Chức năng tuyến thượng thận - Lê Văn Sơn

50 trang hapham 2200

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Chức năng tuyến thượng thận - Lê Văn Sơn", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

chuc_nang_tuyen_thuong_than_le_van_son.pdf

Nội dung text: Chức năng tuyến thượng thận - Lê Văn Sơn

chøc n¨ng tuyÕn thîng thËn Lª V¨n S¬n TuyÕn thîng thËn lµ tuyÕn ®«i, n»m ®Ì lªn cùc trªn cña hai thËn. Mçi tuyÕn thîng thËn thùc ra lµ hai tuyÕn cã nguån gèc cÊu tróc vµ chøc n¨ng kh¸c nhau, chóng kh¸c nhau c¶ tÝnh chÊt ho¹t ®éng vµ bµi tiÕt hormon- ®ã lµ tuyÕn vá thîng thËn vµ tuyÕn tuû thîng thËn. chøc n¨ng tuyÕn vá thîng thËn (Adrenal cortex) Vá thîng thËn bäc phÝa ngoµi cña tuyÕn thîng thËn, cã nguån gèc ph«i thai tõ l¸ trung b× ( mesoderm). Vá thîng thËn chiÕm h¬n 2/3 khèi lîng toµn tuyÕn. TuyÕn thîng thËn ®îc nu«i dìng bëi rÊt nhiÒu m¹ch m¸u xuÊt ph¸t tõ ®éng m¹ch chñ bông; kh«ng cã thÇn kinh chi phèi tuyÕn. CÊu t¹o vá thîng thËn cã 3 líp, tÝnh tõ ngoµi vµo trong, ®ã lµ: - Líp cÇu (zona glomerulosa) chiÕm kho¶ng 15% khèi lîng toµn tuyÕn, gåm c¸c tÕ bµo nhá h×nh khèi hoÆc h×nh trøng, bµi tiÕt c¸c corticoid kho¸ng. - Líp bã (zona fasciculata) chiÕm khèi lîng lín nhÊt, h¬n 50%, gåm c¸c tÕ bµo xÕp song song thµnh tõng bã, chóng bµi tiÕt chñ yÕu c¸c corticoid ®êng. - Líp líi (zona reticularis) chØ chiÕm kho¶ng 7% khèi lîng toµn tuyÕn, gåm c¸c tÕ bµo nèi víi nhau thµnh m¹ng líi xen gi÷a c¸c mao m¹ch xo¾n. C¸c tÕ bµo cña líp nµy bµi tiÕt chñ yÕu nhãm sinh nam dôc tè. C¸c tÕ bµo cña tuyÕn vá thîng thËn chøa lîng lín lipid, chñ yÕu lµ cholesteroleste (tiÒn chÊt cña hormon) vµ acid ascorbic ( chÊt cung cÊp H+ cho qu¸ tr×nh sinh tæng hîp c¸c corticoids). TuyÕn vá thîng thËn cã nhiÒu chøc n¨ng quan träng cã tÝnh chÊt sinh m¹ng. I. Hormon vá thîng thËn. 1-§¹i c¬ng. Hormon vá thîng thËn gäi lµ corticosteroid (thêng gäi t¾t lµ corticoid). Ngêi ta ®· t¸ch chiÕt ®îc gÇn 50 lo¹i corticoid kh¸c nhau, nhng chØ cã 8 lo¹i cã ho¹t tÝnh sinh häc. Hormon vá thîng thËn vµ hormon sinh dôc ®Òu tõ tiÒn chÊt lµ cholesterol vµ ®îc gäi chung lµ hormon b¶n chÊt steroid-v× chóng ®Òu cã nh©n steran (hay nh©n cyclopentanoperhydrophenantren) trong cÊu tróc ph©n tö. Trong cÊu tróc ph©n taö c¸c Glucocorticoid, Mineralocorticoid vµ progesteron cã 21 cacbon (steroid sinh dôc nam cã 19 cacbon vµ steroid sinh dôc n÷ cã 18 cacbon). Theo t¸c dông, hormon vá thîng thËn ®îc chia lµm 3 nhãm.
- Nhãm corticoid kho¸ng (mineralocorticoid) chñ yÕu cã 2 chÊt aldosteron vµ deoxycorticosteron. - Nhãm corticoid ®êng (glucocorticoid) chñ yÕu cã 3 chÊt lµ cortisol (cßn gäi lµ hydrocortison hay hîp chÊt F), corticosteron (hay hîp chÊt B) vµ cortison (hay hîp chÊt E). - Nhãm corticoid sinh dôc, chñ yÕu lµ c¸c sinh nam dôc tè androgen, gåm 3 chÊt androsteron, androstendion vµ dehydroepiandrosteron. Androsteron lµ tiÒn chÊt cña testosteron. Vá thîng thËn cßn bµi tiÕt mét lîng nhá hormon sinh dôc n÷ estrogen vµ progesteron. 2- Sinh tæng hîp hormon vá thîng thËn. Corticosteroid ®îc tæng hîp tõ cholesterol. ChÝnh cholesterol ®îc t¹o nªn tõ acetat, mµ chñ yÕu tõ LDL (Low Density Lipoprotein) cña tuÇn hoµn ®a tíi. C¸c bíc tæng hîp corticoid trong c¸c tÕ bµo tuyÕn vá thîng thËn ®îc thùc hiÖn ë 2 bµo quan: ty l¹p thÓ vµ líi néi nguyªn sinh (h×nh 1). LDL Lipit droplet Cholesteryl ACTH R GS A Cyclic Protein ester C AMP Kinase A CEH ATP Cholesterol Mitochondrion Cortisol Preg 11 deoxy- 17 OH cortisol preg SER H×nh 1. S¬ ®å kh¸i qu¸t qu¸ tr×nh tæng hîp cortisol ë tÕ bµo tuyÕn vá thîng thËn. - §Çu tiªn, LDL ®Õn g¾n vµo c¸c LDL-receptor ë mµng tÕ bµo tuyÕn thîng thËn. Chóng ®îc tÕ bµo tiÕp nhËn ®a vµo bµo t¬ng díi d¹ng c¸c giät lipid (lipid droplet). ë ®©y, díi sù xóc t¸c cña enzym cholesteroleste hydrolase (CEH) lµm gi¶i phãng cholesterol tù do vµ vËn chuyÓn tíi ty l¹p thÓ nhê mét lo¹i protein vËn chuyÓn sterol.
- ë ty l¹p thÓ, cholesterol ®îc chuyÓn thµnh pregnenolone díi sù xóc t¸c cña enzym cholesterol desmolase-®©y lµ lo¹i enzym cytocrom P450 cña ty l¹p thÓ (P450scc). TiÕp theo, pregnenolone ®îc vËn chuyÓn tõ ty l¹p thÓ tíi líi néi nguyªn sinh, råi mét phÇn chÊt nµy bÞ khö hydro biÕn thµnh progesterone díi sù xóc t¸c cña enzym 3 -hydroxy steroid dehydrogenase. Mét phÇn kh¸c pregnenolone vµ progesteron ®îc hydrat ho¸ t¹i líi néi nguyªn sinh víi sù tham gia cña 17 - hydroxylase (P450 C17) ®Ó biÕn thµnh 17 -hydroxy pregnenolone vµ 17 - hydroxy progesterone. ë c¸c tÕ bµo thuéc líp bã, progesterone vµ 17 -hydroxyprogesterone ë líi néi nguyªn sinh ®îc chuyÓn thµnh 11-deoxy corticosterone vµ 11- deoxycortirol (cã sù xóc t¸c cña enzym 21-hydroxylase-P450 C21). Sau ®ã 2 chÊt nµy ®îc ®a trë l¹i ty l¹p thÓ, råi chuyÓn thµnh corticosteron vµ cortisol (hydrocortison) díi sù xóc t¸c cña enzym 11-hydroxylase (P450 C11). ë c¸c tÕ bµo thuéc líp líi, hai chÊt 17 -hydroxy-pregnenolone vµ 17 - hydroxyprogesterone díi sù xóc t¸c cña enzym P450 C17 lµ 17, 20-lyase sÏ biÕn thµnh dehydro epiandrosteron vµ androstenedion (lµ hormon sinh dôc nam cña vá thîng thËn ). C¸c chÊt nµy sau ®ã cã thÓ ®îc biÕn ®æi thµnh testosteron. Qu¸ tr×nh trªn cã thÓ ®îc tãm t¾t qua s¬ ®å díi ®©y (h×nh 2) H×nh 2: S¬ ®å qu¸ tr×nh tæng hîp corticoid ë tÕ bµo líp bã vµ líp líi cña tuyÕn vá thîng thËn. ë c¸c tÕ bµo thuéc líp cÇu, qu¸ tr×nh biÕn ®æi tõ acetat ®Õn corticosterone diÔn ra nh ë tÕ bµo líp bã vµ líp líi. Tõ corticosterone díi sù xóc t¸c cña enzym corticosterone methyloxydase I sÏ biÕn thµnh 18-hydroxycorticosterone. TiÕp ®ã chÊt nµy ®îc chuyÓn thµnh aldosterone nhê men corticosterone methyloxydase II. Aldosterone cã thÓ l¹i ®îc biÕn ®æi thµnh testosterone vµ estradiol (h×nh 3). Tõ tÕ bµo c¸c líp cña tuyÕn thîng thËn, c¸c corticoid ®îc ®a vµo trong m¸u.
Acetate Cholesterol ACTH A II Pregnenolone Progesterone Deoxycorticosterone Corticosterone Corticosterone methyloxidase I activity of P450 C11 18- Hydroxycorticosterone Corticosterone methyloxidase II activity of P450 C11 Aldosteron H×nh 3: S¬ ®å sinh tæng hîp aldosteron ë tÕ bµo thuéc líp cÇu tuyÕn vá thîng thËn.(AII: AngiotensinII) 3- Sù vËn chuyÓn c¸c corticoid trong m¸u vµ sù bÊt ho¹t chóng. Hµm lîng vµ ho¹t tÝnh c¸c corticoid kh¸c nhau kh«ng gièng nhau (b¶ng 1). Trong nhãm mineralocorticoid th× tíi 90% ho¹t tÝnh cña nhãm thuéc vÒ aldosteron. Trong nhãm glucocorticoid, cortisol cã hµm lîng nhiÒu nhÊt vµ ho¹t tÝnh m¹nh nhÊt, chiÕm tíi 95% ho¹t tÝnh chung cña nhãm. Corticosteron chØ
chiÕm kho¶ng 4% trong nhãm vµ ho¹t tÝnh yÕu h¬n nhiÒu so víi cortisol. Ngoµi cortirol vµ aldosteron, c¸c corticoid kh¸c ®îc bµi tiÕt rÊt Ýt. B¶ng 1. Hµm lîng mét sè chÊt corticoid trong m¸u Hormon Tªn gäi kh¸c Nång ®é trung Tæng lîng bµi b×nh trong tiÕt ( mg/24h) huyÕt t¬ng ( g/100ml) Cortisol Hydrocortiso n 13,9 20 (15-30) Corticosteron Hîp chÊt F 0,4 3 (2-5) Aldosteron Hîp chÊt B 0,006 0,05-0,2 Deoxycorticosteron 0,006 0,2 Dehydro DOC 175,0 20 (15-30) epiandrosteron DEA Vµo m¸u c¸c corticoid g¾n víi protein, chñ yÕu lµ -globulin vµ ®îc gäi lµ trascortin hay Corticosteroid- Binding-Globulin (CBG). Kho¶ng 94% cortisol ë díi d¹ng kÕt hîp, trong ®ã kho¶ng 75-80% g¾n víi globulin, 10-15% g¾n víi albumin; cßn kho¶ng 6% cortisol ë trong m¸u díi d¹ng tù do-®©y lµ d¹ng cã t¸c dông sinh lý. Aldosteron chØ cã kho¶ng 50% kÕt hîp láng lÎo víi protein huyÕt t¬ng, cßn gÇn 50% ë d¹ng tù do. ë c¶ hai d¹ng kÕt hîp vµ tù do, c¸c corticoid ®îc vËn chuyÓn tõ trong m¸u ra dÞch gian bµo vµ cè ®Þnh ë tæ chøc ®Ých trong kho¶ng 1-2 giê (víi cortisol) vµ kho¶ng 30-50 phót (víi aldosteron). Trong m¸u, thêi gian b¸n huû cña c¸c corticoid cã kh¸c nhau, trong ®ã T1/2 cña cortisol dµi nhÊt (b¶ng 2). C¸c corticoid bÞ bÊt ho¹t chñ yÕu ë gan, ®îc biÕn ®æi thµnh d¹ng tetrahydroxy råi liªn hîp víi acid glucuronic (Tetrahydroxycortisol glucuronic B¶ng 2.Thêi gian b¸n huû (T1/2) cña mét sè corticoid. Hormone T1/2 (phót) cortisol 70-90 corticosterone 50-60
aldosterone 30-50 testosterone 30-40 progesterone 90-105 estradiol 20-25 vµ tetrahydroxycorticosteron glucuronic); mét phÇn nhá liªn hîp díi d¹ng sulfat. Kho¶ng 10% steroid biÕn ®æi thµnh 11-oxy-17cetosteroid (h×nh 4). H×nh 4. S¬ ®å qu¸ tr×nh bÊt ho¹t c¸c corticoid. Kho¶ng 25% chÊt 17-cetosteroid bµi xuÊt theo ®êng mËt, 75% bµi xuÊt qua níc tiÓu. Cã kháang 1% cortisol vµ cortison bµi xuÊt nguyªn d¹ng qua níc tiÓu. ë nam giíi, lîng 17-cetosteroid niÖu kho¶ng 15mg/24 giê, trong ®ã 2/3 cã nguån gèc tõ corticosteroid vµ 1/3 nguån gèc tõ tinh hoµn. ë n÷ giíi lîng chÊt nµy trong níc tiÓu kho¶ng 10mg/24 giê vµ 100% cã nguån gèc tõ corticosteroid. II- T¸c dông cña hormon vá thîng thËn. A- T¸c dông cña nhãm mineralocorticoid.
