giardia ) và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí (Bacteroides, Clostridium ) - Tác dụng không mong muốn (ADR) Thuốc có thể gây một số rối loạn tiêu hóa nhƣ nôn, buồn nôn, vị kim loại, chán ăn Nƣớc tiểu có thể bị sẫm màu do chất chuyển hóa có màu của thuốc. Thuốc có thể gây ADR trên thần kinh nhƣ bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, đau đầu, mất phối hợp nhƣng hiếm gặp và thƣờng liên quan đến dùng liều cao. Do tác dụng giống disulfiram, không nên uống rƣợu khi dùng thuốc. Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 34
35. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI HỢP KHÁNG SINH 1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH Sau khi vào tế bào, kháng sinh đƣợc đƣa tới đích tác động – 4 thành phần cấu tạo cơ bản của tế bào (xem thêm bài “Đại cƣơng về vi khuẩn học”, phần “Cấu tạo tế bào vi khuẩn”) và phát huy tác dụng: kìm hãm sự sinh trƣởng & phát triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn, đặc biệt có hiệu quả ở các vi khuẩn đang sinh trƣởng và phát triển mạnh (giai đoạn 2/ log phase – phát triển theo cấp số nhân), bằng cách: a) Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: các kháng sinh nhóm beta-lactam, fosfomycin và vancomycin ngăn cản sinh tổng hợp lớp peptidoglycan nên không tạo đƣợc khung murein – tức là vách không đƣợc hình thành. Tế bào con sinh ra không có vách, vừa không sinh sản đƣợc vừa dễ bị tiêu diệt hoặc bị li giải, đặc biệt ở vi khuẩn Gram-dƣơng. Nhƣ vậy, những kháng sinh này có tác dụng diệt khuẩn nhƣng chỉ với những tế bào đang phát triển (degenerative bactericide). b) Gây rối loạn chức năng màng bào tương: chức năng đặc biệt quan trọng của màng bào tƣơng là thẩm thấu chọn lọc; khi bị rối loạn các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài và nƣớc từ bên ngoài ào ạt vào trong, dẫn tới chết, ví dụ polymyxin B, colistin. Với cơ chế tác động này, polymyxin có tác dụng diệt khuẩn tuyệt đối (absolute bactericide), tức là giết cả tế bào đang nhân lên và cả tế bào ở trạng thái nghỉ - không nhân lên. c) Ức chế sinh tổng hợp protein: tham gia sinh tổng hợp protein ngoài ribosom còn có các ARN thông tin và các ARN vận chuyển. Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn: tại tiểu phần 30S ví dụ nhƣ aminoglycosid (nơi ARN thông tin trƣợt qua), tetracyclin (nơi ARN vận chuyển mang acid amin tới) hoặc tại tiểu phần 50S (nơi acid amin liên kết tạo polypeptid) nhƣ erythromycin, cloramphenicol, clindamycin. Kết quả là các phân tử protein không đƣợc hình thành hoặc đƣợc tổng hợp nhƣng không có hoạt tính sinh học làm ngừng trệ quá trình sinh trƣởng và phát triển. d) Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic: gồm 3 cấp độ: - Ngăn cản sự sao chép của ADN mẹ tạo ADN con, ví dụ do kháng sinh gắn vào enzym gyrase làm ADN không mở đƣợc vòng xoắn, nhƣ nhóm quinolon. - Ngăn cản sinh tổng hợp ARN, ví dụ do gắn vào enzym ARN- polymerase nhƣ rifampicin. - Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào: quá trình sinh tổng hợp acid folic – coenzym cần cho quá trình tổng hợp các purin & pyrimidin (và một số acid amin) bị ngăn cản bởi sulfamid và trimethoprim. Bộ Y tế | CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI 35 HỢP KHÁNG SINH
36. Nhƣ vậy, mỗi kháng sinh chỉ tác động lên một vị trí nhất định trong thành phần cấu tạo, ảnh hƣởng đến một khâu nhất định trong các phản ứng sinh học khác nhau của tế bào vi khuẩn, dẫn đến ngừng trệ sinh trƣởng và phát triển của tế bào. Nếu vi khuẩn không bị li giải hoặc không bị nắm bắt (thực bào) và tiêu diệt, thì khi không còn tác động của kháng sinh (ngừng thuốc) vi khuẩn sẽ có thể hồi phục/ sống trở lại (reversible). Chỉ cần 1 tế bào sống sót, với tốc độ sinh sản nhanh chóng, sau vài giờ số lƣợng tế bào vi khuẩn đã không thể đếm đƣợc (ví dụ E. coli nếu 20 phút “đẻ 1 lứa” thì sau 5 giờ: từ 1 tế bào mẹ - ban đầu phát triển thành 215 tế bào và sau 10 giờ là 230 – hơn 1 tỷ); sẽ nguy hiểm hơn nữa nếu tế bào sống sót đó đề kháng kháng sinh. 2. PHỐI HỢP KHÁNG SINH Trong thực tế để nâng cao hiệu quả điều trị, một số trƣờng hợp cần thiết chúng ta phải phối hợp kháng sinh. a) Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích: - Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép. Ví dụ: xác suất đột biến kháng streptomycin là 10-7 và đột biến kháng rifampicin là 10-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10-16. Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài nhƣ viêm màng trong tim và viêm tủy xƣơng. - Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta-lactam với metronidazol nhƣ trƣờng hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa Nhƣ vậy mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn. - Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ sulfamethoxazol & trimethoprim (trong Co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hay amikacin). b) Kết quả của phối hợp kháng sinh Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng phối hợp thì hạ đƣợc liều lƣợng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ. - Tác dụng đối kháng: 2 mà tác dụng không bằng 1 thuốc. Bộ Y tế | CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI 36 HỢP KHÁNG SINH
37. + Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích, ví dụ phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol. + Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này. - Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có thể nói: 1+1 lớn hơn 2): + Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đƣờng tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và đƣợc phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol). + Cặp phối hợp kinh điển: một beta-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ phối hợp piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicilin với gentamicin nhằm diệt liên cầu. + Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhƣng có ái lực mạnh với beta-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đƣờng ruột sinh ra. + Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) - enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin. c) Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh - Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trƣờng hợp nhƣ điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, Brucellosis. - Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trƣờng hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán Vi sinh hoặc không chờ đƣợc kết quả xét nghiệm; ngƣời suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau. - Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dƣợc động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lƣợng và tuổi (non - đang sinh sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng nhƣ các thông số dƣợc động học của các kháng sinh đƣợc dùng phối hợp. - Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau nhƣ oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid với clindamycin. Khi nhiễm vi Bộ Y tế | CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI 37 HỢP KHÁNG SINH
38. khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn kị khí ở vùng đầu và đƣờng hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinh này có tác dụng tốt trên cả vi khuẩn Gram-dƣơng và vi khuẩn kị khí). - Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thƣờng gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt ngƣời bệnh khi kê đơn kháng sinh. Bộ Y tế | CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI 38 HỢP KHÁNG SINH
39. KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG 1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM LIÊN QUAN TỚI PK/PD CỦA KHÁNG SINH Chỉ số liên kết đặc tính dƣợc động học (Pharmacokinetics) và dƣợc lực học (Pharmacodynamics), ký hiệu là PK/PD, đƣợc áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh. Đối với các kháng sinh, các nghiên cứu trƣớc đây thƣờng chỉ tập trung vào đặc tính dƣợc lực học nghĩa là khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn in vitro, từ đó xác định các giá trị MIC/MBC - nồng độ tối thiểu ức chế hoặc diệt vi khuẩn, làm cơ sở cho lựa chọn các mức liều. Các giá trị MIC/MBC là các chỉ số rất quan trọng để phản ánh hoạt lực của kháng sinh đối với vi khuẩn nhƣng các trị số này đơn thuần từ nghiên cứu in vitro, không đủ để dự đoán hoạt tính đầy đủ của kháng sinh trên lâm sàng. Hiệu quả kháng khuẩn trên lâm sàng phụ thuộc nhiều vào diễn biến nồng độ thuốc trong cơ thể ngƣời bệnh tức là vào đặc tính dƣợc động học của kháng sinh. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh đƣợc thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tƣơng (giá trị đầu vào của dƣợc động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (giá trị đầu vào của dƣợc lực học), nhờ đó đã phản ảnh chính xác hơn hiệu quả của thuốc in vivo, khắc phục đƣợc hạn chế trên. Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro a) MIC và MBC - MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trƣởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát đƣợc; MBC (Minimum Bactericidal Concentration) là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là các thông số chủ yếu đƣợc sử dụng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro đối với các chủng vi khuẩn. Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, còn khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Kháng sinh kìm khuẩn thƣờng đƣợc sử dụng trong những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, trên cơ địa ngƣời bệnhngƣời bệnh có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là: macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Kháng sinh diệt khuẩn đƣợc dùng cho các nhiễm khuẩn nặng, trên những ngƣời bệnhngƣời bệnh yếu, suy giảm miễn dịch. Các nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn là: beta- lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitro-imidazol, co-trimoxazol. - MIC và MBC đƣợc xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên các điều kiện tác động lên vi khuẩn có nhiều khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, ví dụ: + Điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thƣờng là hiếu khí, với môi trƣờng lỏng có nồng độ protein thấp và ở pH 7,2 trong khi điều kiện tại vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể lại đa phần là môi trƣờng kỵ khí, có pH acid và tại đây thuốc có thể ở dạng liên kết với protein của tổ chức. Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 39 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
40. + Thời gian xác định MIC và MBC là cố định kể từ khi ủ ấm (thƣờng là từ 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy trong khi nồng độ này biến đổi liên tục trong cơ thể. + Mật độ vi khuẩn đƣa vào nuôi cấy thƣờng cố định ở mức 105 CFU/ml, và thƣờng không giống với mật độ vi khuẩn ở mô nhiễm khuẩn (thƣờng từ 108- 1010 CFU/g mô hoặc mủ) và việc nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trƣởng vi khuẩn theo hàm mũ, khác với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, chủ yếu là vi khuẩn không tăng sinh và thƣờng phối hợp với tác dụng hậu kháng sinh (post- antibiotic effect = PAE) nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn. Nhƣ vậy MIC và MBC xác định in vitro đơn thuần không dự đoán đầy đủ đƣợc hoạt tính của kháng sinh trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian. b) Tác dụng hậu kháng sinh - PAE (Post-Antibiotic Effect): - Tác dụng hậu kháng sinh là một thông số dƣợc lực học của kháng sinh. Đơn vị của PAE đƣợc tính theo đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). PAE có thể đƣợc xác định trong mô hình in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro là thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự tăng sinh vi khuẩn sau khi vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh trong thời gian ngắn. PAE in vitro phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi phục về số lƣợng sau khi tiếp xúc với kháng sinh và đƣợc chứng minh bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học tăng trƣởng của vi khuẩn sau khi đã loại bỏ kháng sinh. Cơ chế của PAE có thể là: (1) vi khuẩn bị kháng sinh tác động nhƣng chỉ bị thƣơng tổn ở cấu trúc tế bào và sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt; (2) kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn hoặc trong khoang bào tƣơng và (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp enzym mới trƣớc khi tăng trƣởng trở lại. - Nhƣợc điểm của đánh giá PAE in vitro là giá trị này đƣợc xác định khi không có cơ chế phòng vệ của vật chủ, do đó có những phƣơng pháp xác định PAE in vivo trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật. Trên mô hình in vivo, PAE phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lƣợng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm thử (động vật đƣợc điều trị) so với thời gian tƣơng ứng của nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tƣơng hoặc mô nhiễm khuẩn giảm xuống dƣới MIC. Trong phần lớn các trƣờng hợp, PAE in vivo kéo dài hơn các PAE in vitro do có tác dụng của các nồng độ dƣới MIC hoặc có sự tham gia của bạch cầu và nhƣ vậy PAE dài hay ngắn phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và loại vi khuẩn. Một số loại kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (các macrolid, penem, fluoroquinolon), điều này cũng làm tăng PAE. Đặc tính này còn đƣợc gọi là PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect). Chính vì vậy, PAE in vitro thƣờng ngắn hơn PAE in vivo. Thực tế thì tất cả các kháng Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 40 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
41. sinh đều có PAE nhƣng nếu thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro và không có lợi thế về liên kết mạnh với protein huyết tƣơng hoặc không có PALE thì PAE coi nhƣ không đáng kể. Theo đặc tính dƣợc lực học này, kháng sinh đƣợc chia làm 2 loại: + Loại không có PAE hoặc PAE rất ngắn: Tiêu biểu cho loại này là các kháng sinh beta-lactam. Ngƣời ta cho rằng sở dĩ beta-lactam không có PAE vì cơ chế tác dụng diệt khuẩn liên quan đến sự biến dạng và vỡ vỏ tế bào vi khuẩn, chỉ xẩy ra khi vi khuẩn có tiếp xúc với kháng sinh. + Loại có PAE trung bình hoặc kéo dài: Tiêu biểu cho loại có PAE dài là các kháng sinh nhóm aminoglycosid, rifampicin, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và imidazol. Một số kháng sinh khác cũng có đặc tính này là các macrolid, carbapenem, lincosamid nhƣng ngắn hơn. Với aminoglycosid sở dĩ có PAE dài là do cơ chế ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn kéo dài tạo khả năng ngăn cản kéo dài sự phát triển trở lại của vi khuẩn sau khi không còn tiếp xúc với kháng sinh nữa. Với một số kháng sinh khác thì PAE có đƣợc là nhờ có PALE hoặc nhờ khả năng gắn mạnh với protein tại tổ chức hoặc do phân bố mạnh tế bào vi khuẩn. c) Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh - Đây là đặc tính có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó kháng sinh có hai kiểu tác dụng chính: + Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity): Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu. Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid, metronidazol, amphotericin B có kiểu diệt khuẩn này. + Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: (Time-dependent bactericidal activity): Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể. Nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid có kiểu diệt khuẩn thuộc nhóm này. Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 41 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
42. Bảng I.6. Phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dƣợc lực học Không có PAE hoặc PAE ngắn Có PAE trung bình hoặc kéo dài Aminosid Các Penicilin Imidazol Các Cephalosporin Fluoroquinolon Monobactam (Aztreonam) Glycopeptid Macrolid Tetracyclin Carbapenem Lincosamid - Các kiểu diệt khuẩn khác nhau đƣợc giải thích nhƣ Hình I-1. Hình I-1. Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với thời gian ở các mức MIC khác nhau (Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở các nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC) Hình I-1biểu diễn tốc độ diệt khuẩn theo thời gian của 3 kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin đại diện cho 3 nhóm kháng sinh trên chủng Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 với các nồng độ tăng dần. Nhìn vào đồ thị có thể thấy: khi tăng nồng độ của tobramycin và ciprofloxacin, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng nhanh, thể hiện bằng độ dốc đƣờng diệt khuẩn giảm nhanh theo thời gian và do đó đƣợc gọi là các kháng sinh có kiểu diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ. Với ticarcilin, chỉ có sự thay đổi độ dốc của đƣờng cong diệt khuẩn khi nồng độ tăng từ 1 đến 4 lần MIC còn khi tăng nồng độ cao hơn (từ trên 4 lần đến 64 lần MIC) độ dốc đƣờng cong chỉ tăng rất ít; do đó các kháng sinh nhóm này đƣợc gọi là các kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc nồng độ hay kháng sinh phụ thuộc thời gian (chỉ liên quan đến thời gian có nồng độ trên MIC từ 1-4 lần). 2. ỨNG DỤNG CHỈ SỐ PK/PD TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH a) Các chỉ số PK/PD: - Chỉ số PK/PD đối với kháng sinh đƣợc thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tƣơng (PK) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 42 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
43. vi khuẩn (PD). Từ các nghiên cứu in vitro, có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh, đó là: + T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC. + Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC. + AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ - thời gian” trong 24 giờ và MIC (Bảng I.7). Bảng I.7. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD Chỉ số PK/PD liên quan Phân loại kháng sinh Nhóm đại diện đến hiệu quả Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời Beta-lactam T>MIC gian và có tác dụng hậu kháng sinh ngắn hoặc không có Aminoglycosid, Cpeak/MIC Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng fluoroquinolon, độ và có tác dụng hậu kháng sinh trung và AUC0-24/MIC daptomycin, bình tới kéo dài metronidazol Macrolid, AUC /MIC Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời 0-24 clindamycin, gian và có tác dụng hậu kháng sinh glycopeptid, trung bình tetracyclin Hình I-2. Các chỉ số PK/PD - Trong nghiên cứu in vitro hoặc in vivo trên động vật, các nhóm kháng sinh đƣợc nghiên cứu nhiều nhất về độ lớn của các chỉ số PK/PD là nhóm kháng sinh beta-lactam, fluoroquinolon và aminoglycosid. + Với nhóm kháng sinh aminoglycosid: Dựa trên các nghiên cứu in vitro, hoạt tính diệt khuẩn tối ƣu của nhóm kháng sinh này đạt đƣợc khi Cpeak/MIC khoảng 8-10. + Nhóm beta-lactam: Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 43 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
44. T>MIC là chỉ số dự báo hiệu quả điều trị của nhiều kháng sinh nhóm beta-lactam. Với penicilin và cephalosporin, T>MIC cần chiếm 40-50% khoảng cách đƣa thuốc. Với carbapenem, tác dụng kìm khuẩn và tác dụng diệt khuẩn gần đạt tối đa khi T>MIC lần lƣợt là 20% và 40%. + Nhóm fluoroquinolon: Chỉ số PK/PD liên quan với hiệu quả của fluoroquinolon là AUC0-24/MIC. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm khuẩn trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật là từ 25-50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thƣờng gặp. Trên lâm sàng, giá trị AUC0-24/MIC của kháng sinh nhóm quinolon cho dự báo hiệu quả điều trị tốt khác biệt giữa các nghiên cứu và thƣờng trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram-âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram-dƣơng. Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu quả điều trị tốt với nhóm kháng sinh này. b) Ứng dụng chỉ số PK/PD để thiết kế chế độ liều điều trị: - Từ những khuyến cáo trên, ngƣời ta đề xuất các mức liều dùng cho cả các kháng sinh cũ và mới, đặc biệt có ích với các chủng đề kháng, khi các mức liều thông thƣờng không có hiệu quả. Để tối ƣu hóa điều trị, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo, trong một số trƣờng hợp, phải thay đổi chế độ liều của kháng sinh và sự thay đổi này đƣợc áp dụng chủ yếu cho những trƣờng hợp sau: + Ngƣời bệnhNgƣời bệnh có thay đổi thông số dƣợc động học của kháng sinh (ngƣời bệnhngƣời bệnh khoa điều trị tích cực, ngƣời bệnhngƣời bệnh bỏng nặng, béo phì, tiểu đƣờng, ngƣời bệnhngƣời bệnh suy gan, suy thận, ngƣời già, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ ). Đây là những trƣờng hợp có thay đổi dƣợc động học (PK) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Lúc này việc hiệu chỉnh liều của thuốc sẽ đƣợc tính toán dựa vào các công thức hiệu chỉnh theo thông số dƣợc động học của cá thể ngƣời bệnhngƣời bệnh hoặc dựa vào dƣợc động học quần thể và cần giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM). + Ngƣời bệnhNgƣời bệnh mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do trực khuẩn mủ xanh, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn Gram-âm, nhiễm khuẩn trên ngƣời bệnhngƣời bệnh có dụng cụ nhân tạo Những trƣờng hợp này MIC tăng cao nên mức liều dùng thông thƣờng không đáp ứng hiệu quả điều trị, do đó cần tăng liều. Việc tăng liều nhằm đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo. - Cho đến nay, các phƣơng pháp tối ƣu hóa chế độ liều nhằm gia tăng hiệu quả điều trị của kháng sinh, gia tăng khả năng đạt đƣợc chỉ số PK/PD trong điều kiện có gia tăng tính kháng của các nhóm kháng sinh đƣợc tập trung chủ yếu vào 2 nhóm kháng sinh beta-lactam và aminoglycosid. c) Ứng dụng chỉ số PK/PD để ngăn ngừa kháng thuốc: - Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc quan trọng là đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để có đƣợc Cpeak/MIC và AUC/MIC nhƣ mong Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 44 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