Aldostenone chiÕm tíi 90% ho¹t tÝnh cña nhãm mineralocorticoid. Deoxycorticosterone t¸c dông chØ b»ng 1/50 so víi aldosterone. Do ®ã t¸c dông cña nhãm mineralocorticoid chñ yÕu thuéc vÒ aldosterone. 1- T¸c dông cña aldosterone. a- T¸c dông lªn t¸i hÊp thu Na+ vµ bµi tiÕt K+ ë èng thËn. Aldosterone cã t¸c dông lµm t¸i hÊp thu Na+ vµ bµi tiÕt K+ ë tÕ bµo èng lîn xa vµ phÇn ®Çu èng gãp. Díi t¸c dông cña aldosterone, Na+ ®îc t¸i hÊp thu tÝch cùc tõ lßng èng thËn vµo tÕ bµo råi vµo dÞch kÏ. Nång ®é Aldosterone trong m¸u cao cã thÓ lµm gi¶m ®µo th¶i Na+ qua níc tiÓu tíi vµi mg/ngµy, ®ång thêi lîng K+ ®µo th¶i t¨ng. Khi thiÕu aldosteron cã thÓ lµm mÊt kháang 20 gam Na+ qua níc tiÓu trong ngµy (t¬ng ®¬ng 1/5 tæng lîng Na+ trong c¬ thÓ), trong khi ®ã K+ l¹i ®îc tÝch tô. b- T¸c dông lªn thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo vµ huyÕt ¸p ®éng m¹ch. Díi t¸c dông cña aldosterone, Na+ ®îc t¸i hÊp thu tõ èng thËn lµm cho ¸p lùc thÈm thÊu ë dÞch kÏ t¨ng lªn, kÐo theo hÊp thu mét lîng níc t¬ng ®¬ng ®¶m b¶o c©n b»ng ¸p lùc thÈm thÊu. Do vËy nång ®é Na+ ë dÞch ngo¹i bµo t¨ng rÊt Ýt, cßn thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo l¹i t¨ng lªn. Khi t¨ng tiÕt m¹nh aldosteron, thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo cã thÓ t¨ng 10-15% so víi b×nh thêng vµ lµm cho huyÕt ¸p ®éng m¹ch t¨ng tíi 15-20 mmHg. Sù t¨ng huyÕt ¸p ®éng m¹ch lóc nµy sÏ dÉn ®Õn t¨ng bµi tiÕt Na+ vµ níc ë thËn. §©y lµ hiÖn tîng ngÞch thêng, ®îc gäi lµ sù bµi niÖu ¸p lùc (Pressure diuresis). Do sù ®¸p øng cña thËn nh vËy khiÕn cho hµm lîng Na+ vµ níc trë vÒ møc b×nh thêng, mÆc dï aldosterone vÉn bµi tiÕt nhiÒu. Sù t¨ng ®µo th¶i Na+ vµ níc do kÕt qu¶ cña t¨ng bµi niÖu ¸p lùc ®îc gäi lµ hiÖn tîng “tho¸t khái aldosterone” (aldosterone es e). KÕt qu¶ cuèi cïng cña qu¸ tr×nh nµy lµ sù t¨ng thùc sù cña Na+ vµ níc gÇn nh b»ng kh«ng. Trong trêng hîp ngîc l¹i khi aldosterone gi¶m bµi tiÕt gÇn tíi møc zero, mét lîng lín Na+ bÞ mÊt qua níc tiÓu vµ kÐo theo níc. KÕt qu¶ lµ kh«ng chØ lµm gi¶m lîng NaCl ë dÞch ngo¹i bµo, mµ gi¶m c¶ thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo vµ kÐo theo ®ã lµ gi¶m thÓ tÝch m¸u lu hµnh, cã thÓ dÉn tíi shock. §©y lµ nguyªn nh©n trùc tiÕp g©y tö vong sau vµi ngµy bÞ ngõng ®ét ngét bµi tiÕt aldosterone tõ vá thîng thËn. c- Gi¶m vµ t¨ng kali do aldosterone. Thùc nghiÖm lµm mÊt K+ theo níc tiÓu díi ¶nh hëng cña aldosterone dÉn tíi gi¶m m¹nh nång ®é K+ huyÕt t¬ng, cã thÓ chØ cßn 1-2mEg/lÝt (b×nh thêng 4,5 mEg/lÝt). T×nh tr¹nh nµy gäi lµ hypokalemia. Khi nång ®é K+ m¸u gi¶m cßn kho¶ng 1/2 so víi møc b×nh thêng sÏ g©y ra t×nh tr¹ng nhîc c¬. Nguyªn nh©n
cña hiÖn tîng nµy lµ do gi¶m K+ lµm thay ®æi ®Æc tÝnh ®iÖn cña mµng tÕ bµo thÇn kinh-c¬, ng¨n c¶n sù truyÒn ®iÖn thÕ ®éng. MÆt kh¸c, khi aldosterone gi¶m th× dÉn ®Õn nång ®é K+ dÞch ngo¹i bµo sÏ t¨ng cao h¬n b×nh thêng, gäi lµ hyperkalemia. Lóc nµy nång ®é K+ m¸u cã thÓ t¨ng h¬n 60-100% so víi møc b×nh thêng, sÏ dÉn ®Õn nhiÔm ®éc c¬ tim nghiªm träng: gi¶m søc co bãp, lo¹n nhÞp, møc ®é nÆng cã thÓ g©y ngõng tim. d- T¸c dông lªn sù bµi tiÕt ion H+ ë èng thËn. Aldosterone chñ yÕu cã t¸c dông t¨ng bµi tiÕt ion K+ vµo èng thËn trao ®æi víi t¸i hÊp thu ion Na+.Song víi møc ®é yÕu h¬n,aldosteron còng g©y t¨ng bµi tiÕt ion H trao ®æi víi t¸i hÊp thu Na . Gi¶m bµi tiÕt aldosterone hoÆc trong trêng hîp suy thËn, gi¶m ®¸p øng víi aldosterone cã thÓ dÉn ®Õn nhiÔm toan chuyÓn ho¸. e- T¸c dông cña aldosterone lªn tuyÕn níc bät, tuyÕn må h«i vµ sù hÊp thu ë ruét. Aldosterone cã t¸c dông lµm t¨ng t¸i hÊp thu NaCl, t¨ng th¶i K+ vµ bicarbonat ë c¸c èng tuyÕn må h«i vµ níc bät. T¸c dông nµy lªn tuyÕn må h«i lµ rÊt quan träng ®Ó gi÷ ion Na+ cho c¬ thÓ, ®Æc biÖt trong ®iÒu kiÖn m«i trêng nãng. Aldosterone lµm t¨ng kh¸ m¹nh sù hÊp thu ion Na+ ë ruét ®Æc biÖt lµ ë ®¹i trµng, ng¨n chÆn sù mÊt muèi Na+ theo ph©n. Khi thiÕu aldosterone, ion Na+ hÊp thu ë ruét Ýt kÐo theo gi¶m hÊp thu anion vµ níc, sÏ g©y ra Øa ch¶y lµm mÊt muèi vµ níc cña c¬ thÓ. 2- C¬ chÕ t¸c dông cña aldosterone. §Õn nay ngêi ta ®· râ aldosterone t¸c dông theo c¬ chÕ sinh tæng hîp protein, hay c¬ chÕ t¸c ®éng lªn bé gen cña tÕ bµo. - §Çu tiªn aldosterone g¾n lªn receptor ®Æc hiÖu ë tÕ bµo èng thËn t¹o thµnh phøc hîp “aldosterone-receptor”. Phøc hîp nµy t¸ch khái mµng tÕ bµo vµo bµo t¬ng vµ khuÕch t¸n qua mµng nh©n. - ë trong nh©n tÕ bµo phøc hîp aldosterone-receptor g¾n lªn phÇn tö gen nhËy c¶m víi aldosteron, lµm më ra mét ®o¹n AND ®Æc hiÖu,dÉn ®Õn sao chÐp ARN th«ng tin (ARNm). - ARNm khuÕch t¸n ra bµo t¬ng, tíi ribosome ®Ó tæng hîp c¸c protein. C¸c protein ®îc t¹o nªn cã thÓ lµ c¸c enzym, protein receptor hay protein chÊt t¶i. Mét trong c¸c enzym ®îc t¨ng cêng tæng hîp díi t¸c dông cña aldosterone lµ Na+- K+- ATPase (thµnh phÇn chÝnh cña b¬m Natri-Kali khu tró ë mµng bªn vµ mµng ®¸y cña tÕ bµo èng thËn).
Mét lo¹i protein kh¸c còng rÊt quan träng lµ c¸c protein xuyªn mµng tõ phÝa mµng ®Ønh cña tÕ bµo èng thËn, t¹o nªn c¸c kªnh vËn chuyÓn ion Na+ tõ lßng èng thËn vµo tÕ bµo. Nh vËy, aldosterone kh«ng trùc tiÕp vËn chuyÓn ion Na+, mµ t¸c ®éng lªn sù h×nh thµnh c¸c chÊt néi bµo cÇn thiÕt cho sù vËn chuyÓn Na+. Ngêi ta thÊy sau 30 phót ®a aldosterone vµo c¬ thÓ, lîng ARNm trong tÕ bµo èng thËn míi t¨ng lªn vµ sau kho¶ng 45 phót sù vËn chuyÓn Na+ míi ®îc t¨ng cêng. Sù vËn chuyÓn nµy ®¹t møc tèi ®a sau kho¶ng 1 giê. 3- §iÒu hoµ bµi tiÕt aldosterone. Cã nhiÒu yÕu tè tham gia ®iÒu hoµ bµi tiÕt aldosterone, trong ®ã 4 yÕu tè cã vai trß thiÕt yÕu ®ã lµ nång ®é muèi Natri vµ thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo, hÖ RAA, nång ®é muèi Kali vµ ACTH. a- Vai trß cña nång ®é ion Na+ vµ thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo. Ngêi ta thÊy khi nång ®é ion Na+ ngo¹i bµo gi¶m, sÏ t¸c ®éng trùc tiÕp vµo tÕ bµo vá thîng thËn, g©y t¨ng tiÕt aldosterone. Khi nång ®é ion Na+ ë èng lîn xa t¨ng còng g©y ph¶n x¹ t¨ng tiÕt aldosterone. C¬ chÕ chÝnh x¸c cña c¸c qu¸ tr×nh nµy cßn cha ®îc râ. Khi thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo gi¶m (cã thÓ do gi¶m nång ®é muèi Natri) sÏ lµm t¨ng tiÕt aldosterone qua ph¶n x¹ tõ thô c¶m thÓ thÓ tÝch. Ngîc l¹i, khi thÓ tÝch dÞch ngo¹i bµo t¨ng, sÏ g©y ph¶n x¹ gi¶m tiÕt aldosterone (cô thÓ xem phÇn ®iÒu hoµ c©n b»ng níc-®iÖn gi¶i, bµi gi¶ng SLH sau ®¹i häc, tËp I). b- Vai trß hÖ RAA. HÖ RAA (Renin Angiotensin Aldosteron) lµ hÖ quan träng ®iÒu hoµ bµi tiÕt aldosterone, qua ®ã mµ tham gia ®iÒu hoµ huyÕt ¸p ®éng m¹ch. Mçi khi huyÕt ¸p ë ®éng m¹ch thËn gi¶m sÏ kÝch thÝch tÕ bµo cËn tiÓu cÇu t¨ng tiÕt renin, chÊt nµy thóc ®Èy qu¸ tr×nh t¹o thµnh chÊt angiotensinII. Angiotensin II võa cã t¸c dông g©y co m¹ch, võa kÝch thÝch t¨ng tiÕt aldosterone vµ hiÖu qu¶ cuèi cïng lµ t¨ng huyÕt ¸p (h×nh5). Angiotensin II g¾n vµo receptor ®Æc hiÖu cña tÕ bµo líp cÇu vá thîng thËn, t¸c ®éng qua G-protein lµm ho¹t ho¸ protein kinase xóc t¸c qu¸ tr×nh chuyÓn corticosteron thµnh 18-OH corticosteron sau ®ã thµnh aldosteron (h×nh 3). Angiotensinogen ThiÕu m¸u, HA Bé m¸y Renin cËn tiÓu cÇu Angiotensin I
Convertin enzym Angiotensin II Co m¹ch HA TuyÕn vá thîng thËn T¨ng t¸i hÊp thu + Na , (gi÷ H2O) Aldosterone H×nh 5. S¬ ®å vßng RAA c- Nång ®é ion K+ dÞch ngo¹i bµo: khi nång ®é ion K+ dÞch ngo¹i bµo t¨ng sÏ kÝch thÝch trùc tiÕp c¸c tÕ bµo vá thîng thËn t¨ng tiÕt aldosterone. C¬ chÕ cña vÊn ®Ò nµy cßn cha râ. d-ACTH. B×nh thêng ACTH Ýt ¶nh hëng lªn sù s¶n xuÊt aldosterone, nhng nã duy tr× møc bµi tiÕt c¬ së chÊt nµy. Khi lo¹i bá tuyÕn yªn, møc aldosterone m¸u gi¶m 20-50% mÆc dï ho¹t ®éng chøc n¨ng cña líp cÇu vÉn diÔn ra. Cßn khi tiªm ACTH cã thÓ lµm t¨ng sù gi¶i phãng nhÑ aldosterone ë ®éng vËt lµnh vµ ng¨n chÆn ®äc sù gi¶m aldosterone ë ®éng vËt bÞ c¾t bá tuyÕn yªn. Trong trêng hîp c¬ thÓ bÞ stress, ACTH ®îc bµi tiÕt nhiÒu còng g©y t¨ng tiÕt aldosterone m¹nh ë giai ®o¹n muén cña pha thÝch nghi, cã vai trß n©ng cao huyÕt ¸p bÞ tôt vµ lËp l¹i c©n b»ng muèi níc. 4- T¸c dông cña deoxycorticosteron (DOC): DOC ®îc bµi tiÕt víi lîng t¬ng ®¬ng aldosterone, nhng t¸c dông chØ b»ng 1/40-1/50 so víi aldosterone c¶ trªn sù t¸i hÊp thu ion Na+ vµ bµi tiÕt K+. Trong l©m sµng ngêi ta thêng dïng d¹ng muèi cña chÊt nµy lµ deoxycorticosteron axetat (DOCA) cã t¸c dông m¹nh h¬n chÊt DOC. B- T¸c dông cña nhãm glucocorticoid. Cortisol lµ chÊt cã hµm lîng lín nhÊt vµ t¸c dông m¹nh nhÊt, nã chiÕm tíi 95% ho¹t tÝnh sinh häc cña nhãm glucocorticoid. Corticosterone cã hµm lîng Ýt h¬n (kho¶ng 4%) vµ ho¹t tÝnh yÕu h¬n nhiÒu so víi cortisol. C¸c chÊt glucocorticoid kh¸c cã hµm lîng kh«ng ®¸ng kÓ. V× vËy cortisol lµ chÊt ®¹i diÖn cña nhãm glucocorticoid.