45. muốn. Các nghiên cứu cho thấy các giá trị PK/PD cần đạt đƣợc để ngăn ngừa chủng đột biến thƣờng cao hơn giá trị để đạt hiệu quả điều trị. - Về AUC/MIC: + Khi nghiên cứu chỉ số AUC/MIC của kháng sinh nhóm quinolon, một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số này: chỉ số AUC/MIC đạt giá trị 100 đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì đƣợc coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng. + Một số nghiên cứu in vitro cũng chứng minh liều thấp kéo dài của vancomycin với AUC/MIC 10 lại có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị. + Các nghiên cứu in vitro với enoxacin và netilmicin cũng cho thấy nếu Cpeak/MIC < 8 có khả năng làm tăng số chủng vi khuẩn đột biến kháng thuốc. + Nhƣ vậy, các nghiên cứu đã cho thấy Cpeak/MIC thực sự có vai trò tác động đến kháng thuốc trong liệu trình điều trị. Tuy nhiên, giá trị tối ƣu của chỉ số này rất khác biệt giữa các nhóm kháng sinh và tuỳ thuộc vào từng cặp kháng sinh – vi khuẩn. Do vậy, cần thêm các nghiên cứu để làm rõ mối liên quan của các cơ chế kháng khác nhau với các thông số động học của thuốc để áp dụng tối ƣu các mô hình dƣợc lực học trong lĩnh vực này. Bộ Y tế | KHÁI NIỆM DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC 45 (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG
46. CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 1. LỰA CHỌN KHÁNG SINH VÀ LIỀU LƢỢNG - Lựa chọn thuốc kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: ngƣời bệnhngƣời bệnh và vi khuẩn gây bệnh. Yếu tố liên quan đến ngƣời bệnhngƣời bệnh cần xem xét bao gồm: lứa tuổi, tiền sử dị ứng thuốc, chức năng gan – thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng Nếu là phụ nữ: cần lƣu ý đối tƣợng phụ nữ có thai, đang cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ. Về vi khuẩn: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Cần lƣu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn nhƣ làm sạch ổ mủ, dẫn lƣu, loại bỏ tổ chức hoại tử khi cần. - Chính sách kê đơn kháng sinh nhằm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc và đạt đƣợc tính kinh tế hợp lý trong điều trị. Với những kháng sinh mới, phổ rộng, chỉ định sẽ phải hạn chế cho những trƣờng hợp có bằng chứng là các kháng sinh đang dùng đã bị kháng. - Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi ngƣời bệnhngƣời bệnh, cân nặng, chức năng gan – thận, mức độ nặng của bệnh. Do đặc điểm khác biệt về dƣợc động học, liều lƣợng cho trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và nhũ nhi có hƣớng dẫn riêng theo từng chuyên luận. Liều lƣợng trong các tài liệu hƣớng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu. Không có liều chuẩn cho các trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng. Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc. Ngƣợc lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi điều trị hẹp (ví dụ: các aminoglycosid, polypeptide), phải bảo đảm nồng độ thuốc trong máu theo khuyến cáo để tránh độc tính, do vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu nên đƣợc triển khai. 2. SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHÒNG - Kháng sinh dự phòng (KSDP) là việc sử dụng kháng sinh trƣớc khi xảy ra nhiễm khuẩn nhằm mục đích ngăn ngừa hiện tƣợng này. - KSDP nhằm giảm tần xuất nhiễm khuẩn tại vị trí hoặc cơ quan đƣợc phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân hoặc vị trí cách xa nơi đƣợc phẫu thuật [10]. a) Chỉ định sử dụng KSDP (Phụ lục 2, 3): - Phẫu thuật đƣợc chia làm 4 loại: Phẫu thuật sạch, phẫu thuật sạch – nhiễm, phẫu thuật nhiễm và phẫu thuật bẩn (theo phụ lục ). - KSDP đƣợc chỉ định cho tất cả các can thiệp phẫu thuật thuộc phẫu thuật sạch – nhiễm. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 46
47. -Trong phẫu thuật sạch, liệu pháp kháng sinh dự phòng nên áp dụng với một số can thiệp ngoại khoa nặng, có thể ảnh hƣởng tới sự sống còn và/hoặc chức năng sống (phẫu thuật chỉnh hình, phẫu thuật tim và mạch máu, phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật nhãn khoa) - Phẫu thuật nhiễm và phẫu thuật bẩn: kháng sinh đóng vai trò trị liệu. KSDP không ngăn ngừa nhiễm khuẩn mà ngăn ngừa nhiễm khuẩn đã xảy ra không phát triển. b) Lựa chọn kháng sinh dự phòng: - Kháng sinh có phổ tác dụng phù hợp với các chủng vi khuẩn chính thƣờng gây nhiễm khuẩn tại vết mổ cũng nhƣ tình trạng kháng thuốc tại địa phƣơng, đặc biệt trong từng bệnh viện - Kháng sinh ít hoặc không gây tác dụng phụ hay các phản ứng có hại, độc tính của thuốc càng ít càng tốt. Không sử dụng các kháng sinh có nguy cơ gây độc không dự đoán đƣợc và có mức độ gây độc nặng không phụ thuộc liều (VD: kháng sinh nhóm phenicol và sunfamid gây giảm bạch cầu miễn dịch dị ứng, hội chứng Lyell). - Kháng sinh không tƣơng tác với các thuốc dùng để gây mê (VD polymyxin, aminosid). - Kháng sinh ít có khả năng chọn lọc vi khuẩn đề kháng kháng sinh và thay đổi hệ vi khuẩn thƣờng trú. - Khả năng khuếch tán của kháng sinh trong mô tế bào phải cho phép đạt nồng độ thuốc cao hơn nồng kháng khuẩn tối thiểu của vi khuẩn gây nhiễm. - Liệu pháp kháng sinh dự phòng có chi phí hợp lý, thấp hơn chi phí kháng sinh trị liệu lâm sàng. c) Liều kháng sinh dự phòng: Liều KSDP tƣơng đƣơng liều điều trị mạnh nhất của kháng sinh đó (Phụ lục 2). d) Đường dùng thuốc - Đƣờng tĩnh mạch: Thƣờng đƣợc lựa chọn do nhanh đạt nồng độ thuốc trong máu và mô tế bào. - Đƣờng tiêm bắp: có thể sử dụng nhƣng không đảm bảo về tốc độ hấp thu của thuốc và không ổn định - Đƣờng uống: Chỉ dùng khi chuẩn bị phẫu thuật trực tràng, đại tràng - Đƣờng tại chỗ: Hiệu quả thay đổi theo từng loại phẫu thuật (trong phẫu thuật thay khớp, sử dụng chất xi măng tẩm kháng sinh) e) Thời gian dùng thuốc - Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng nên trong vòng 60 phút trƣớc khi tiến hành phẫu thuật và gần thời điểm rạch da. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 47
48. - Cephalosporins tiêm tĩnh mạch trong 3 – 5 phút ngay trƣớc thủ thuật và đạt nồng độ cần thiết ở da sau vài phút. - Vancomycin và ciprofloxacin cần phải đƣợc dùng trƣớc MỘT GIỜ và HOÀN THÀNH việc truyền trƣớc khi bắt đầu rạch da. - Clindamycin cần đƣợc truyền xong trƣớc 10 – 20 phút. - Gentamicin cần đƣợc dùng 1 liều duy nhất 5 mg/kg để tối đa hóa sự thấm vào mô và giảm thiểu độc tính. Nếu ngƣời bệnhngƣời bệnh lọc máu hoặc ClCr < 20 ml/phút, dùng liều 2 mg/kg. - Đối với phẫu thuật mổ lấy thai, KSDP có thể dùng trƣớc khi rạch da hoặc sau khi kẹp dây rốn để giảm biến chứng nhiễm khuẩn ở mẹ. - Bổ sung liều trong thời gian phẫu thuật: + Trong phẫu thuật tim kéo dài hơn 4 giờ, cần bổ sung thêm một liều kháng sinh. + Trong trƣờng hợp mất máu với thể tích trên 1500ml ở ngƣời lớn, và trên 25ml/kg ở trẻ em, nên bổ sung liều KSDP sau khi bổ sung dịch thay thế. g) Lưu ý khi sử dụng KSDP: - Không dùng kháng sinh để dự phòng cho các nhiễm khuẩn liên quan đến chăm sóc sau mổ và những nhiễm khuẩn xảy ra trong lúc mổ. - Nguy cơ khi sử dụng KSDP: + Dị ứng thuốc. + Sốc phản vệ. + Tiêu chảy do kháng sinh. + Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Clostridium difficile. + Vi khuẩn đề kháng kháng sinh. + Lây truyền vi khuẩn đa kháng. 3. SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM - Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm khi chƣa có bằng chứng về vi khuẩn học do không có điều kiện nuôi cấy vi khuẩn (do không có Labo vi sinh, không thể lấy đƣợc bệnh phẩm), hoặc khi đã nuôi cấy mà không phát hiện đƣợc nhƣng có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn. - Phác đồ sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn. - Kháng sinh phải có khả năng đến đƣợc vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhƣng không gây độc. - Trƣớc khi bắt đầu điều trị, cố gắng lấy mẫu bệnh phẩm để phân lập vi khuẩn trong những trƣờng hợp có thể để điều chỉnh lại kháng sinh phù hợp hơn. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 48
49. - Nên áp dụng mọi biện pháp phát hiện nhanh vi khuẩn khi có thể (Xem Chương II. Đại cương về vi khuẩn học) để có đƣợc cơ sở đúng đắn trong lựa chọn kháng sinh ngay từ đầu. - Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48 giờ điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trƣớc khi quyết định tiếp tục sử dụng kháng sinh. - Cần thƣờng xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phƣơng để lựa chọn đƣợc kháng sinh phù hợp. 4. SỬ DỤNG KHÁNG SINH KHI CÓ BẰNG CHỨNG VI KHUẨN HỌC - Nếu có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của kháng sinh đồ, kháng sinh đƣợc lựa chọn là kháng sinh có hiệu quả cao nhất với độc tính thấp nhất và có phổ tác dụng hẹp nhất gần với các tác nhân gây bệnh đƣợc phát hiện. - Ƣu tiên sử dụng kháng sinh đơn độc. - Phối hợp kháng sinh chỉ cần thiết nếu: + Chứng minh có nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn nên cần phối hợp mới đủ phổ tác dụng (đặc biệt những trƣờng hợp nghi ngờ có vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn nội bào). + Hoặc khi gặp vi khuẩn kháng thuốc mạnh, cần phối hợp để tăng thêm tác dụng. + Hoặc khi điều trị kéo dài, cần phối hợp để giảm nguy cơ kháng thuốc (ví dụ: điều trị lao, HIV ). 5. LỰA CHỌN ĐƢỜNG ĐƢA THUỐC - Đƣờng uống là đƣờng dùng đƣợc ƣu tiên vì tính tiện dụng, an toàn và giá thành rẻ. Cần lƣu ý lựa chọn kháng sinh có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hƣởng bởi thức ăn ( Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 49
50. Bảng I.8). - Sinh khả dụng từ 50% trở lên là tốt, từ 80% trở lên đƣợc coi là hấp thu đƣờng uống tƣơng tự đƣờng tiêm. Những trƣờng hợp này chỉ nên dùng đƣờng tiêm khi không thể uống đƣợc. Việc chọn kháng sinh mà khả năng hấp thu ít bị ảnh hƣởng bởi thức ăn sẽ bảo đảm đƣợc sự tuân thủ điều trị của ngƣời bệnhngƣời bệnh tốt hơn và khả năng điều trị thành công cao hơn. - Đƣờng tiêm chỉ đƣợc dùng trong những trƣờng hợp sau: + Khi khả năng hấp thu qua đƣờng tiêu hoá bị ảnh hƣởng (do bệnh lý dƣờng tiêu hoá, khó nuốt, nôn nhiều ). + Khi cần nồng độ kháng sinh trong máu cao, khó đạt đƣợc bằng đƣờng uống: điều trị nhiễm khuẩn ở các tổ chức khó thấm thuốc (viêm màng não, màng trong tim, viêm xƣơng khớp nặng ), nhiễm khuẩn trầm trọng và tiến triển nhanh. Tuy nhiên, cần xem xét chuyển ngay sang đƣờng uống khi có thể. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 50
51. Bảng I.8. Sinh khả dụng của một số kháng sinh đƣờng uống Kháng sinh Sinh khả dụng Ảnh hƣởng của thức ăn đến (%) hấp thu Ampicilin 40  Amoxicilin 90 Lincomycin 30  Clindamycin 90 Erythromycin 50  Azithromycin 40  Tetracyclin 50  Doxycyclin 90 Pefloxacin 90 Ofloxacin 80 Ghi chú:  Giảm hấp thu Không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể 6. ĐỘ DÀI ĐỢT ĐIỀU TRỊ - Độ dài điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của ngƣời bệnhngƣời bệnh. Các trƣờng hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thƣờng đạt kết quả sau 7 - 10 ngày nhƣng những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xƣơng-khớp ), bệnh lao thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn nhƣ nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục chƣa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất). - Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm đƣợc đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của ngƣời bệnhngƣời bệnh; ví dụ: dùng azithromycin chỉ cần một đợt 3 – 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất. - Không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ kệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị. 7. LƢU Ý TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ ĐỘC TÍNH KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH - Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (ADR), do đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trƣớc khi quyết định kê đơn. Mặc dù đa số trƣờng hợp ADR sẽ tự khỏi khi ngừng thuốc nhƣng nhiều trƣờng hợp hậu quả rất trầm trọng, ví dụ khi gặp hội chứng Stevens – Johnson, Lyell ADR nghiêm trọng có thể dẫn tới tử vong ngay là sốc phản vệ. Các loại phản ứng quá Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 51
52. mẫn thƣờng liên quan đến tiền sử dùng kháng sinh ở ngƣời bệnhngƣời bệnh, do đó phải khai thác tiền sử dị ứng, tiền sử dùng thuốc ở ngƣời bệnhngƣời bệnh trƣớc khi kê đơn và phải luôn sẵn sàng các phƣơng tiện chống sốc khi sử dụng kháng sinh. - Gan và thận là 2 cơ quan chính thải trừ thuốc, do đó sự suy giảm chức năng những cơ quan này dẫn đến giảm khả năng thải trừ kháng sinh, kéo dài thời gian lƣu của thuốc trong cơ thể, làm tăng nồng độ dẫn đến tăng độc tính. Do đó phải thận trọng khi kê đơn kháng sinh cho ngƣời cao tuổi, ngƣời suy giảm chức năng gan – thận vì tỷ lệ gặp ADR và độc tính cao hơn ngƣời bình thƣờng. - Vị trí bài xuất chính chỉ nơi kháng sinh đi qua ở dạng còn hoạt tính. Từ Bảng I.9 cho thấy hai kháng sinh có thể ở cùng một nhóm nhƣng đặc tính dƣợc động học không giống nhau. Đặc điểm này giúp cho việc lựa chọn kháng sinh theo cơ địa ngƣời bệnh. - Cần hiệu chỉnh lại liều lƣợng và/hoặc khoảng cách đƣa thuốc theo chức năng gan – thận để tránh tăng nồng độ quá mức cho phép với những kháng sinh có độc tính cao trên gan và/hoặc thận. - Với ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận, phải đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và mức liều tƣơng ứng sẽ đƣợc ghi ở mục “Liều dùng cho người bệnhngười bệnh suy thận”. - Với ngƣời bệnhngƣời bệnh suy gan, không có thông số hiệu chỉnh nhƣ với ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận mà phải tuân theo hƣớng dẫn của nhà sản xuất, thƣờng là căn cứ vào mức độ suy gan theo phân loại Child-Pugh. Bảng I.9. Cơ quan bài xuất chính của một số kháng sinh Kháng sinh Vị trí bài xuất chính Cefotaxim Thận Cefoperazol Gan Lincomycin Gan Clindamycin Gan Erythromycin Gan Azithromycin Gan Tetracyclin Thận Doxycyclin Gan Pefloxacin Gan Ofloxacin Thận Những nội dung chính trong các nguyên tắc trên đƣợc tóm tắt thành nguyên tắc MINDME (Bảng I.10). Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 52