1- T¸c dông cña cortisol lªn chuyÓn ho¸ glucid. T¸c dông râ rÖt vµ ®îc biÕt tõ l©u cña cortisol vµ c¸c glucocorticoid kh¸c lµ kh¶ n¨ng lµm t¨ng chuyÓn ho¸ glucid theo híng tÝch luü. V× vËy mµ chóng ®îc mang tªn lµ c¸c corticoid chuyÓn ho¸ ®êng. a- KÝch thÝch t©n t¹o glucid. Cortisol kÝch thÝch t©n t¹o ®êng tõ protein vµ mét sè chÊt kh¸c, chñ yÕu ë gan. Díi t¸c dông cña cortisol møc t¨ng t©n t¹o ®êng cã thÓ ®¹t 6-10 lÇn cao h¬n møc b×nh thêng, ®Æc biÖt trong trêng hîp stress vµ vËn c¬ kÐo dµi. KÕt qu¶ nµy chñ yÕu do 2 t¸c dông cña cortisol: - Thø nhÊt, lµm t¨ng ho¹t tÝnh vµ sè lîng c¸c enzym chuyÓn amin vµ enzym cÇn thiÕt cho sù biÕn ®æi acid amin thµnh glucose vµ glycogen trong tÕ bµo gan, nh gluco-6-phosphastase; 1-6-diphosphastase. C¬ chÕ cña t¸c dông nµy lµ do cortisol ho¹t ho¸ sù sao chÐp DNA (transcription) ë tÕ bµo gan ®Ó t¹o nªn RNAm gièng nh c¸ch t¸c dông cña aldosterone ë tÕ bµo èng thËn. - Thø hai, cortisol g©y huy ®éng acid amin tõ tæ chøc ngoµi gan, chñ yÕu tõ c¬, lµm t¨ng lîng acid amin m¸u vËn chuyÓn vÒ gan vµ t¨ng nhanh sù t¹o glucose ë gan. Cortisol còng lµm t¨ng qu¸ tr×nh chuyÓn acid lactic (®Æc biÖt tõ c¬ ®a tíi) thµnh glucose vµ glycogen ë gan. C¸c t¸c dông trªn ®a ®Õn kÕt qu¶ chñ yÕu lµ t¨ng lîng dù tr÷ glycogen gan. b- Gi¶m sö dông glucose ë tÕ bµo. Cortisol lµm gi¶m võa ph¶i møc sö dông glucose ë tÕ bµo cña tÊt c¶ c¸c c¬ quan. Nguyªn nh©n chÝnh x¸c cha biÕt râ, song mét sè t¸c gi¶ cho r»ng, cortisol k×m chÕ sù oxy ho¸ NADH, g©y nªn øc chÕ ngîc qu¸ tr×nh ®êng ph©n. Do hai t¸c dông: t¨ng t©n t¹o glucid vµ gi¶m sö dông glucose ë tÕ bµo, nªn cortisol g©y t¨ng ®êng m¸u nhÑ. Tuy nhiªn khi vá thîng thËn bµi tiÕt nhiÒu glucocorticoid, ®êng huyÕt cã thÓ t¨ng 50% so víi b×nh thêng vµ g©y ra t×nh tr¹ng ®¸i ®êng thîng thËn (adrenal diabetes). Glucocorticoid t¸c dông ®èi kh¸ng víi insulin, hiÖp ®ång víi thyroxin vµ adrenalin trong chuyÓn ho¸ glucid. Trong trêng hîp ®¸i ®êng thîng thËn, insulin còng cã hiÖu qu¶ lµm gi¶m ®êng huyÕt. 2- T¸c dông cña cortisol lªn chuyÓn ho¸ protein. Glucocorticoid, ®Æc biÖt lµ cortisol ¶nh hëng lªn chuyÓn ho¸ chung, gi¶m dù tr÷ protein ë tÕ bµo tÊt c¶ c¸c tæ chøc ngoµi gan, t¨ng tæng hîp protein ë gan. a- Lµm gi¶m protein ë tÕ bµo do lµm gi¶m tæng hîp vµ t¨ng ph©n huû protein ë c¸c tæ chøc ngoµi gan, k×m chÕ sù h×nh thµnh c¸c ARN, gi¶m sù vËn chuyÓn acid amin vµo tÕ bµo, huy ®éng c¸c acid amin tõ tæ chøc ngoµi gan vµo m¸u lµm
t¨ng hµm lîng acid amin huyÕt t¬ng. Cortisol lµm t¨ng qu¸ tr×nh tho¸i ho¸ protein ë tæ chøc ngoµi gan, ®Æc biÖt ë c¬ vµ tæ chøc b¹ch huyÕt. ë ngêi bµi tiÕt qu¸ nhiÒu cortisol, c¬ cã thÓ bÞ yÕu, chøc n¨ng miÔn dÞch cña tæ chøc b¹ch huyÕt bÞ gi¶m. b- Cortisol lµm t¨ng vËn chuyÓn acid amin tõ m¸u vµo tÕ bµo gan, t¨ng tæng hîp ARNm dÉn ®Õn t¨ng tæng hîp c¸c enzym cÇn thiÕt cho sinh tæng hîp protein ë tÕ bµo gan. §ång thêi cortisol t¨ng chuyÓn ho¸ acid amin sang t©n t¹o glucose ë tæ chøc nµy. Do c¸c t¸c dông trªn, khi dïng liÒu cao corticoid trong ®iÒu trÞ, ngêi ta thÊy t¨ng men chuyÓn amin vµ hµm lîng acid amin trong m¸u, t¨ng urª niÖu, c©n b»ng nit¬ ©m, lympho m¸u gi¶m. 3- T¸c dông cña cortisol lªn chuyÓn ho¸ lipid. Cortisol lµm t¨ng huy ®éng mì ë gan vµ c¸c m« mì, nªn g©y t¨ng nång ®é acid bÐo tù do trong m¸u; t¨ng oxy ho¸ acid bÐo ë tÕ bµo, lµm ph©n bè l¹i mì trong c¬ thÓ. C¬ chÕ cña t¸c dông trªn cßn cha râ, cã lÏ do cortisol lµm h¹n chÕ vËn chuyÓn glucose vµo tÕ bµo vµ øc chÕ sù oxy ho¸ chóng, do ®ã tÕ bµo t¨ng cêng oxy ho¸ acid bÐo nh lµ nguån n¨ng lîng thay thÕ. Còng do t¨ng oxy ho¸ acid bÐo trªn c¬ së gi¶m oxy ho¸ glucose cho nªn cortisol cã thÓ g©y t×nh tr¹ng nhiÔm cetonic. Trong héi chøng Cushing cã rèi lo¹n sù ph©n bè mì, g©y ø mì díi da, chñ yÕu ë mÆt vµ cæ. 4- C¸c t¸c dông kh¸c. a- T¸c dông chèng viªm cña cortisol. Glucocorticoid, ®Æc biÖt lµ cortisol cã t¸c dông chèng viªm m¹nh, ®îc dïng phæ biÕn trong l©m sµng. Cortisol lµm gi¶m tÊt c¶ c¸c giai ®o¹n cña viªm, ®Æc biÖt øc chÕ c¸c giai ®o¹n sím cña qu¸ tr×nh nµy. NÕu viªm ®· ph¸t triÓn, cortisol lµm gi¶i to¶ nhanh chãng æ viªm vµ lµm t¨ng nhanh qu¸ tr×nh phôc håi tæ chøc bÞ viªm. HiÖu qu¶ nªu trªn cña cortisol cã thÓ do c¸c t¸c dông sau: - Cortisol lµm æn ®Þnh mµng lysosome, gi¶m sù gi¶i phãng c¸c enzym ph©n gi¶i protein vµ c¸c chÊt ho¸ häc g©y hiÖn tîng viªm nh histamin, bradykinin - øc chÕ men phospholipase A2 lµ men tham gia vµo qu¸ tr×nh tæng hîp prostaglandin (chÊt cã vai trß quan träng lµm ph¸t triÓn ph¶n øng viªm) (h×nh 6). Phospholipid mµng
(-) (+) Phospholipase A2 Cortisol Arachidonic acid Cyclo- 5-lipoxy- oxygenase genase Prostaglandin E2 C¸c lipoxin 5.HPTE C¸c prostaglandin, C¸c leucotrien Prostacyclin (PGI2) C¸c thromboxan H×nh 6.S¬ ®å minh ho¹ t¸c dông chèng viªm cña cortisol - Lµm gi¶m tÝnh thÊm thµnh m¹ch, ng¨n chÆn sù tho¸t dÞch rØ viªm, cã lÏ ®©y lµ t¸c dông thø ph¸t cña sù gi¶m gi¶i phãng c¸c chÊt ho¸ häc g©y viªm. - Cortisol cßn lµm gi¶m sèt, chñ yÕu do lµm gi¶m gi¶i phãng chÊt enterleukin- 1 (chÊt do b¹ch cÇu tiÕt ra ), cã t¸c dông lªn trung t©m ®iÒu nhiÖt ë hypothalamus lµm gi¶m sù t¨ng nhiÖt ®é do gi¶m hiÖn tîng gi·n m¹ch. - Mét sè t¸c gi¶ cßn cho r»ng cortisol cã kh¶ n¨ng dung gi¶i nguyªn nh©n g©y viªm vµ lµm bÊt ho¹t hay lo¹i trõ c¸c s¶n phÈm cña qu¸ tr×nh viªm t¹o nªn. b- T¸c dông chèng dÞ øng cña cortisol. Cortisol kh«ng øc chÕ ph¶n øng kÕt hîp kh¸ng nguuyªn kh¸ng thÓ, nhng øc chÕ s¶n sinh ra c¸c chÊt ho¸ häc g©y hiÖn tîng dÞ øng nh histamin, serotonin, leucotrien (chÊt tõ b¹ch cÇu tiÕt ra) (h×nh 7). Trong l©m sµng cortisol ®îc dïng ®Ó chèng dÞ øng vµ sèc ph¶n vÖ. Phosphatidyl-inositol diphosphat (+) Phospholipase C (-) Cortisol Diacyl-glycerol Inositol triphosphat
kÝch thÝch tÕ bµo gi¶i phãng histamin, serotonin, leucotrien H×nh 7. S¬ ®å minh ho¹ t¸c dông chèng dÞ øng cña cortisol c- Cortisol ®iÒu hoµ chuyÓn ho¸ muèi - níc. Glucocorticoid cã ¶nh hëng nhÑ lªn chuyÓn ho¸ muèi -níc. Cortisol cã t¸c dông t¸i hÊp thu Na+ ë èng thËn kÐm aldosterone kho¶ng 400 lÇn, nhng vÒ sè lîng chÊt nµy l¹i nhiÒu gÊp 80 lÇn. Khi dïng liÒu cao kÐo dµi c¸c corticoid cã thÓ g©y tÝch luü Na+ vµ gi÷ níc dÉn ®Õn phï nhÑ vµ t¨ng huyÕt ¸p. B¶ng 3: so s¸nh t¸c dông chuyÓn ho¸ c¸c corticosteroid víi cortisol (theo Ganong, 1989) Hormon ChuyÓn ho¸ glucid chuyÓn ho¸ muèi-níc Cortisol 1,0 1,0 Cortisone 0,7 1,0 Corticosterone 0,3 15,0 Aldosterone 0,3 3000,0 Deoxycorticosterone 0,2 100,0 Prednisolone 4,0 0,8 Dexamethasone 25,0 0 d- T¸c dông lªn tÕ bµo m¸u vµ miÔn dÞch. - Víi liÒu thÊp, ë giai ®o¹n ®Çu cortisol lµm t¨ng sinh kh¸ng thÓ vµ t¨ng b¹ch cÇu neutrophil, do ®ã t¨ng kh¶ n¨ng chèng nhiÔm trïng cña c¬ thÓ . Nhng dïng corticoid liÒu cao vµ dïng kÐo dµi sÏ lµm gi¶m b¹ch cÇu eosinophil vµ lymphocyt trong m¸u. T¸c dông nµy b¾t ®Çu trong vµi phót sau khi tiªm cortisol vµ duy tr× kÐo dµi trong vµi giê. ChØ sè gi¶m eosinophil m¸u lµ dÊu hiÖu chÈn ®o¸n t¨ng s¶n xuÊt cortisol cña tuyÕn vá thîng thËn ®¸p øng l¹i t¸c dông cña ACTH trong nghiÖm ph¸p Thorn. LiÒu cao cortisol g©y tho¸i ho¸ toµn bé tæ chøc b¹ch huyÕt cña c¬ thÓ, dÉn ®Õn gi¶m lympho T vµ sù s¶n xuÊt kh¸ng thÓ. §¸p øng miÔn dÞch cña c¬ thÓ víi ®a sè vi khuÈn bÞ gi¶m, c¬ thÓ dÔ bÞ béi nhiÔm, nhÊt lµ béi nhiÔm ®êng h« hÊp. MÆt kh¸c kh¶ n¨ng lµm gi¶m ®¸p øng miÔn dÞch cña c¬ thÓ cña cortisol l¹i cã lîi trong viÖc ng¨n chÆn ph¶n øng th¶i lo¹i m¶nh ghÐp.Do ®ã c¸c corticoid ®îc dïng ®Ó øc chÕ miÔn dÞch trong c¸c trêng hîp ghÐp tæ chøc, nh ghÐp tim, thËn vµ c¸c tæ chøc kh¸c.
Cortisol cßn lµm t¨ng s¶n xuÊt hång cÇu. Khi t¨ng tiÕt cortisol kÐo dµi thêng cã kÕt qu¶ t¨ng hång cÇu, ngîc l¹i gi¶m tiÕt cortisol dÉn tíi thiÕu m¸u. C¬ chÕ cña t¸c dông nµy cßn cha râ. e- Corticoid víi tress: Ngêi ta thÊy cortisol t¨ng tiÕt trong nhiÒu trêng hîp stress kh¸c nhau. ChØ sau vµi phót g©y stress, hµm lîng ACTH t¨ng nhanh, tiÕp theo ®ã cortisol m¸u t¨ng m¹nh ®Ó ®¶m b¶o cho c¬ thÓ chèng tr¶ l¹i c¸c yÕu tè g©y stress. C¬ chÕ chèng stress cña cortisol vµ glucocorticoid nãi chung cã lÏ do chóng lµm t¨ng tho¸i ho¸ protid vµ lipid, huy ®éng nhanh chãng acid amin vµ acid bÐo dù tr÷ ®Ó cung cÊp nguyªn liÖu vµ n¨ng lîng cho tæng hîp gucose, còng nh tæng hîp c¸c vËt chÊt cÇn thiÕt cho qu¸ tr×nh t¸i t¹o tÕ bµo bÞ tæn th¬ng. Mét gi¶ thiÕt kh¸c cho r»ng cortisol lµm t¨ng nhanh vËn chuyÓn dÞch vµo hÖ tuÇn hoµn gióp c¬ thÓ chèng l¹i t×nh tr¹ng shock. f- Víi c¬ xong: glucocorticoid lµm t¨ng kh¶ n¨ng sö dông n¨ng lîng, t¨ng dù tr÷ glycogen ë c¬, t¨ng tho¸i biÕn protid (theo híng gi¶i phãng n¨ng lîng) cã t¸c dông chèng l¹i hiÖn tîng v« lùc. g- Víi hÖ tiªu ho¸: glucocorticoid lµm t¨ng tiÕt HCl dÞch vÞ vµ kÝch thÝch niªm m¹c d¹ dµy, g©y rèi lo¹n hµng rµo b¶o vÖ d¹ dµy. Do ®ã víi ngêi cã biÓu hiÖn viªm d¹ dµy th× kh«ng dïng corticoid. Cßn trong tr¹ng th¸i stress c¸c glucocorticoid ®îc bµi tiÕt mét c¸ch å ¹t dÉn ®Õn rèi lo¹n bµi tiÕt dÞch vÞ vµ hµng rµo b¶o vÖ, g©y loÐt r¶i r¸c ë niªm m¹ch d¹ dµy,®©y lµ tæn th¬ng ®Æc trng trong bÖnh lý stress. Ngoµi ra, glucocorticoid cßn øc chÕ tiÕt MSH do ®ã cã t¸c dông chèng sù tô s¾c díi da. 5- §iÒu hoµ bµi tiÕt glucocorticoid. Glucocorticoid ®îc ®iÒu hoµ bµi tiÕt theo trôc díi ®åi-tuyÕn yªn-tuyÕn thîng thËn vµ nång ®é corticoid m¸u theo c¬ chÕ ®iÒu hoµ ngîc (feed back). Díi t¸c ®éng cña nhiÒu yÕu tè kh¸c nhau (c¸c t¸c nh©n g©y stress, ®au, chÊn th¬ng, c¶m xóc ) theo c¸c ®êng híng t©m ®a vÒ, tõ cÊu tróc díi vá vµ tõ vá n·o truyÒn tíi, còng nh c¸c kÝch thÝch ho¸ häc truyÒn tíi nh©n c¹nh thÊt (n.paraventricularis) cña hypothalamus lµm gi¶i phãng CRH (corticotropin releasing hormon). CRH theo hÖ thèng m¹ch cöa popa fielding tíi thuú yªn tríc kÝch thÝch gi¶i phãng ACTH. ACTH theo m¸u tíi kÝch thÝch c¸c tÕ bµo thuéc líp bã vµ líp líi cña tuyÕn vá thîng thËn gi¶i phãng glucocorticoid. Sù t¨ng hay gi¶m nång ®é cortisol m¸u lµ t¸c nh©n g©y ®iÒu hoµ ngîc hypothalamus vµ tuyÕn yªn bµi tiÕt CRH vµ ACTH. Khi corticoid t¨ng sÏ øc chÕ tiÕt CRH vµ ACTH, ngîc l¹i khi corticoid gi¶m sÏ kÝch thÝch t¨ng tiÕt c¸c chÊt nµy.
§©y lµ mét vßng tù ®iÒu hoµ cã tÝnh tù ®éng cao nh»m duy tr× nång ®é corticoid m¸u (h× nh 8). C¸c yÕu tè x· héi ChÊn th¬ng, kÝch  Hypothalamus thÝch ho¸ häc CRH TuyÕn yªn ACTH TuyÕn thîng thËn corticoids H×nh 8: S¬ ®å ®iÒu hoµ bµi tiÕt corticoids B×nh thêng, møc bµi tiÕt CRH, ACTH vµ cortisol biÕn ®æi cã chu kú ngµy ®ªm do c¸c tÝn hiÖu tõ hypothalamus g©y ra. Møc cortisol ®îc bµi tiÕt cao nhÊt vµo 7-8 giê s¸ng (kho¶ng 20 µg/dl), thÊp nhÊt vµo lóc nöa ®ªm (kho¶ng 5 µg/dl). * C¬ chÕ t¸c dông cña ACTH lªn tæng hîp corticosteroid. ACTH lµ hormon cña tuyÕn tiÒn yªn, cã ¸i lùc cao víi mµng tÕ bµo thuéc líp bã vµ líp líi cña tuyÕn vá thîng thËn (víi líp cÇu ACTH cã ¸i lùc thÊp). Khi ACTH g¾n vµo receptor ®Æc biÖt ë mµng tÕ bµo sÏ lµm ho¹t ho¸ men adenylcyclase (qua G5-tiÓu phÇn kÝch thÝch G-protein), kÕt qu¶ lµ AMPc ®îc t¹o thµnh trong tÕ bµo. HiÖu qu¶ nµy quan s¸t thÊy sau khi tiªm ACTH 3 phót. AMPc lµm ho¹t ho¸ protein kinase A, men nµy l¹i ho¹t ho¸ cholesterol este hydrolase (CEH) lµm thuû ph©n cholesterol este thµnh cholesterol tù do (h×nh 1 ). Giai ®o¹n muén h¬n, ACTH lµm ho¹t ho¸ c¶ 5 lo¹i P450 ë c¸c líp cña tuyÕn thîng thËn, ®Æc biÖt lµ men desmolase chuyÓn cholesterol thµnh pregnenolone. Dïng ACTH kÐo dµi cßn lµm ph× ®¹i vµ t¨ng sinh c¸c tÕ bµo vá thîng thËn, ®Æc biÖt thuéc líp bã vµ líp líi. C- T¸c dông cña nhãm androgen. Nhãm androgen cña vá thîng thËn gåm c¸c chÊt chÝnh lµ androsteron, androstendion vµ dehydro epiandrosterone. C¸c chÊt nµy cã t¸c dông phï trî lµm ph¸t triÓn giíi tÝnh phô ë nam giíi vµ tiÕn biÕn protid, gi÷ Na+, t¨ng thÓ träng vµ
ph¸t triÓn c¬ b¾p. Ngoµi ra vá thîng thËn cßn bµi tiÕt mét lîng nhá progesteron vµ oestrogen nhng vai trß cña chóng kh«ng ®¸ng kÓ. Tuy nhiªn khi rèi lo¹n bµi tiÕt c¸c hormon thuéc nhãm nµy sÏ dÉn ®Õn t×nh tr¹ng bÖnh lý râ rÖt. III- Rèi lo¹n chøc n¨ng vá thîng thËn. A- Nhîc n¨ng vá thîng thËn. Suy gi¶m chøc n¨ng vá thîng thËn cã thÓ nguyªn ph¸t hay thø ph¸t do nhîc n¨ng tiÒn yªn hoÆc vïng díi ®åi. T×nh tr¹ng bÖnh lý thêng gÆp do nhîc n¨ng tuyÕn vá thîng thËn lµ c¸c bÖnh sau. 1- Addison (bÖnh da ®en). Lµ bÖnh nhîc n¨ng vá thîng thËn m¹n tÝnh nguyªn ph¸t, mµ 80% lµ do t¸c nh©n tù miÔn, mét phÇn do lao thîng thËn vµ ung th. Do gi¶m glucocorticoid nªn bÖnh nh©n mÖt mái, v« lùc, gi¶m glycogen dù tr÷ vµ glucose m¸u, gi¶m c¸c qu¸ tr×nh chuyÓn ho¸ chÊt vµ n¨ng lîng nãi chung, gi¶m kh¶ n¨ng ®Ò kh¸ng, dÔ bÞ mhiÔm trïng, nhiÔm ®éc. Do gi¶m mineralocorticoid nªn c¬ thÓ bÞ mÊt muèi Na+, Cl- vµ níc dÉn ®Õn da kh« nh¨n nheo, huyÕt ¸p gi¶m, Na+ m¸u gi¶m, K+ m¸u t¨ng, m¸u c«. Do gi¶m corticoid nªn kÝch thÝch tuyÕn yªn t¨ng tiÕt ACTH, mµ chÊt nµy cã phÇn t¸c dông cña MSH, do ®ã kÝch thÝch ph¸t triÓn s¾c tè g©y t×nh tr¹ng ®en x¹m da, nhÊt lµ phÇn da cña c¬ thÓ bÞ hë. C¸c bÖnh nh©n Addison dÔ bÞ t¸c ®éng cña c¸c yÕu tè g©y stress. 2- Suy thîng thËn cÊp. Thêng lµ do ngêi bÞ bÖnh Addison gÆp tr¹ng th¸i stress sÏ l©m vµo t×nh tr¹ng shock: huyÕt ¸p gi¶m, n«n, mÊt níc, truþ m¹ch, gi¶m th©n nhiÖt, tr¹ng th¸i l¬ m¬ vµ dÔ bÞ nhiÔm trïng c¬ héi . 3- BÖnh Simmond. Do nhîc n¨ng tuyÕn tiÒn yªn g©y nhîc n¨ng vá thîng thËn thø ph¸t (vµ nhiÒu tuyÕn néi tiÕt kh¸c). BiÓu hiÖn da ®en, rèi lo¹n ®iÖn gi¶i, thiÓu n¨ng gi¸p, gÇy, da kh« nh¨n nheo (gÇy kiÓu giµ). - Héi chøng sheehan do thiÓu dìng tuyÕn yªn, biÓu hiÖn gi¶m chuyÓn ho¸ c¬ së, ph× niªm dÞch, rông l«ng,tãc, rèi lo¹n sinh dôc. Kh¸c bÖnh Simmond lµ bÖnh nh©n bÞ bÖnh sheehan kh«ng gÇy. B- Cêng n¨ng vá thîng thËn.
Cêng n¨ng vá thîng thËn cã thÓ nguyªn ph¸t hoÆc thø ph¸t do u n¨ng tuyÕn yªn hoÆc vïng díi ®åi, cã thÓ t¨ng tiÕt mét nhãm hoÆc hai, ba nhãm corticoid mµ cã c¸c biÓu hiÖn bÖnh lý kh¸c nhau. C¸c bÖnh thêng gÆp lµ. 1- BÖnh Cushing (Pituitary basophilism). Do u n¨ng tuyÕn yªn (cã thÓ do t¨ng CRH tõ hypothalamus) lµm u n¨ng vá thîng thËn thø ph¸t. BiÓu hiÖn bÖnh: da kh«, máng, tho¸i ho¸, cã v¹ch ®á ë n¸ch, mÆt trong ®ïi, c¸nh tay (do t¨ng tho¸i ho¸ protid), cã thÓ x¹m da, ø mì díi da nhÊt lµ cæ, mÆt vµ th©n m×nh, ch©n tay gÇy, rèi lo¹n tiªu ho¸, cã thÓ loÐt hµnh t¸ trµng - d¹ dµy. T¨ng ®êng m¸u cã thÓ g©y ®¸i ®êng nhÑ, huyÕt ¸p t¨ng, c¬ mÒm, rèi lo¹n kinh nguyÖt. 2- Héi chøng Cushing (adrenocortical hyperfunction). Lµ u n¨ng vá thîng thËn nguyªn ph¸t. TriÖu chøng nh bÖnh Cushing. 3- Héi chøng sinh dôc thîng thËn. Do kh«ng s¶n xuÊt ®ñ glucocorticoid nªn kÝch thÝch tuyÕn yªn t¨ng tiÕt ACTH dÉn ®Õn t¨ng tiÕt androgen tõ vá thîng thËn. - ë nam: trÎ lín nhanh, ph¸t triÓn giíi tÝnh phô sím. - ë n÷: g©y ¸i nam gi¶ (nÕu ë trÎ nhá) vµ nam ho¸ (nÕu ë ngêi trëng thµnh) .
Chøc n¨ng tuyÕn tñy thîng thËn (Adrenal medulla) TuyÕn tñy thîng thËn cã chung nguån gèc víi hÖ thÇn kinh giao c¶m, ®îc h×nh thµnh tõ l¸ ngo¹i b× (ectodermie). C¸c tÕ bµo tuyÕn tñy thîng thËn b¾t mµu muèi b¹c khi nhuém nªn gäi lµ tÕ bµo a Crom (hay tÕ bµo pheocrom). Chóng xÕp thµnh m¹ng líi xen gi÷a c¸c xoang m¹ch. ThÇn kinh chi phèi tuyÕn tñy thîng thËn lµ c¸c sîi giao c¶m tiÒn h¹ch. TuyÕn tñy thîng thËn bµi tiÕt c¸c hormon adrenalin (epinephrin) vµ noradrenalin (norepinephrin), gäi chung lµ catecholamin. C¸c catecholamin cña thÇn kinh giao c¶m chØ t¸c dông lªn c¬ quan chÞu chi phèi trùc tiÕp cña hÖ thÇn kinh nµy. Cßn c¸c catecholamin cña tuyÕn tuû thîng thËn theo dßng m¸u ®Õn kh¾p c¬ thÓ, do ®ã chóng ¶nh hëng réng h¬n,®Æc biÖt víi qu¸ tr×nh chuyÓn ho¸ tÕ bµo. I. Sinh tæng hîp, bµi tiÕt vµ chuyÓn ho¸ hormon tñy thîng thËn. 1.Sinh tæng hîp catecholamin. C¸c chÊt catecholamin lµ nh÷ng hîp chÊt ®îc t¹o thµnh tõ nh©n catechol vµ chuçi bªn cã ch¸ nhãm amin (-NH2). Nguån gèc cña catecholamin lµ acid amin tyrosin. §Çu tiªn phenylalanin bÞ hydrrâyl ho¸ thµnh tyrosin. TiÕp theo tyrosin bÞ hydroxyl ho¸ thµnh DOPA, råi DOPA bÞ khö carboxyl t¹o nªn dopamin. Sau ®ã dopamin bÞ oxy ho¸ thµnh noradrenalin. Noradrenalin ®îc chuyÓn tõ líi néi nguyªn sinh vµo ty l¹p thÓ vµ ë ®ã 80% chÊt nµy ®îc metyl ho¸ ®Ó t¹o thµnh adrenalin (h×nh 9). Qu¸ tr×nh nµy cã sù xóc t¸c cña men Phenylethanolamin N-Metyl Transferase (PNMT), men nµy chØ cã ë tuyÕn tuû thîng thËn vµ tæ chøc n·o.