53. Bảng I.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh M Microbiology guides wherever Theo chỉ dẫn vi khuẩn học bất kỳ khi nào có possible thể I Indication should be evidence-based Chỉ định phải căn cứ trên bằng chứng N Narrowest spectrum required Lựa chọn phổ hẹp nhất cần thiết D Dosage appropriate to the site and Liều lƣợng phù hợp với loại nhiễm khuẩn và type of infection vị trí nhiễm khuẩn M Minimum duration of therapy Thời gian điều trị tối thiểu cho hiệu quả E Ensure monotherapy in most situation Bảo đảm đơn trị liệu trong hầu hết các trƣờng hợp KẾT LUẬN Để điều trị thành công nhiễm khuẩn phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm tình trạng bệnh lý, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của ngƣời bệnh. Các kiến thức về phân loại kháng sinh, về PK/PD sẽ giúp cho việc lựa chọn kháng sinh và xác định lại chế độ liều tối ƣu cho từng nhóm kháng sinh, là cơ sở để thực hiện các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý. Đây cũng là những nội dung quan trọng đối với mỗi thầy thuốc để bảo đảm hiệu quả - an toàn - kinh tế và giảm tỷ lệ kháng kháng sinh trong điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Antibiotic Expert Group (2010), Principles of antimicrobial use, in: Therapeutic Guidelines: Antibiotic, Melbourne (pp. 1 – 28). 2. Andes D., Craig W. A. (2002), Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: A critical review. Int J Antimicrob Agents,19(4): pp 261-268. 3. Bergman S. J., et al.(2007), Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of antibiotic use in high-risk populations, Infect Dis Clin North Am, pp 821-846. 4. Bennett P. N., Brown M. J. (2003), Antibacterial drugs, Churchil Livingstone 5. British National Formulary 64th (2012), Chapter 5. Infection – Antibacterial Drugs, Royal Pharmaceutical Society. 6. Goodman & Gilman's Pharmacology (2011), General Principles of Antimicrobial Therapy, The McGraw-Hill Companies. 7. Jacobs M. R.(2001), Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, Clin Microbiol Infect, 7(11) 589-596. 8. Lampiris H.W, Maddix D.S (2009), Clinical Use of Antimicrobial Agents, in:Basic & Clinical Pharmacology (Bertram G. K. Masters S. B., Trevor A.J.), The McGraw-Hill Companies. 9. Nightingale C.H, et al.(2007), Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, Informa healthcare, New York. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 53
54. 10. Eugénie Bergogne-Bérézin Pierre Dellamonica; (2004), Antibiothérapie en practique clinique. 11. Network Scottish Intercollegiate Guidelines, Antibiotic prophylaxis in surgery. 2014 Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 54
55. Bộ Y tế | CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 55
56. Chƣơng II. Đại cƣơng về vi khuẩn học Bộ Y tế | 56
57. Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 57
58. ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC Thế giới sinh vật bao gồm động vật, thực vật và sinh vật đơn bào (protista); vì kích thƣớc nhỏ bé của chúng nên ngƣời ta thƣờng gọi chung là vi sinh vật. Dựa vào cấu tạo chúng đƣợc chia thành 2 loại: Vi sinh vật bậc cao và vi sinh vật bậc thấp. Vi sinh vật bậc cao là những tế bào có nhân thật (Eucaryota, giống tế bào động hoặc thực vật) bao gồm nấm và động vật nguyên sinh. Vi sinh vật bậc thấp trái lại, có tiền nhân (Procaryota, không có màng nhân) bao gồm vi khuẩn và tảo lam (không gây bệnh). Virus là vi sinh vật nhỏ hơn và cấu tạo đơn sơ hơn nữa – tức không phải là tế bào mà chỉ là những hạt có chức năng sống - nhân lên (sinh sản) khi ở trong những tế bào sống. Bài này chỉ giới thiệu về vi khuẩn. 1. KHÁI QUÁT VỀ VI KHUẨN a) Độ lớn: rất nhỏ (đƣờng kính thân thƣờng từ 0,5 đến 1m và chiều dài từ 2 đến 5m); đơn vị tính độ lớn của vi khuẩn là micromet, viết tắt là m (10-6 m hay 10-3 mm). b) Hình thể: có 3 loại hình thể chính là hình cầu (gọi là cầu khuẩn; ví dụ: tụ cầu, liên cầu, phế cầu, lậu cầu, não mô cầu ), hình ống (gọi là trực khuẩn; ví dụ E. coli, mủ xanh, than, uốn ván ) và hình cong mềm mại xoắn lò xo (gọi là xoắn khuẩn; ví dụ giang mai ). Ngoài ra, có một số hình dạng khác nhƣ: trực khuẩn ngắn gọi là cầu trực khuẩn nhƣ vi khuẩn dịch hạch hoặc trực khuẩn cong cứng hình helix nhƣ Helicobacter pylori hay hình dấu phẩy nhƣ vi khuẩn tả. c) Tính chất bắt màu: vì vi khuẩn rất nhỏ nên phải nhuộm cho chúng có màu rực rỡ mới có thể phát hiện đƣợc hình thể của chúng dƣới kính hiển vi phóng đại 1000 lần. - Nhuộm Gram: là phƣơng pháp nhuộm quan trọng, đƣợc áp dụng cho phần lớn các loại vi khuẩn và hỗ trợ đắc lực cho việc chẩn đoán & điều trị sớm bệnh nhiễm khuẩn. Nhuộm Gram vừa giúp ta nhận định đƣợc hình dạng của vi khuẩn, vừa phân biệt đƣợc nó là Gram-dƣơng hay Gram-âm; từ đó ta có hƣớng chọn kháng sinh thích hợp để diệt vi khuẩn nghi ngờ là tác nhân gây bệnh. Ví dụ, nếu tác nhân gây bệnh nghi ngờ là vi khuẩn Gram-dƣơng thì nên chọn những kháng sinh có phổ tác dụng chọn lọc trên Gram-dƣơng nhiều hơn nhƣ penicilin G hoặc cephalosporin thế hệ 1; ngƣợc lại nếu vi khuẩn gây bệnh nghi ngờ là trực khuẩn Gram-âm thì nên chọn amoxicilin hay cephalosporin thế hệ 3 hoặc nhóm aminosid. Sự khác biệt cơ bản giữa vi khuẩn Gram-dƣơng và Gram-âm là ở cấu trúc vách của tế bào (cell wall). - Nhuộm Ziehl-Neelsen là phƣơng pháp nhuộm dành riêng cho các vi khuẩn kháng cồn và acid (do vách có chứa nhiều lipid và acid mycolic) nhƣ vi khuẩn lao, phong. d) Tính chất chuyển hóa: dựa vào nhu cầu oxy tự do cho quá trình chuyển hóa, ngƣời ta chia vi khuẩn thành các loại sau: Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 58
59. - Hiếu khí bắt buộc (obligate aerobe): có oxy mới phát triển tốt, ví dụ trực khuẩn mủ xanh, phẩy khuẩn tả - Kị khí bắt buộc (obligate anaerobe): chỉ phát triển đƣợc trong điều kiện hoàn toàn hoặc gần nhƣ hoàn toàn không có oxy; thậm chí gặp oxy tự do là chết, ví dụ trực khuẩn uốn ván, hoại thƣ sinh hơi, Bacteroides - Hiếu kị khí tùy tiện (facultative anaerobe): phát triển đƣợc cả khi có hay không có oxy, ví dụ các trực khuẩn đƣờng ruột (E. coli, thƣơng hàn, lỵ ) tụ cầu, liên cầu - Vi hiếu khí (microaerophile): cần một lƣợng nhỏ O2 và nhiều CO2 hơn, ví dụ lậu cầu, phế cầu, trực khuẩn Haemophilus influenzae 2. CẤU TẠO TẾ BÀO VI KHUẨN Hình I-3. Sơ đồ cấu tạo tế bào vi khuẩn - Bốn thành phần cấu tạo quan trọng từ ngoài vào trong của tế bào vi khuẩn là: + Vách (cell wall): bộ khung murein của vách là do peptidoglycan tạo thành. Ở vi khuẩn Gram-dƣơng bộ khung này gồm nhiều lớp peptidoglycan xếp lên nhau; ở Gram-âm chỉ là 1 lớp peptidoglycan nhƣng lại đƣợc 1 màng ngoài có cấu tạo phức tạp bao bọc. Vách có nhiệm vụ: tạo hình dạng & bảo vệ cơ học cho tế bào và tham gia vào quá trình sinh sản (nhân lên) của tế bào. + Màng bào tƣơng (plasma membrane) có chức năng thẩm thấu chọn lọc. + Bào tƣơng với rất nhiều ribosome là nơi sinh tổng hợp protein - các enzym và thành tố thiết yếu cho quá trình sinh trƣởng và phát triển của tế bào. + Acid nucleic gồm nhiễm sắc thể - vùng nhân (ADN) và các phân tử ADN ngoài nhân (plasmid); ADN chứa mật mã di truyền (gen) qui định các đặc tính của tế bào. Plasmid có thể tự truyền đƣợc các gen của nó từ tế bào này sang tế bào khác. Đáng lƣu ý là: trên nhiễm sắc thể và plasmid có thể tồn tại Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 59