CH 2 HO CH2 HO CH2 CH COOH HO HO CH COOH HO CH2 NH2 Tyrosin DOPA hydroxylase NH2 decarboxylase NH2 (Tyrosin) (DOPA) (Dopamin) Dopamin oxylase Phenylethanolamin HO CHOH N Methyltransferase HO CHOH (PNMT) CH CH2 HO 2 HO NH2 NH CH3 (Noradrenalin) (Adrenalin) H×nh 9. S¬ ®å sinh tæng hîp catecholamin tõ tyrosin 2. Dù tr÷ vµ gi¶i phãng catecholamin Sau khi tæng hîp, c¸c catecholamin kh«ng ®îc bµi tiÕt ngay vµo m¸u, mµ dù tr÷ ë trong c¸c nang cña tÕ bµo tñy thîng thËn g¾n víi ATP vµ protein ®Æc hiÖu. Chóng ®îc gi¶i phãng vµo m¸u díi t¸c dông cña c¸c xung ®éng thÇn kinh theo c¸c sîi thÇn kinh giao c¶m tiÒn h¹ch truyÒn tíi tuyÕn. Lóc ®ã c¸c axetylcholin g©y khö cùc mµng, lµm ion Ca++ th©m nhËp vµo tÕ bµo, dÉn ®Õn t¨ng tÝnh thÊm c¸c nang chøa vµ gi¶i phãng catecholamin díi d¹ng lîng tö qua mµng tÕ bµo vµo m¹ch m¸u. 3. ChuyÓn ho¸ catecholamin. Thêi gian b¸n hñy (T1/2) cña catecholamin trong m¸u lµ 3 phót. Thêi gian nµy lín h¬n 5-10 lÇn so víi c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cña hÖ thÇn kinh giao c¶m (c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cña thÇn kinh giao c¶m bÞ ph¸ hñy sau 30 gi©y t¹i khe xinap). Trong c¬ thÓ catecholamin bÞ bÊt ho¹t chñ yÕu ë gan, mét phÇn trong m¸u vµ phÇn nhá ë c¸c tÕ bµo tñy thîng thËn bëi men MAO (Mono aminoxydase) vµ men COMT (Catechol-O- Methyl tranferase). Men COMT cã nhiÒu ë tæ chøc, ë mµng sau xinap cña sîi giao c¶m hËu h¹ch, cã t¸c dông chuyÓn ho¸ catecholamin trong m¸u vµ tæ chøc, ®Æc biÖt ë gan. Díi t¸c dông cña men COMT, nhãm metyl (-CH3) ®îc chuyÓn tõ adenosin- methyonin sang gèc catechol cña catecholamin, biÕn chóng thµnh metadrenalin vµ normetadrenalin. Sau ®ã c¸c chÊt nµy ®îc ®µo th¶i díi d¹ng tù do hoÆc liªn kÕt víi sulphat hay glucuronic acid.
Men MAO cã nhiÒu trong ty l¹p thÓ cña tÕ bµo tñy thîng thËn vµ ë tËn cïng cña sîi thÇn kinh giao c¶m hËu h¹ch. Nã cã kh¶ n¨ng khö nhãm amin ë vÞ trÝ cña catecholamin t¹o nªn dihydroxymandelic acid. Sau ®ã c¸c chÊt nµy sÏ ®îc biÕn ®æi thµnh Vanillyl mandelic acid nhê sù xóc t¸c cña men COMT (h×nh 10). Men MAO ph©n hñy noradrenalin ngay sau khi chÊt nµy ®îc phãng thÝch tõ tói chøa ra bµo t¬ng cña tÕ bµo tuyÕn tñy thîng thËn, còng nh ë tËn cïng thÇn kinh giao c¶m. Kho¶ng 20-40% catecholamin ®µo th¶i khái c¬ thÓ díi d¹ng metaepinephrin vµ normetaepinephrin. 60-80% c¸c chÊt nµy bÞ men MAO ph©n gi¶i thµnh Vanillyl mandelic acid (VMA) tríc khi ®µo th¶i qua níc tiÓu. Cã kho¶ng 2% catecholamin ®µo th¶i nguyªn d¹ng (kh«ng biÕn ®æi). Ngêi ta thêng ®Þnh lîng VMA niÖu ®Ó ®¸nh gi¸ t×nh tr¹ng ho¹t ®éng chøc n¨ng cña tuyÕn tñy thîng thËn. Hµm lîng VMA niÖu lµ < 5mg/ngµy(< 25mol/ngµy). II. T¸c dông sinh lý cña hormon tñy thîng thËn. C¸c chÊt catecholamin cña tñy thîng thËn cã t¸c dông réng lªn nhiÒu c¬ quan, nhiÒu qu¸ tr×nh, thiªn vÒ huy ®éng c¸c chøc n¨ng cña c¬ thÓ tham gia vµo ph¶n øng phßng vÖ vµ tÊn c«ng. 1. Víi tim. C¸c catecholamin cña tñy thîng thËn ¶nh hëng lªn ho¹t ®éng cña hÖ tim- m¹ch gièng nh khi kÝch thÝch hÖ thÇn kinh giao c¶m. Catecholamin lµm t¨ng ho¹t ®éng tim trªn c¸c mÆt: t¨ng tÇn sè, t¨ng tÝnh hng phÊn, tÝnh dÉn truyÒn, t¨ng søc co bãp c¬ tim. KÕt qña lµ t¨ng lùc vµ thÓ tÝch t©m thu. Ngoµi ra adrenalin cßn lµm gi·n m¹ch vµnh, t¨ng chuyÓn glycogen thµnh glucose ë c¬ tim nªn cã t¸c dông dinh dìng c¬ tim. 2. Víi m¹ch m¸u. Adrenalin lµm co m¹ch m¸u nãi chung, co m¹ch ngo¹i vi, nhng lµm gi·n m¹ch vµnh, m¹ch n·o, m¹ch gan, m¹ch c¬, do ®ã chÊt nµy lµm t¨ng huyÕt ¸p tèi ®a lµ chÝnh, cßn huyÕt ¸p tèi thiÓu chØ t¨ng nhÑ. Kh¸c víi adrenalin, noradrenalin lµm co hÇu hÕt c¸c m¹ch m¸u nhá cña tÊt c¶ c¸c vïng c¬ thÓ, do ®ã lµm t¨ng søc c¶n ngo¹i vi, dÉn ®Õn t¨ng c¶ huyÕt ¸p tèi ®a vµ tèi thiÓu. 2. Víi hÖ c¬. + Víi c¬ v©n: catecholamin, ®Æc biÖt adrenalin cã t¸c dông t¨ng tr¬ng lùc c¬ v©n x¬ng, gi·n m¹ch c¬ nªn cã t¸c dông t¨ng cêng dinh dìng. + Víi c¬ tr¬n: adrenalin kÝch thÝch c¬ vßng m«n vÞ, c¬ th¾t hËu m«n, c¬ th¾t cæ bµng quang, co c¬ tia g©y gi·n ®ång tö. Ngîc l¹i adrenalin cã t¸c dông g©y gi·n c¬ tr¬n thµnh d¹ dµy- ruét lµm gi¶m nhu ®éng èng tiªu ho¸; gi·n c¬ reissessen lµm gi·n phÕ qu¶n g©y dÔ thë.
* Adrenoreceptor. T¸c dông cña catecholamin lªn hÖ c¬ vµ m¹ch m¸u cã hiÖu qu¶ kh¸c nhau lµ do chóng cã c¸c lo¹i adrenoreceptor kh¸c nhau. Ngêi ta ®· ph¸t hiÖn hai lo¹i adrenoreceptor lµ vµ . Trong -receptor l¹i cã hai lo¹i 1 vµ 2. Cã mét vµi t¸c gi¶ cßn chia -receptor thµnh 1 vµ 2, song ®a sè t¸c gi¶ chØ c«ng nhËn cã c¸c , 1vµ 2-receptor. -receptor cã kh¶ n¨ng kÕt hîp víi nhãm amin (-NH2) cña chuçi alkyl, cßn - receptor cã kh¶ n¨ng kÕt hîp víi nhãm metyl (-CH3) cña chuçi alkyl. Trong ph©n tö noradrenalin cã nhãm chøc amin, nªn noradrenalin chØ t¸c ®éng lªn -receptor . Adrenalin, trong ph©n tö cã c¶ nhãm amin vµ nhãm metyl, nªn g¾n ®îc víi vµ -receptor . Khi cÊc chÊt catecholamin g¾n vµo vµ 1-receptor sÏ g©y hiÖn tîng khö cùc (depolarization) - hng phÊn; cßn kÕt hîp víi 2-receptor sÏ g©y t¨ng ph©n cùc (hyperpolarization) - øc chÕ. B¶ng 4. T¸c dông cña noradrenalin vµ adrenalin lªn c¸c vµ -receptor ë mét sè c¬ quan. Noradrenalin Adrenalin  -receptor 1-receptor 2-receptor G©y khö cùc = hng phÊn T¨ng ph©n cùc = øc chÕ -M¹ch ngo¹i vi: co -Nót xoang, nót nhÜ -M¹ch vµnh, n·o, gan: -C¬ tia: gi·n ®ång tö thÊt: t¨ng nhÞp . gi·n. -C¬ ch©n l«ng: co -C¬ tim: t¨ng co bãp -C¬ reissessen, c¬ tr¬n -TuyÕn må h«i: tiÕt -Bé m¸y cËn tiÓu cÇu èng tiªu ho¸: gi·n -C¬ th¾t m«n vÞ: co tiÕt renin (?) -C¬ mi: gi·n 4.Víi chuyÓn ho¸. - Catecholamin g©y t¨ng chuyÓn ho¸ glucid, t¨ng chuyÓn glycogen thµnh glucose lµm t¨ng ®êng m¸u, t¸c dông nµy cña adrenalin m¹nh h¬n noradrenalin. Sù t¨ng ph©n ly glycogen (®Æc biÖt ë gan) lµ do adrenalin ho¹t ho¸ hÖ men photphorylase (h×nh 11). - Catecholamin t¨ng huy ®éng acid bÐo b»ng c¸ch t¨ng ho¹t tÝnh lipase nhËy c¶m víi hormon dÉn ®Õn t¨ng ph©n ly triglycerid ë tæ chøc mì. Adrenalin lµm t¨ng chuyÓn ho¸ c¬ së, t¨ng s¶n nhiÖt. Dïng adrenalin thÊy t¨ng nhu cÇu oxy ë tæ chøc, mµ tríc hÕt cã liªn quan víi t¨ng oxy ho¸ acid bÐo. §iÒu nµy liªn quan
tíi sù xuÊt hiÖn tr¹ng th¸i gi¶m oxy ë c¬ tim trong ®iÒu kiÖn t¨ng tiÕt catecholamin kÐo dµi. Adrenalin cßn øc chÕ bµi tiÕt insulin, biÓu hiÖn râ rÖt khi vËn c¬, t¸c dông nµy dÉn ®Õn t¨ng ph©n ly lipid cung cÊp vËt chÊt n¨ng lîng (acid bÐo) cho c¬ ho¹t ®éng. * C¬ chÕ t¸c dông cña catecholamin lªn tÕ bµo ®Ých th«ng qua sù t¹o AMPc (h×nh 10). Adrenalin sau khi g¾n vµo ®iÓm nhËn c¶m ë mµng tÕ bµo lµm ho¹t ho¸ men vßng (cã s½n ë mµng tÕ bµo díi d¹ng cha ho¹t ®éng) lµ adenylatcyclase. Men ++ nµy víi sù cã mÆt cña ion Mg xóc t¸c cho qu¸ tr×nh chuyÓn ATP thµnh AMPc . ë tÕ bµo gan, AMPc lµm ho¹t ho¸ men kinase thóc ®Èy qu¸ tr×nh chuyÓn photphorylase-b (d¹ng cha ho¹t ®éng) sang d¹ng ho¹t ®éng- photphorylase-a. Men photphorylase-a chuyÓn glycogen Adenylatcyclase Adrenalin ATP Mg++ Adenylatcyclase* P  P Kinase AMPc Lipase (nh¹y c¶m víi H) TG (tæ chøc mì) Kinase* Lipase* 2b.photphorylase a. photphorylase Acid bÐo tù do, glycerol glycogen glucose-1 P H×nh 11. S¬ ®å c¬ chÕ t¸c dông cña adrrenalin. thµnh glucose-1-photphat ®Ó sau ®ã chÊt nµy ®îc chuyÓn thµnh glucose. ë tæ chøc mì, AMPc lµm ho¹t ho¸ men lipase nh¹y c¶m víi hormon. TiÕp ®ã lipase xóc t¸c qu¸ tr×nh thñy ph©n triglycerid gi¶i phãng acid bÐo tù do. 5. Víi c¸c tuyÕn néi tiÕt vµ hÖ thÇn kinh trung ¬ng. Adrenalin cã t¸c dông kÝch thÝch tuyÕn tiÒn yªn tiÕt ACTH, TSH , FSH vµ do ®ã ¶nh hëng lªn sù bµi tiÕt thyroxin vµ corticoid. Adrenalin t¸c dông ®ång híng víi thyroxin lªn chuyÓn ho¸ glucid vµ chuyÓn ho¸ c¬ së.
TuyÕn tñy thîng thËn phèi hîp víi tuyÕn tuþ néi tiÕt trong ®iÒu hoµ ®êng m¸u. Adrenalin còng cã t¸c dông kÝch thÝch thÓ líi ho¹t ho¸ vµ c¸c nh©n thuéc hypothalamus. III. §iÒu hoµ bµi tiÕt catecholamin Tuú thuéc vµo tr¹ng th¸i cña c¬ thÓ mµ catecholamin ®îc bµi tiÕt theo xung ®éng thÇn kinh giao c¶m chi phèi tuyÕn tñy thîng thËn . Chóng ®îc bµi tiÕt t¨ng khi vËn c¬, gi¶m ®êng m¸u vµ nhÊt lµ trong tr¹ng th¸i stress, nh gi¶m huyÕt ¸p, l¹nh,®au, c¶m xóc qu¸ møc IV. Rèi lo¹n chøc n¨ng tuû thîng thËn 1. Cêng n¨ng (pheochromocytoma). Do u tuû thîng thËn, do ®ã lµm t¨ng tiÕt catecholamin g©y t¨ng huyÕt ¸p tõng c¬n (bÖnh Cohn), t¨ng chuyÓn ho¸ c¬ së dÉn ®Õn t¨ng th©n nhiÖt, t¨ng ®êng huyÕt. 2. Nhîc n¨ng tuyÕn tuû thîng thËn kh«ng biÓu hiÖn râ triÖu chøng, v× catecholamin cßn ®îc nhiÒu tæ chøc kh¸c bµi tiÕt. chøc n¨ng tuyÕn tôy néi tiÕt Lª V¨n S¬n TuyÕn tôy néi tiÕt hay c¸c tiÓu ®¶o Langerhans chØ chiÕm chõng 1% träng lîng tuyÕn tuþ, song c¸c hormon cña nã cã vai trß rÊt quan träng ®èi víi c¸c qu¸ tr×nh chuyÓn ho¸ trong c¬ thÓ, ®Æc biÖt víi chuyÓn ho¸ glucid ; liªn quan tíi mét t×nh tr¹ng bÖnh lý néi tiÕt nan gi¶i vµ kh¸ phæ biÕn hiÖn nay lµ bÖnh ®¸i ®êng tuþ. Tõ l©u ngêi ta ®· biÕt ë tuþ ®¶o cã hai lo¹i tÕ bµo. TÕ bµo beta (tÕ bµo B) chiÕm 60-65%, bµi tiÕt ra chÊt insulin vµ tÕ bµo alpha (tÕ bµo A) chiÕm 25%, bµi tiÕt ra chÊt glucagon. GÇn ®©y ngêi ta ph¸t hiÖn ë tiÓu ®¶o cßn cã hai lo¹i tÕ bµo kh¸c, ®ã lµ tÕ bµo delta (tÕ bµo D) chiÕm kho¶ng 10%, s¶n xuÊt chÊt somatostatin vµ tÕ bµo gamma (tÕ bµo PP hay tÕ bµo F) víi sè lîng nhá, bµi tiÕt chÊt pancreatic polypeptid. Hai chÊt hormon somatostatin vµ pancreatic polypeptid ®· tr×nh bµy ë bµi hormon tiªu ho¸ trong cuèn “Bµi gi¶ng sinh lý häc sau ®¹i häc” tËp 1. Trong bµi nµy chØ ®Ò cÆp tíi hai chÊt hormon cßn l¹i lµ insulin vµ glucagon. I insulin.
1. B¶n chÊt ho¸ häc vµ mét sè vÊn ®Ò chung vÒ chuyÓn ho¸ insulin. LÇn ®Çu tiªn vµo n¨m 1922 Banting vµ Best ®· t¸ch chiÕt ®îc tõ tuyÕn tuþ mét chÊt b¶n chÊt protein, cã t¸c dông lµm gi¶m ®êng m¸u vµ gäi lµ insulin. §Õn 1955, Sanger (gi¶i thëng Nobel 1958) ®· x¸c ®Þnh ®îc träng lîng ph©n tö cña insulin lµ 5808 ®¬n vÞ vµ cÊu tróc ho¸ häc gåm 2 chuçi peptid : A vµ B. Chuçi A gåm 21 acid amin vµ chuçi B gåm 30 acid amin. Hai chuçi nµy nèi víi nhau bëi hai cÇu nèi disulfua (-S-S-) ë vÞ trÝ cys7A- cys7B vµ cys20A- cys19B . Riªng chuçi A cã mét liªn kÕt disulfua gi÷a cys6 vµ cys11. C¸c cÇu disulfua bÞ c¾t ®øt th× insulin bÞ mÊt ho¹t tÝnh (h×nh 1). §Õn 1968 Seiner, Lacy vµ mét sè t¸c gi¶ kh¸c ®· ph¸t hiÖn ra tiÒn chÊt cña insulin lµ proinsulin. Proinsulin ngoµi 2 chuçi A vµ B cßn cã chuçi peptid C (Connecting Segment, hay C-peptid) lµ ®o¹n nèi 2 chuçi A vµ B. + Qu¸ tr×nh sinh tæng hîp insulin cã thÓ tãm t¾t qua c¸c bíc sau: - §Çu tiªn ë ribosom tæng hîp chÊt preproinsulin chøa mét chuçi gåm 23 acid amin ë ®Çu N-tËn, cã träng lîng ph©n tö kho¶ng 11.500. H×nh 1.CÊu t¹o ho¸ häc cña insulin. - ChÊt preproinsulin ®îc chuyÓn ®Õn líi néi nguyªn sinh vµ chuyÓn thµnh proinsulin gåm 86 acid amin cã träng lîng ph©n tö kháang 9000. - TiÕp ®ã, phÇn lín chÊt proinsulin ®îc chuyÓn ®Õn bé golgi vµ t¹o thµnh insulin, råi ®îc chøa trong c¸c nang bµi tiÕt. Díi t¸c dông cña ion Ca++, c¸c nang bµi tiÕt ®îc chuyÓn ®Õn s¸t mµng tÕ bµo vµ ®îc gi¶i phãng dÇn vµo m¸u bëi qu¸ tr×nh ngo¹i thùc bµo (exocytose). Cã kho¶ng 1/6 s¶n phÈm ®îc bµi tiÕt díi d¹ng proinsulin. + ë trong m¸u, insulin chñ yÕu ë d¹ng tù do, phÇn nhá ë d¹ng kÕt hîp víi protein kiÒm ( vµ -globulin). D¹ng tù do lµ d¹ng ho¹t ®éng, d¹ng kÕt hîp vµ proinsulin lµ d¹ng kh«ng ho¹t ®éng. Do ®ã trong mét sè trêng hîp d¹ng kÕt hîp cña insulin cã nång ®é b×nh thêng, nhng d¹ng insulin tù do gi¶m vÉn g©y bÖnh ®¸i ®êng. - Víi møc glucose m¸u 80-90 mg/dl insulin ®îc bµi tiÕt kho¶ng 25 ng/phót/Kg thÓ träng. Nång ®é insulin trong m¸u ®¹t kho¶ng 20-150 µU/1ml. Thêi gian b¸n huû cña insulin lµ 5-6 phót. Kho¶ng 80% insulin bÞ bÊt ho¹t ë gan vµ thËn do c¸c men insulinase vµ hepatic glutathion insulin transhydrogenase (HGIT). Nãi chung insulin bÞ lo¹i trõ khái m¸u sau 10-15 phót. 2. T¸c dông cña insulin.
Insulin lµ hormon duy nhÊt cña c¬ thÓ cã t¸c dông lµm h¹ ®êng m¸u. HiÖu qu¶ nµy do t¸c dông cña insulin lªn c¸c qu¸ tr×nh chuyÓn ho¸ glucid, lipid vµ protid. a- Víi chuyÓn ho¸ glucid. Insulin lµm t¨ng thu nhËp, sö dông vµ dù tr÷ glucid ë hÇu hÕt c¸c tæ chøc cña c¬ thÓ, ®Æc biÖt ë c¬, gan vµ m« mì. * ë c¬: - B×nh thêng ë c¬ cã tÝnh thÊm yÕu víi glucose, díi t¸c ®éng cña insulin tÝnh thÊm nµy t¨ng lªn rÊt m¹nh. Ngêi ta lµm thÝ nghiÖm cho tÕ bµo c¬ vµo dung dÞch nu«i cã nång ®é glucose 750mg/dl, thÊy nång ®é glucose tù do trong c¬ gÇn b»ng 0. Khi cho insulin vµo m«i trêng nu«i nãi trªn, nång ®é glucose néi bµo t¨ng lªn nhanh chãng ®¹t gÇn 400 mg (h×nh 2). - Sau khi ¨n, lîng glucose m¸u cao kÝch thÝch t¨ng tiÕt insulin sÏ dÉn ®Õn t¨ng vËn chuyÓn glucose vµo tÕ bµo. NÕu c¬ kh«ng ho¹t ®éng, phÇn lín glucose ®îc chuyÓn sang dù tr÷ díi d¹ng glycogen. ChÊt nµy sau ®ã sÏ ®îc sö dông ®Ó cung cÊp n¨ng lîng cho ho¹t ®éng c¬, ®Æc biÖt trong ®iÒu kiÖn yÕm khÝ. H×nh 2.BiÓu ®å minh ho¹ t¸c dông cña insulin lªn sù th©m nhËp glucose vµo tÕ bµo c¬. (gi¶i thÝch trong bµi). - Khi c¬ ho¹t ®éng, insulin g©y ho¹t ho¸ c¸c enzym cña qu¸ tr×nh ®êng ph©n, t¨ng oxy ho¸ glucose ®Ó gi¶i phãng n¨ng lîng. * ë gan: insulin lµm t¨ng m¹nh sù thu nhËp, dù tr÷ vµ sö dông glucose. - Mét trong nh÷ng t¸c dông quan träng nhÊt cña insulin lµ chuyÓn phÇn lín glucose vÒ gan sau khi ¨n, sang d¹ng glycogen ®Ó dù tr÷. C¬ chÕ: sau khi ¨n hµm lîng glucose m¸u t¨ng, kÝch thÝch t¨ng tiÕt insulin. Insulin g©y øc chÕ enzym phosphorylase lµm gi¶m ph©n gi¶i glycogen, t¨ng ho¹t tÝnh glucokinase vµ hexokinase do ®ã lµm t¨ng th©m nhËp glucose vµo tÕ bµo, t¨ng ho¹t tÝnh enzym glycogen synthetase dÉn ®Õn t¨ng tæng hîp glycogen. Díi ¶nh hëng cña insulin, lîng glycogen gan cã thÓ ®¹t tíi 6% träng lîng cña gan. - Trong thêi gian gi÷a c¸c b÷a ¨n hoÆc khi c¬ thÓ ho¹t ®éng m¹nh hµm lîng glucose m¸u gi¶m, glycogen sÏ ph©n ly ®Ó gi¶i phãng glucose vµo m¸u ®¸p øng cho nhu cÇu n¨ng lîng cña c¸c tæ chøc.
C¬ chÕ: Do gi¶m nång ®é glucose m¸u lµm gi¶m tiÕt insulin tõ tuþ ®¶o, dÉn ®Õn gi¶m thu nhËp glucose vµo tÕ bµo, t¨ng ho¹t tÝnh men phosphorylase lµm chuyÓn glycogen thµnh glucose phosphat, ho¹t ho¸ men glucose phosphatase chuyÓn glucose 6 phosphat thµnh glucose ®Ó ®a vµo m¸u. Ngêi ta íc tÝnh, theo con ®êng trªn kho¶ng 60 % lîng glucose tõ thøc ¨n ®îc dù tr÷ ë gan, sau ®ã ®îc ®a vµo m¸u. - Khi mét lîng lín glucose vÒ gan nhiÒu h¬n kh¶ n¨ng dù tr÷ glycogen, insulin sÏ lµm t¨ng chuyÓn glucose sang tæng hîp acid bÐo. Insulin cßn øc chÕ qu¸ tr×nh t©n t¹o ®êng do lµm gi¶m hµm lîng vµ ho¹t tÝnh c¸c men tham gia vaß qu¸ tr×nh nµy. Insulin kh«ng ¶nh hëng lªn sù x©m nhËp vµ sö dông glucose ë tÕ bµo n·o-(TÕ bµo n·o cã tÝnh thÊm cao víi glucose mµ kh«ng cÇn t¸c ®éng cña chÊt trung gian). b- Víi chuyÓn ho¸ lipid. - Insulin t¨ng tæng hîp acid bÐo tõ glucid vµ c¸c thÓ cetonic. Khi lîng glycogen gan ®¹t kho¶ng 6% sÏ tù øc chÕ qu¸ tr×nh tæng hîp glycogen vµ ®a toµn bé lîng glucose “d thõa” chuyÓn sang tæng hîp acid bÐo. §Çu tiªn glucose ®îc chuyÓn thµnh acid pyruvic, råi thµnh acetyl-CoA. C¸c citrat d thõa sÏ t¸c ®éng lµm ho¹t ho¸ men acetyl-CoA carboxylase ®Ó chuyÓn carboxylat acetyl-CoA thµnh malonyl-CoA (giai ®o¹n ®Çu cña qu¸ tr×nh tæng hîp acid bÐo). - PhÇn lín acid bÐo sau khi tæng hîp sÏ ®îc sö dông ®Ó tæng hîp triglycerid ë gan, råi ®a vµo m¸u díi d¹ng lipoprotein ®Ó chuyÓn ®Õn tæ chøc mì. ë tæ chøc mì, insulin ho¹t ho¸ men lipoproteinlipase ë thµnh mao m¹ch lµm ph©n gi¶i triglycerid vµ gi¶i phãng acid bÐo vµo m¸u. MÆt kh¸c insulin lµm t¨ng vËn chuyÓn glucose vµo tÕ bµo mì. Trong tÕ bµo mét phÇn nhá glucose ®îc chuyÓn sang tæng hîp acid bÐo, phÇn quan träng h¬n t¹o -glycerophosphat. ChÊt nµy sau ®ã liªn kÕt víi acid bÐo t¹o triglycerid ®Ó dù tr÷. Khi thiÕu insulin, men lipase nh¹y c¶m víi hormon ho¹t ®éng m¹nh lµm ph©n gi¶i triglycerid, dÉn ®Õn t¨ng glycerol vµ acid bÐo trong m¸u. Glucose th©m nhËp vµo tÕ bµo Ýt, acid bÐo tù do trë thµnh nguån n¨ng lîng chÝnh cho tæ chøc. Sù oxy ho¸ m¹nh mÏ vµ kh«ng tíi cïng c¸c acid bÐo dÉn ®Õn t¨ng c¸c s¶n phÈm cetonic trong c¬ thÓ. Do hµm lîng acid bÐo tù do trong m¸u cao chóng sÏ ®îc t¨ng chuyÓn vµo tÕ bµo gan ®Ó tæng hîp phospholipid vµ cholesterol. Hai chÊt nµy cïng triglycerid ®îc tæng hîp thµnh lipo protein vµ ®a vµo m¸u lµm t¨ng hµm lîng lipoprotein m¸u, cã thÓ gÊp 3 lÇn b×nh thêng. Nång ®é lipid m¸u t¨ng, ®Æc biÖt t¨ng cholesterol sÏ lµm ph¸t triÓn t×nh tr¹ng v÷a x¬ ®éng m¹ch ë bÖnh nh©n bÞ bÖnh ®¸i th¸o ®êng tuþ. c- T¸c dông lªn chuyÓn ho¸ protein.