60. transposons – “gen nhảy” (đoạn ADN có thể nhảy từ nhiễm sắc thể vào plasmid và ngƣợc lại hoặc từ plasmid này sang plasmid khác). - Bốn thành phần cấu tạo cơ bản nêu trên cũng chính là 4 vị trí tác động của thuốc kháng sinh trên tế bào vi khuẩn. 3. HỆ VI KHUẨN Ở CƠ THỂ NGƢỜI BÌNH THƢỜNG a) Vi hệ bình thường ở người - Khái niệm: + Những quần thể vi sinh vật cƣ trú trên da và niêm mạc các hốc tự nhiên của cơ thể ngƣời gọi là vi hệ bình thƣờng (normal microflora – normal microbiota). Hầu hết những quần thể vi sinh vật đó là vi khuẩn nên ngƣời ta còn gọi chúng là hệ vi khuẩn bình thƣờng (normal bacteriaflora). + Trên da và niêm mạc các hốc tự nhiên - khoang rỗng có tiếp xúc với môi trƣờng bên ngoài của cơ thể nhƣ miệng, mũi, họng, âm đạo, luôn có rất nhiều vi sinh vật cƣ trú; nó bao gồm: những vi sinh vật có mặt thƣờng xuyên (resident) tại đó và những vi sinh vật chỉ có mặt thoáng qua (transient). Một số phần của cơ thể nhƣ máu, dịch não tủy, các mô, các cơ quan nội tạng do cấu trúc và hàng rào miễn dịch, ở điều kiện bình thƣờng hoàn toàn không có vi sinh vật. - Số lƣợng: tùy từng vị trí trên cơ thể mà số lƣợng và chủng loại vi sinh vật có khác nhau (Hình I-4). + Số lƣợng các loài và số lƣợng cá thể của từng loài vi khuẩn thuộc vi hệ bình thƣờng tại mỗi địa điểm thƣờng đã không đƣợc nhìn nhận đúng. Trong thực tế, ví dụ ở da có tới 106/cm2; trong khoang miệng có tới 109/ml nƣớc bọt; ở đại tràng có tới 1011/gam phân khô và trong dịch âm đạo có tới 107/ml dịch. Số lƣợng vi khuẩn trong tá tràng (duodenum) và hỗng tràng (jejunum) có ít hơn, chỉ khoảng <104/ml và chủ yếu là Streptococcus và Lactobacteria. + Về số lƣợng vi khuẩn kị khí so với vi khuẩn hiếu khí: ở chỗ nào vi khuẩn kị khí cũng nhiều hơn. Ví dụ, tỉ lệ vi khuẩn kị khí/vi khuẩn hiếu khí là 10/1 ở da, ở bộ phận sinh dục (ngoài), âm đạo, đƣờng tiểu dƣới; là 30/1 ở niêm mạc miệng và 100-1000/1 ở đại tràng. + Trong cuộc sống chung, các loài vi khuẩn hiếu khí sử dụng oxy tạo ra môi trƣờng vi khí hậu thuận lợi cho các vi khuẩn kị khí; vi khuẩn kị khí phát triển lại cung cấp cho vi khuẩn hiếu khí những sản phẩm chuyển hóa cần thiết, tạo ra sự hiệp đồng vi sinh (microbial synergism). Bằng nhiều cơ chế khác nhau, trong điều kiện bình thƣờng các quần thể vi sinh vật sinh sống và phát triển ở trạng thái cân bằng sinh học tại nơi cƣ trú (Hình I-4). Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 60
61. Hình I-4. Vi hệ bình thƣờng ở cơ thể ngƣời b) Vai trò của vi hệ bình thường - Những vi sinh vật luôn cƣ trú trên bề mặt của cơ thể là những vi sinh vật hội sinh (commensal), chúng không hẳn có lợi và cũng không hẳn có hại. Chúng sinh sản nhiều hay ít phụ thuộc vào nhiều yếu tố sinh lí khác nhau nhƣ nhiệt độ, độ ẩm và một số chất dinh dƣỡng hay ức chế nhất định. Cho sự sống của cơ thể thì không quan trọng, nhƣng ở một số vùng của cơ thể thì vi hệ bình thƣờng đóng vai trò nhất định trong việc giữ thăng bằng cho sức khỏe và chức năng bình thƣờng của cơ thể. - Ở trong đƣờng ruột, các thành viên của vi hệ sinh tổng hợp vitamin K và hỗ trợ cho việc hấp thu thức ăn. Trên niêm mạc và da, các vi sinh vật cƣ trú thƣờng xuyên có tác dụng ngăn cản sự tồn tại và xâm lấn của vi sinh vật gây bệnh, có thể do cơ chế “cạnh tranh sinh học”. - Ở bất kì nơi cƣ trú nào cũng tồn tại những vi sinh vật có thể gây bệnh (facultative pathogen) khi có cơ hội, đó là khi môi trƣờng thay đổi hoặc do bị Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 61
62. chấn thƣơng và chúng xâm nhập đƣợc vào mô hoặc vào máu. Ví dụ, liên cầu cƣ trú ở họng và đƣờng hô hấp trên; nhƣng khi một số lƣợng lớn vi khuẩn vào máu (do tổn thƣơng tại chỗ) có thể gây bệnh viêm nội tâm mạc (endocarditis). Bacteroides là “cƣ dân” ở đại tràng thì vô hại, nhƣng nếu chúng xâm nhập vào ổ bụng hoặc do chấn thƣơng chúng cùng các vi khuẩn khác xâm nhập vào mô sẽ gây nên những nhiễm khuẩn có mủ và có thể dẫn đến nhiễm khuẩn máu. - Nhƣ vậy, các vi sinh vật thuộc vi hệ bình thƣờng còn đƣợc coi là những tác nhân gây bệnh cơ hội (opportunistic pathogens). Cần chú ý điều này để chọn kháng sinh phù hợp khi dùng kháng sinh dự phòng trong các phẫu thuật sạch; ví dụ: từ da, vi khuẩn đứng hàng đầu có thể gây nhiễm khuẩn sau mổ là tụ cầu vàng thì ta chọn cephalosporin thế hệ 1; từ đƣờng tiêu hóa, thƣờng là do các trực khuẩn Gram-âm (họ Enterobacteriaceae) thì chọn cephalosporin thế hệ 3. - Đáng lƣu ý: mỗi một điều trị bằng kháng sinh là một lần tác động vào sự cân bằng của vi hệ bình thƣờng: vi khuẩn nhạy cảm bị tiêu diệt, dƣới áp lực chọn lọc, những vi sinh vật đề kháng kháng sinh (đang sử dụng) đƣợc giữ lại, sinh sản mạnh (quá sản) thay thế những vi khuẩn đã bị tiêu diệt, làm mất cân bằng cho đại sinh vật – cơ thể ngƣời. Mất cân bằng trong vi hệ bình thƣờng cũng có thể phát triển thành bệnh, ví dụ rối loạn tiêu hóa sau khi dùng kháng sinh phổ rộng đƣờng uống dài ngày hoặc viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile hoặc bị viêm âm đạo do nấm sau khi đặt kháng sinh kháng khuẩn dài ngày. Kết luận: chỉ dùng thuốc kháng khuẩn khi có nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây ra và phải giám sát diễn biến ở ngƣời bệnh trong quá trình điều trị bằng kháng sinh (không chỉ theo dõi hiệu quả diệt vi khuẩn gây bệnh mà còn cả những ảnh hƣởng không mong muốn của thuốc tới cơ thể & vi hệ bình thƣờng)! Bộ Y tế | ĐẠI CƢƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC 62
63. VAI TRÕ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ I. MỘT SỐ KHÁI NIỆM Nhiễm khuẩn – nhiễm vi sinh vật, trong đó có nhiễm khuẩn vẫn đang là bệnh hay gặp ở nƣớc ta. Để điều trị bệnh nhiễm khuẩn chúng ta hiện đang có rất nhiều sản phẩm thuốc kháng khuẩn (antibacterial antibiotics) trên thị trƣờng. Nhằm sử dụng kháng sinh hợp lý cho từng ngƣời bệnh bác sỹ điều trị cần biết rõ tác nhân/vi khuẩn gây bệnh là gì và độ nhạy cảm của chúng với kháng sinh ra sao để có thể lựa chọn đƣợc loại thuốc có tác dụng tốt nhất trên vi khuẩn gây bệnh và ít gây tác dụng không mong muốn nhất cho ngƣời bệnh đó. Xét nghiệm Vi sinh y học phục vụ cho chẩn đoán và điều trị tại các bệnh viện, gọi là Vi sinh lâm sàng. Không những thế, kết quả xét nghiệm Vi sinh còn giúp ích cho việc phòng bệnh, đặc biệt quan trọng là nhiễm khuẩn bệnh viện. Kháng sinh điều trị (antibiotic therapy) là đƣa kháng sinh vào cơ thể nhằm diệt vi khuẩn gây bệnh trong cơ thể; nhƣ vậy xuất hiện mối quan hệ có tác dụng qua lại của 3 yếu tố: cơ thể, vi khuẩn và kháng sinh. - Cơ thể (khả năng chống đỡ của cơ thể; bao gồm: hệ miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào). - Vi khuẩn gây bệnh (số lƣợng, độc lực và đƣờng xâm nhập). - Kháng sinh (phổ tác dụng, động dƣợc học và dƣợc lực học). Điều trị một ngƣời bệnhngƣời bệnh bị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thành công hay thất bại đều phải xem xét cả 3 yếu tố trên. Nguồn gốc vi sinh vật gây bệnh: Vi sinh vật bao gồm (theo độ lớn giảm dần): động vật nguyên sinh (protozoa) ví dụ amíp, nấm (fungi) ví dụ Candida albicans, vi khuẩn (bacteria) ví dụ tụ cầu, Escherichia coli, và virus (ví dụ sởi, cúm, bại liệt, ). Vi khuẩn gây bệnh có thể từ bên ngoài/môi trƣờng (nƣớc, đất/bụi, không khí) xâm nhập vào cơ thể hoặc từ bên trong/chính cơ thể mình, đó là hệ vi sinh vật bình thƣờng (normal microflora) trên cơ thể ngƣời (xem bài Đại cương về Vi khuẩn học). Xét nghiệm Vi sinh lâm sàng: Xét nghiệm Vi sinh phục vụ chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn gồm có 2 phƣơng pháp: chẩn đoán trực tiếp (tìm tác nhân// vi khuẩn gây bệnh) và chẩn đoán gián tiếp (tìm kháng thể trong huyết thanh ngƣời bệnh). Bài này tập trung giới thiệu phƣơng pháp chẩn đoán trực tiếp. Sau khi nuôi cấy phân lập và xác định/định danh đƣợc vi khuẩn gây bệnh, phòng xét nghiệm (gọi tắt là Labo) Vi sinh sẽ tiến hành tiếp kỹ thuật thử nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh (Antibiotic Susceptibility Test) gọi tắt là kháng sinh đồ, nhằm giúp bác sĩ chọn đƣợc thuốc thích hợp nhất cho điều trị. Bộ Y tế | VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI 63 SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ
64. II. CHẨN ĐOÁN TRỰC TIẾP 1. Lấy bệnh phẩm Tùy từng bệnh (có thể là dịch, mủ, máu, ) nhƣng phải đảm bảo nguyên tắc 3 đúng: đúng lúc, đúng vị trí và đúng kĩ thuật vô trùng. - Đúng lúc (chƣa dùng kháng sinh, lúc sốt cao, ) và đúng vị trí để đảm bảo trong bệnh phẩm có vi khuẩn gây bệnh. - Đúng kỹ thuật vô trùng để đảm bảo bệnh phẩm không bị nhiễm tạp khuẩn, ví dụ từ da hoặc môi trƣờng làm sai lệch kết quả xét nghiệm. Lưu ý: phải vận chuyển ngay đến Labo Vi sinh hoặc cấy ngay vào môi trƣờng bảo quản hay môi trƣờng nuôi cấy và cũng vận chuyển sớm tới phòng xét nghiệm, nhằm giữ cho vi khuẩn sống. 2. Qui trình xét nghiệm a) Chẩn đoán nhanh - Kinh điển: nhuộm soi trực tiếp tìm vi khuẩn dựa vào hình thể, độ lớn và tính chất bắt màu cũng nhƣ cách sắp xếp của chúng, bằng phƣơng pháp nhuộm Gram cho hầu hết các loại vi khuẩn và nhuộm Ziehl-Neelsen cho các vi khuẩn kháng cồn và acid, ví dụ lao. Riêng vi khuẩn tả, có thể soi tƣơi để phát hiện vi khuẩn dựa vào tính chất di động điển hình của nó. - Hiện đại: nếu có điều kiện, có thể áp dụng một số kỹ thuật mới tìm vi khuẩn, ví dụ nhuộm huỳnh quang tìm vi khuẩn kháng acid - AFB (acid fast bacillus) dựa vào chất huỳnh quang gắn vào vỏ “sáp” hoặc dựa vào đoạn ADN đặc trƣng nhƣ PCR (Polymerase Chain Reaction). - Ƣu điểm của phƣơng pháp này là nhanh có kết quả (sau khoảng 30 phút đến 2 giờ) rất hữu ích cho lâm sàng: điều trị kịp thời, nhƣng nhƣợc điểm là không chính xác. - Nhuộm soi có ƣu điểm vƣợt trội là đơn giản, rẻ tiền, dễ áp dụng cho mọi phòng xét nghiệm nhƣng nhƣợc điểm là không chính xác, vì nhiều vi khuẩn có hình dạng & tính chất bắt màu giống nhau và không biết độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh. - Nhuộm soi trực tiếp còn có vai trò quan trọng đối với Labo Vi sinh: giúp lựa chọn môi trƣờng nuôi cấy& phân lập thích hợp cho công đoạn xét nghiệm tiếp theo. - Kết quả nhuộm huỳnh quang hoặc PCR tuy chính xác hơn nhƣng đòi hỏi trang thiết bị hiện đại và sinh phẩm không rẻ tiền. b) Nuôi cấy: gồm 2 công đoạn - Nuôi cấy trong môi trƣờng phân lập hoặc tăng sinh tùy từng loại bệnh phẩm và vi khuẩn cần tìm để có dòng vi khuẩn thuần nhất. Bộ Y tế | VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI 64 SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ
65. - Xác định: định danh vi khuẩn gây bệnh dựa vào các đặc tính sinh vật hóa học và kháng nguyên của nó. c) Kháng sinh đồ Kháng sinh đồ là kỹ thuật xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh in vitro. Thực hiện kháng sinh đồ nhằm 2 mục đích: định tính và định lƣợng mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh, vì thế có 2 kỹ thuật dựa trên 2 nguyên lý khác nhau. Kỹ thuật khoanh giấy kháng sinh khuếch tán nhằm định tính: mỗi khoanh giấy thấm một loại kháng sinh với hàm lƣợng nhất định; chúng sẽ tạo ra các vùng ức chế có đƣờng kính khác nhau sau khi nuôi cấy vi khuẩn. Dựa vào đƣờng kính của vùng ức chế đo đƣợc mà xếp loại S (nhạy cảm), I (trung gian) hay R (đề kháng). WHO khuyến cáo tất cả các Labo Vi sinh áp dụng kỹ thuật Kirby-Bauer đã đƣợc chuẩn hóa nhằm đạt sự đồng nhất về kỹ thuật và nếu đảm bảo chất lƣợng, kết quả kháng sinh đồ của các Labo khác nhau (kể cả trong nƣớc và nƣớc ngoài) có thể so sánh đƣợc với nhau, đƣợc tổng hợp và phân tích để tìm ra đặc điểm và mức độ đề kháng của mỗi loài vi khuẩn ở từng bệnh viện/vùng/ quốc gia giúp ích cho việc xây dựng phác đồ điều trị theo kinh nghiệm và cho công tác phòng bệnh. Kỹ thuật pha loãng kháng sinh trong môi trƣờng lỏng hoặc đặc nhằm định lƣợng: xác định nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế đƣợc sự phát triển của vi khuẩn (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) hoặc nồng độ kháng sinh tối thiểu giết chết vi khuẩn (MBC – Minimal Bactericidal Concentration). Ƣu điểm của phƣơng pháp nuôi cấy gồm phân lập, định danh vi khuẩn & kháng sinh đồ là kết quả chính xác nhƣng nhƣợc điểm là cần nhiều thời gian, ví dụ với vi khuẩn phát triển nhanh từ một số bệnh phẩm có thể sau 2 ngày có kết quả xét nghiệm; nhƣng với những vi khuẩn phát triển chậm (ví dụ lao) hoặc có số lƣợng ít trong bệnh phẩm (ví dụ máu) hoặc do ngƣời bệnhngƣời bệnh đã dùng kháng sinh sẽ cần nhiều ngày hơn. Cần nhiều thời gian – chậm có kết quả là lý do làm cho bác sỹ điều trị kém “mặn mà” với Vi sinh lâm sàng, khi chƣa đánh giá đúng vai trò của xét nghiệm này. Tuy kết quả nuôi cấy & kháng sinh đồ có thể là chậm với chính ngƣời bệnh ấy nhƣng đó là bằng chứng giúp nhà lâm sàng tích lũy kinh nghiệm cho việc điều trị những ngƣời bệnhngƣời bệnh tƣơng tự sau đó và đặc biệt là nó có ý nghĩa quan trọng cho công tác phòng bệnh/phòng dịch, nhất là nhiễm khuẩn bệnh viện. III. VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ Kết quả xét nghiệm Vi sinh giúp: Bộ Y tế | VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI 65 SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ
66. 1. Điều trị trực tiếp tác nhân gây bệnh cho từng ngƣời bệnh. Khi có kết quả xét nghiệm về vi khuẩn gây bệnh và kháng sinh đồ, bác sỹ điều trị sẽ chọn đƣợc thuốc phù hợp nhất cho từng ngƣời bệnh; phù hợp nhất nghĩa là: thuốc có tác dụng tốt trên vi khuẩn mà có ít tác dụng không mong muốn nhất cho ngƣời bệnh đó. 2. Thống kê, phân tích kết quả, tìm ra: - Vi khuẩn gây bệnh hay gặp ở từng khoa, bệnh viện, địa phƣơng. - Mức độ nhạy cảm/đề kháng kháng sinh của từng loại vi khuẩn ở từng khoa, bệnh viện, địa phƣơng, toàn quốc. Từ kết quả thống kê, phân tích chúng ta có thể đƣa ra phác đồ Điều trị kinh nghiệm khi chƣa hoặc không có kết quả xét nghiệm Vi sinh cho từng cơ sở. 3. Giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện - Phát hiện vi sinh vật gây nhiễm khuẩn bệnh viện và mức độ đề kháng kháng sinh của chúng để có biện pháp phòng ngừa lây lan cũng nhƣ sử dụng kháng sinh hợp lý (diệt đƣợc vi khuẩn gây bệnh, ít tác dụng phụ nhất cho ngƣời bệnh, không làm gia tăng vi khuẩn đề kháng và không gây ra sự đề kháng của vi khuẩn). - Phát hiện ổ dịch, đƣờng lây truyền 4. Cung cấp dữ liệu cho phòng bệnh Theo dõi vi khuẩn gây bệnh truyền nhiễm, kết quả xét nghiệm Vi sinh còn cung cấp dữ liệu quan trọng về nguồn lây, đƣờng lây cho dịch tễ học và cơ sở cho nghiên cứu sản xuất vaccine phòng bệnh. Nhƣ vậy, mỗi bệnh viện muốn sử dụng kháng sinh hợp lý, đạt hiệu quả điều trị cao và giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện thì không thể không có kết quả xét nghiệm Vi sinh lâm sàng đảm bảo chất lượng. Bộ Y tế | VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI 66 SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