- Insulin lµm t¨ng vËn chuyÓn tÝch cùc acid amin vµo tÕ bµo, ®Æc biÖt c¸c acid amin valin, leucin, isoleucin, tyrosin, phenylalanin. T¸c dông nµy cña insulin cã phèi hîp víi GH cña tiÒn yªn. - Insulin cã t¸c dông trùc tiÕp lªn ribosom trong viÖc gi¶i m· ARN th«ng tin. Khi thiÕu insulin, ribosom cã thÓ ngõng lµm viÖc. Insulin cßn lµm t¨ng sù sao chÐp chän läc c¸c ®o¹n AND ®Ó t¹o ARN th«ng tin, dÉn ®Õn t¨ng tæng hîp protein, ®Æc biÖt lµ c¸c protein enzym cÇn thiÕt cho tæng hîp lipid vµ protein. - Insulin øc chÕ sù ph©n gi¶i protein, gi¶m møc gi¶i phãng acid amin tõ tÕ bµo, ®Æc biÖt tõ tÕ bµo c¬. Khi thiÕu insulin qu¸ tr×nh ph©n gi¶i protein t¨ng lµm gi¶i phãng mét lîng lín acid amin vµo m¸u. Acid amin d thõa sÏ ®ù¬c ®a vµo tæng hîp glucid vµ oxy ho¸ cho n¨ng lîng, g©y t¨ng urª niÖu, gi¶m protein ë tæ chøc. 3- Gi¶ thiÕt vÒ c¬ chÕ t¸c dông cña insulin lªn mµng tÕ bµo. GÇn ®©y ngêi ta ®· ph¸t hiÖn ë trªn mµng tÕ bµo cña nhiÒu tæ chøc cã c¸c receptor ®Æc hiÖu víi insulin. Receptor víi insulin lµ mét glucoprotein cã 4 tiÓu phÇn. 2 tiÓu phÇn cã träng lîng ph©n tö 135.000, lµ tiÓu phÇn tiÕp nhËn insulin. Chóng n»m giíi h¹n trong chiÒu dµy cña mµng tÕ bµo, cã phÇn ®Çu nh« ra khái mÆt ngoµi cña mµng. 2 tiÓu phÇn  cã träng lîng ph©n tö 95.000, lµ tiÓu phÇn xóc t¸c, chóng n»m xuyªn qua chiÒu dµy cña mµng tÕ bµo nh« ra khái c¶ mÆt ngoµi vµ mÆt trong cña mµng tÕ bµo, cã ho¹t tÝnh Tyrosin Kinase (h×nh 3). H×nh 3.M« h×nh cÊu tróc receptor insulin. 1.Insulin 2.Nh¸nh hydrocacbon Insulin t¸c ®éng lªn tÕ bµo cã thÓ b»ng c¸c ph¬ng thøc sau: - Khi insulin g¾n vµo tiÓu phÇn , sÏ dÉn ®Õn sù thay ®æi nhÊt ®Þnh trong cÊu tróc hay møc n¨ng lîng cña receptor insulin, lµm ho¹t ho¸ c¸c tiÓu phÇn . Lóc nµy ë tiÓu phÇn  xuÊt hiÖn ph¶n øng tù phosphoryl ho¸ (Autophosphorylation) gèc tyrosin, tøc tiÓu phÇn  cã ho¹t tÝnh cña enzym Tyrosin Kinase. Tõ ®©y lµm
thay ®æi tÝnh thÊm mµng tÕ bµo víi glucose vµ mét sè chÊt kh¸c, nh acid amin, ion kali, ion magne ,ion phosphat hoÆc ho¹t ho¸ c¸c enzym ®Æc hiÖu trong tÕ bµo mµ g©y ra ®¸p øng sinh häc (L.Fesus, 1984, A.I.A.Kulberg, 1987). -Insulin g¾n lªn receptor ®Æc hiÖu ë mµng tÕ bµo, mét tÝn hiÖu ®îc ph¸t ra trong tÕ bµo tíi c¸c nang mang protein vËn chuyÓn glucose ë trong tÕ baß, t¹o nªn c¸c receptocoma. C¸c receptocoma t¸ch khái mµng tÕ bµo vµo trong bµo t¬ng, di chuyÓn tíi lysosom vµ bé golgi mµ lµm ho¹t ho¸ c¸c hÖ men cña c¸c qu¸ tr×nh sinh tæng hîp c¸c chÊt kh¸c nhau g©y ra ®¸p øng sinh häc cña hormon (M. Askoli et al; 1984; J.Carpenter, 1984). C¸c protein chÊt mang vµ c¸c receptor cã mèi liªn quan chøc n¨ng víi nhau. Khi insulin g¾n lªn c¸c receptor ®Æc hiÖu trªn mµng tÕ bµo t¹o ra c¸c th«ng tin lµm më kªnh glucose ë mµng tÕ bµo, cho phÐp c¸c ph©n tö glucose ®· phosphoryl ho¸ ®îc chuyÓn vµo trong tÕ bµo (h×nh 4). -Muén h¬n, sau vµi giê, thËm chÝ hµng ngµy díi t¸c dông cña insulin cßn lµm thay ®æi møc sao chÐp cña DNA vµ dÞch m· cña RNAm ë ribosom dÉn ®Õn h×nh thµnh c¸c protein míi. Khi thiÕu hôt receptor insulin, còng nh khi rèi lo¹n cÊu tróc- chøc n¨ng cña receptor insulin ë mµng tÕ bµo, insulin kh«ng g¾n ®îc lªn receptor vµ kh«ng g©y ®îc t¸c dông víi tÕ bµo, c¬ thÓ sÏ bÞ rèi lo¹n chuyÓn ho¸ nh trong trêng hîp thiÕu insulin. 4- §iÒu hoµ bµi tiÕt insulin. KiÓm so¸t bµi tiÕt insulin trong c¬ thÓ chñ yÕu do nång ®é glucose m¸u. Ngoµi ra mét sè acid amin vµ c¸c chÊt kh¸c còng cã ¶nh hëng lªn sù bµi tiÕt insulin. a- ¶nh hëng cña nång ®é glucose m¸u. Khi nång ®é glucose m¸u lµ 80-90mg/dl, møc insulin bµi tiÕt lµ 25ng/phót/Kg thÓ träng. NÕu nång ®é glucose m¸u t¨ng cao ®ét ngét gÊp 2-3 lÇn b×nh thêng vµ gi÷ ë møc ®ã, th× insulin sÏ t¨ng tiÕt theo hai pha - Pha thø nhÊt: nång ®é insulin t¨ng nhanh tíi 10 lÇn cao h¬n b×nh thêng trong vßng 3-5 phót sau khi t¨ng nång ®é glucose m¸u, t¹o nªn ®Ønh sím (Early peak) cña insulin. KÕt qu¶ nµy cã lÏ do t¨ng gi¶i phãng insulin ®· ®îc tæng hîp tõ tríc ë tÕ bµo . TiÕp ®ã møc insulin l¹i gi¶m xuèng chØ cßn b»ng 1/2 ®Ønh sím trong vßng 5- 10 phót. - Pha thø hai sau kho¶ng 15-20 phót tiÕp theo, møc insulin l¹i t¨ng lªn (lÇn thø 2) ®¹t møc ®Ønh sím hoÆc cao h¬n vµ duy tr× kÐo dµi trong vßng 2-3 giê. KÕt qu¶ nµy do sù gi¶i phãng insulin tõ proinsulin vµ sù tæng hîp insulin míi. ¥ nh÷ng ngêi tÕ bµo  cña tuþ ®¶o bÞ rèi lo¹n tiÕp nhËn glucose (bÖnh ®¸i th¸o ®êng type I) sÏ mÊt ®Ønh sím cña insulin, hoÆc ®Ønh sím xuÊt hiÖn muén h¬n so víi ë ngêi b×nh thêng.
b- C¸c yÕu tè kh¸c. - Mét sè acid amin, nhÊt lµ arginin, lysin kÝch thÝch nhÑ sù bµi tiÕt insulin. - Mét sè hormon tiªu hãa nh gastrin, secretrin, CCK, GIP còng cã t¸c dông g©y t¨ng tiÕt nhÑ insulin. - Mét sè hormon cña tuyÕn néi tiÕt nh glucagon, GH, cortisol, progesteron, estrogen kÝch thÝch nhÑ sù bµi tiÕt insulin. - Khi kÝch thÝch d©y X còng lµm t¨ng tiÕt nhÑ insulin. 5- Rèi lo¹n bµi tiÕt insulin. a- Gi¶m tiÕt insulin vµ bÖnh ®¸i th¸o ®êng tuþ. BÖnh ®¸i th¸o ®êng tuþ lµ bÖnh néi tiÕt kh¸ phæ biÕn chiÕm tû lÖ ngµy cµng t¨ng, víi nhiÒu biÕn chøng nÆng nÒ, cã liªn quan tíi hµm lîng vµ ho¹t tÝnh cña insulin. Trong l©m sµng chia ®¸i th¸o ®êng tuþ lµm 2 type. - BÖnh ®¸i th¸o ®êng type I lµ bÖnh ®¸i th¸o ®êng phô thuéc insulin. Do gi¶m bµi tiÕt insulin, tÕ bµo kh«ng thu n¹p vµ sö dông ®îc glucose, dÉn ®Õn glucose m¸u t¨ng cao qu¸ ngìng thËn vµ ®µo th¶i qua níc tiÓu. -BÖnh ®¸i th¸o ®êng type II lµ bÖnh ®¸i th¸o ®êng kh«ng phô thuéc insulin. BÖnh nµy ®îc xem lµ bÖnh lý cña khuyÕt tËt gen, lµm rèi lo¹n cÊu tróc c¸c receptors insulin ë mµng tÕ bµo. Do ®ã insulin kh«ng cã t¸c dông víi tÕ bµo, mÆc dï lîng insulin bµi tiÕt trong ®a sè trêng hîp kh«ng bÞ gØam. Do tÕ bµo thiÕu glucose ®Ó oxy ho¸ cho n¨ng lîng, ph¶i sö dông nguån n¨ng lîng tõ oxy hãa lipid vµ protid. Lóc nµy acid bÐo lµ nguån n¨ng lîng chÝnh cña tÕ bµo. C¸c mÉu acetyl-CoA ®îc t¹o nªn tõ vßng -oxy ho¸ acid bÐo kh«ng ®îc oxy ho¸ hoµn toµn (do thiÕu oxalo acetic- chÊt cÇn thiÕt trong chu tr×nh Krebs, chñ yÕu do qu¸ tr×nh chuyÓn hãa glucose t¹o nªn), sÏ t¹o thµnh c¸c thÓ cetonic (acetoacetic, -hydroxybutyric acid vµ aceton). C¸c chÊt nµy t¨ng cao trong c¬ thÓ g©y t×nh tr¹ng nhiÔm acid, cã thÓ dÉn ®Õn h«n mª. Do rèi lo¹n chuyÓn ho¸ lipid, còng nh rèi lo¹n chuyÓn ho¸ chÊt nãi chung dÉn ®Õn ph¸t triÓn v÷a x¬ ®éng m¹ch, rèi lo¹n chøc n¨ng m¹ch m¸u. Nh÷ng tæn th¬ng do bÖnh ®¸i th¸o ®êng g©y nªn, ®îc quan t©m nhiÒu trong thêi gian gÇn ®©y, ®ã lµ nh÷ng rèi lo¹n mµng nÒn m¹ch m¸u, t¨ng sinh c¸c gèc tù do, rèi lo¹n kÕt tËp tiÓu cÇu, rèi lo¹n vi m¹ch dÉn ®Õn nhiÒu biÕn chøng nguy hiÓm; mµ c¸c c¬ quan chÞu ¶nh hëng lín nhÊt lµ bÖnh lý cÇu thËn, bÖnh lý vâng m¹c, bÖnh lý hÖ thÇn kinh. b-T¨ng tiÕt insulin. T¨ng tiÕt insulin thêng do u tuþ ®¶o (hiÕm gÆp), lµm t¨ng chuyÓn glucose vµo tÕ bµo, g©y gi¶m ®êng m¸u. BÖnh nh©n cã nh÷ng c¬n h¹ ®êng huyÕt , tuú møc
®é cã c¸c triÖu chøng to¸t må h«i l¹nh, bñn rñn ch©n tay, ®Õn co giËt, h«n mª - cÇn ph¶i cÊp cøu b»ng tiªm glucose u tr¬ng. 6.Mét sè xÐt nghiÖm chÈn ®o¸n bÖnh ®¸i th¸o ®êng. Cho ®Õn nay c¸c xÐt nghiÖm glucose m¸u vµ glucose niÖu vÉn lµ c¸c xÐt nghiÖm cã gi¸ trÞ kh«ng thÓ thay thÕ trong chÈn ®o¸n bÖnh ®¸i th¸o ®êng (§T§). a-XÐt nghiÖm glucose niÖu: XÐt nghiÖm nµy Ýt nh¹y, kh«ng ®Æc hiÖu ®Ó ph¸t hiÖn §T§, nhng ®¬n gi¶n vµ cã gi¸ trÞ ®Þnh híng. B×nh thêng xÐt nghiÖm nµy ©m tÝnh (-). Khi xÐt nghiÖm glucose niÖu sau b÷a ¨n d¬ng tÝnh (+), cÇn xÐt nghiÖm glucose m¸u. b-XÐt nghiÖm glucose m¸u ngÉu nhiªn: XÐt nghiÖm nµy còng cã gi¸ trÞ ®Þnh híng. .TrÞ sè glucose m¸u 10,0 mmol/l (tøc 180 mg/dl) lµ dÊu hiÖu cña §T§. .NÕu nång ®é glucose m¸u 7-9 mmol/l (tøc 125-170 mg/dl) cÇn lµm thªm xÐt nghiÖm kh¸c. c-XÐt nghiÖm glucose m¸u khi ®ãi- FBG (Fasting Blood Glucose). BÖnh nh©n cÇn nhÞ ¨n 10-16 h tríc khi lÊy m¸u vµ thêng lµm xÐt nghiÖm vµo buæi s¸ng. -TrÞ sè FBG 6,0 mmol/l (tøc 110 mg/dl ) lµ kh«ng t¨ng ®êng huyÕt. -TrÞ sè 6,0 mmol/l FBG 8,0mmol/l (hay 110mg/dl FBG 140mg/dl) cÇn lµm nghiÖm ph¸p g©y t¨ng ®êng m¸u b»ng ®êng uèng. -TrÞ sè FBG 8,0mmol/l (hay FBG 140mg/dl) lµ ®¸i th¸o ®êng. C¸c xÐt nghiÖm trªn cÇn kÕt hîp víi c¸c triÖu chøng l©m sµng míi cã thÓ chÈn ®o¸n lµ bÞ bÖnh §T§. d-NghiÖm ph¸p g©y t¨ng ®êng m¸u b»ng ®êng uèng (hay nghiÖm ph¸p dung n¹p glucose ®êng uèng- OGTT: Oral Glucose Tolerane Test). §©y lµ nghiÖm ph¸p cuèi cïng ®Ó kh¼ng ®Þnh bÖnh §T§ qua ®¸nh gi¸ sù dung n¹p glucose. Cho ngêi bÞ ®ãi uèng 75 g glucose pha trong 250-300ml níc, trong 5 phót. Sau 2h lÊy m¸u ®Þnh lîng glucose. -¥ ngêi b×nh thêng, sau 2h hµm lîng glucose m¸u t¨ng tõ 90mg/dl lªn tíi 120-140mg/dl vµ gi¶m vÒ møc xuÊt ph¸t ®iÓm sau 2h. -¥ bÖnh nh©n §T§, hµm lîng glucose m¸u khi ®ãi lu«n cao ®¹t 100- 140mg/dl. Do ®ã sau 2h cña nghiÖm ph¸p OGTT, møc glucose m¸u t¨ng rÊt cao,
cã thÓ tíi 200mg/dl (hoÆc h¬n n÷a) vµ chØ trë vÒ møc xuÊt ph¸t ®iÓm sau 4-6h (h×nh 6). II.Glucagon. 1.B¶n chÊt ho¸ häc. N¨m 1948 Sutherland, De Duve vµ Cri chiÕt xuÊt ®îc tõ tæ chøc tuþ ®¶o Langerhans mét chÊt g©y t¨ng ®êng m¸u vµ ®Æt ten lµ glucagon. §©y lµ mét polypeptid gåm 29 acid amin, träng lîng ph©n tö 3485 ®¬n vÞ, ®îc s¶n xuÊt tõ tÕ bµo  cña tuþ ®¶o. Khi nång ®é glucose m¸u lµ 90mg/dl, hµm lîng glucagon m¸u lµ 0,3g/l 2.T¸c dông. Glucagon lµ mét hormon g©y t¨ng ®êng m¸u. HiÖu qña g©y t¨ng ®êng m¸u cña glucagon do hai t¸c dông chÝnh: t¨ng ph©n ly glycogen vµ t¨ng t©n t¹o glucid ë gan. -T¸c dông g©y t¨ng ph©n ly glycogen ë gan cña glucagon lµ do chÊt nµy lµm ho¹t ho¸ men phosphorylase, th«ng qua kÝch thÝch t¹o AMPc trong tÕ bµo gan (t¬ng tù t¸c dông cña adrenalin). -T¸c dông t©n t¹o glucid cña glucagon do lµm ho¹t ho¸ phøc hîp men tham gia vµo qóa tr×nh t©n t¹o ®êng, ®Æc biÖt hÖ men chuyÓn acid pyruvic thµnh phosphoenolpyruvic-bíc ®Þnh híng cho qóa tr×nh t©n t¹o ®êng. Glucagon còng lµm t¨ng vËn chuyÓn acid amin tõ m¸u vµo tÕ bµo gan ®Ó chuyÓn sang t©n t¹o glucose. Glucagon häat ho¸ men lipase ë tæ chøc mì, lµm gi¶i phãng acid bÐo tù do, gØam dù tr÷ triglycerid, t¨ng oxy ho¸ lipid ®Ó cung cÊp n¨ng lîng vµ chuyÓ lipid sang t©n t¹o ®êng. -Ngoµi ra, nång ®é cao glucagon lµm t¨ng ho¹t ®éng tim, kÝch thÝch t¨ng bµi tiÕt mËt, øc chÕ bµi tiÕt acid dÞch vÞ. Tuy nhiªn c¸c t¸c dông nµy kh«ng cã vai trß quan träng víi c¬ thÓ trong ®iÒu kiÖn b×nh thêng. 3.§iÒu hßa bµi tiÕt. YÕu tè chÝnh ®iÒu hoµ bµi tiÕt glucagon tõ tÕ bµo  cña tuþ ®¶o Langerhans lµ hµm lîng glucose m¸u. Ngîc víi ¶nh hëng lªn sù bµi tiÕt insulin, khi nång ®é glucose m¸u cao sÏ øc chÕ bµi tiÕt glucagon; cßn khi nång ®é glucose m¸u gi¶m sÏ kÝch tÝch t¨ng tiÕt chÊt nµy. Mét yÕu tè cã t¸c dông yÕu h¬n lªn sù ®iÒu hoµ bµi tiÕt glucagon lµ nång ®é acid amin m¸u. Khi nång ®é acid amin m¸u cao (ch¼ng h¹n sau khi ¨n nhiÒu protid), ®Æc biÖt acid amin alanin vµ arginin, sÏ kÝch thÝch t¨ng tiÕt glucagon. Ngêi ta còng nhËn thÊy r»ng, t¸c dông cña acid amin lªn bµi tiÕt insulin vµ glucagon kh«ng tr¸i ngîc nhau.
C¬ chÕ t¸c dông cña hormon Lª V¨n S¬n Chøc n¨ng cña c¬ thÓ ®îc ®iÒu hßa bëi hai hÖ thèng chñ yÕu lµ hÖ thÇn kinh vµ hÖ thÓ dÞch; trong hÖ thÓ dÞch th× vai trß chñ ®¹o thuéc vÒ c¸c chÊt hormon. I. kh¸i niÖm chung vÒ hormon. 1.Ph©n lo¹i hormon. Hormon lµ nh÷ng chÊt ho¸ häc cã t¸c dông sinh häc cao, ®îc mét,mét sè nhãm tÕ bµo hoÆc mét tuyÕn néi tiÕt bµi tiÕt trùc tiÕp vµo m¸u vµ cã t¸c dông sinh lý trªn c¸c tÕ bµo kh¸c cña c¬ thÓ. Tríc ®©y nãi ®Õn hormon tøc lµ nãi ®Õn c¸c s¶n phÈm bµi tiÕt do ho¹t ®éng cña c¸c tuyÕn néi tiÕt . Song, ngoµi c¸c hormon do c¸c tuyÕn néi tiÕt tiÕt ra, cßn cã c¸c hormon do c¸c tÕ bµo, c¸c tæ chøc kh¸c bµi tiÕt, nh hormon tiªu ho¸, hormon thÇn kinh (neurotransmitter) Tõ ®ã ngêi ta quan niÖm cã hai lo¹i hormon: -Hormon chung lµ nh÷ng hormon do c¸c tuyÕn néi tiÕt bµi tiÕt vµo m¸u vµ cã t¸c dông trªn c¸c tÕ baß ë xa n¬i bµi tiÕt. -Hormon ®Þa ph¬ng lµ nh÷ng hormon do mét nhãm tÕ bµo bµi tiÕt vµo m¸u vµ chñ yÕu cã t¸c dông sinh lý trªn nh÷ng tÕ bµo ngay gÇn n¬i bµi tiÕt. VÝ dô: Secretin do tÕ bµo niªm m¹c t¸ trµng bµi tiÕt, cã t¸c dông kÝch thÝch bµi tiÕt dÞch tuþ lo·ng. Cholecystokinin-pancreozymin do tÕ bµo ruét non bµi tiÕt, cã t¸c dông kÝch thÝch bµi tiÕt dÞch tuþ giÇu men vµ lµm co bãp tói mËt. Histamin vµ prostaglandin ®îc bµi tiÕt tõ hÇu hÕt c¸c m« trong c¬ thÓ, cã t¸c dông gi·n m¹ch vµ t¨ng tÝnh thÊm thµnh mao m¹ch t¹i tæ chøc t¹o ra nã. Ngêi ta cßn ph©n lo¹i hormon theo nhiÒu c¸ch kh¸c : -Theo nguån gèc, ngêi ta xÕp lo¹i hormon theo c¬ quan s¶n xuÊt. VÝ dô hormon tuyÕn yªn, hormon tuyÕn gi¸p, hormon rau thai, hormon tiªu ho¸.v.v -Theo b¶n chÊt ho¸ häc ngêi ta chia ra 3 lo¹i hormon : +C¸c hormon cã b¶n chÊt steroid gåm c¸c hormon cña tuyÕn vá thîng thËn,cña tinh hoµn vµ buång trøng, ®Òu cÊu t¹o tõ cholesterol. +C¸c hormon lµ dÉn xuÊt cña tyrosin gåm hormon cña tuyÕn tuû thîng thËn, T3-T4 cña tuyÕn gi¸p vµ mét sè chÊt hormon ®Þa ph¬ng, nh serotonin, dopamin +C¸c hormon lµ protein vµ peptid gåm tÊt c¶ hormon cña vïng díi ®åi, tuyÕn yªn, tuyÕn cËn gi¸p, tuyÕn tuþ néi tiÕt, hormon m«n tiªu ho¸ vµ hÇu hÕt c¸c hormon ®Þa
ph¬ng cßn l¹i. -Theo t¸c dông, ngêi ta xÕp lo¹i: hormon ph¸t triÓn, hormon chuyÓn ho¸ glucid, hormon chuyÓn ho¸ protid, hormon chuyÓn ho¸ lipid, hormon sinh dôc.v.v 2.Receptor cña hormon. C¸c hormon dï cã b¶n chÊt g×, khi ®Õn tÕ bµo ®Ých ®Òu kh«ng tham gia trùc tiÕp vµo c¸c ph¶n øng hãa häc trong tÕ bµo, mµ thêng g¾n vµo c¸c receptor ®Æc hiÖu . Phøc hîp hormon-receptor sÏ lµm ho¹t ho¸ c¸c hÖ enzym ®Æc hiÖu vµ dÉn ®Õn mét chuçi c¸c ph¶n øng d©y chuyÒn trong tÕ bµo mµ g©y ra c¸c ph¶n øng sinh häc cña hormon. C¸c receptor thêng cã b¶n chÊt protein vµ cã thÓ nhËn diÖn ®Æc hiÖu víi tõng hormon, chóng n»m ë bÒ mÆt mµng tÕ bµo, trong mµmg tÕ bµo, trong bµo t¬ng hoÆc trong nh©n tÕ bµo. C¸c receptor liªn tôc bÞ tho¸i ho¸ vµ tæng hîp l¹i nh c¸c protein kh¸c, nghÜa lµ nång ®é receptor cã thÓ ®îc ®iÒu hoµ (t¨ng, gi¶m) bëi sù kÕt hîp cña hormon víi receptor. Ngµy nay ngêi ta biÕt râ hai c¬ chÕ t¸c dông chñ yÕu cña hormon lªn tÕ bµo ®Ých: t¸c dông th«ng qua chÊt truyÒn tin thø hai vµ t¸c dông th«ng qua ho¹t ho¸ bé gen trong tÕ bµo. II.C¬ chÕ t¸c dông cña hormon th«ng qua chÊt truyÒn tin thø hai. C¬ chÕ t¸c dông cña hormon th«ng qua chÊt truyÒn tin thø hai ®îc Sutherland nªu ra tõ 1965 (gi¶i thëng Nobel 1971). Theo c¬ chÕ nµy, hormon ®Õn g¾n vµo receptor ®Æc hiÖu trªn mµng tÕ bµo ®Ých, tõ ®ã mµ t¹o ra AMP vßng (AMPc) trong tÕ bµo. AMPc lµ chÊt truyÒn tin thø hai, sau khi ®îc t¹o thµnh sÏ g©y ra tÊt c¶ c¸c t¸c dông cña hormon trong tÕ bµo. Ngµy nay ngêi ta quan niÖm r»ng, ngoµi AMPc cßn cã GMPc, Ca++-Calmodulin vµ c¸c “m¶nh” phospholipid mµng còng ®ãng vai trß cña chÊt truyÒn tin thø hai. 1-T¸c dông th«ng qua AMPc. a-Vai trß cña AMPc. Sau khi hormon g¾n vµo receptor ë mµng tÕ bµo ®Ých,phøc hîp nµy lµm ho¹t ho¸ men adenylatcyclase (vèn cã s½n ë mµng tÕ bµo díi d¹ng kh«ng ho¹t ®éng). Adenylcyclase xóc t¸c ph¶n øng chuyÓn ATP thµng AMPc (Cyclic 3’-5’Adenosine monophosphate) ë trong bµo t¬ng. Ngay sau khi ®îc t¹o nªn, AMPc l¹i ho¹t ho¸ men proteinkinase A (®©y lµ mét lo¹i proteinkinase phô thuéc AMPc). Men nµy lµm ho¹t ho¸ mét chuçi c¸c hÖ men kh¸c nhau theo kiÓu dßng th¸c, dÉn ®Õn thay
®æi chuyÓn ho¸ trong tÕ bµo mµ g©y ra ®¸p øng sinh häc (h×nh 1). C¸c ®¸p øng sinh häc cña tÕ bµo cã thÓ lµ tæng hîp c¸c ho¸ chÊt ®Æc hiÖu, thay ®æi tÝnh thÊm mµng tÕ bµo vµ mµng c¸c bµo quan, co-gi·n c¬, bµi tiÕt dÞch, bµi tiÕt men hoÆc hormon ATP Mg++ 5’-AMP Hormon Adenylat kÝch thÝch cyclase phosphodiesterase §¸p øng sinh häc: -Ho¹t ho¸ enzym -Thay ®æi tÝnh thÊm mµng tÕ bµo Mµng tÕ 3’-5’-AMPc -Sinh tæng hîp protein bµo -Lµm co hoÆc gi·n c¬ - G©y bµi tiÕt H×nh 1. S¬ ®å minh ho¹ sù h×nh thµnh vµ t¸c dôngcña AMPc. Nh vËy, nh÷ng biÕn ®æi trong tÕ bµo theo t¸c dông cña hormon chÝnh do AMPc g©y ra. Do ®ã ngêi ta gäi c¸c hormon lµ chÊt truyÒn tin thø nhÊt (First messenger), cßn AMPc lµ chÊt truyÒn tin thø hai (Secod messenger). §¸p øng do AMPc g©y ra t¹i tÕ bµo ®Ých phô thuéc vµo b¶n chÊt vµ sè lîng c¸c hÖ enyzm trong tÕ bµo ®Ých. V× vËy mµ ë mçi tÕ bµo kh¸c nhau, cã ®¸p øng ®Æc hiÖu kh¸c nhau. VÝ dô: AMPc ®îc t¹o nªn ë tuyÕn gi¸p díi t¸c dông cña TSH th× g©y tæng gîp T3-T4; cßn AMPc ë tÕ bµo vá thîng thËn ®îc t¹o nªn díi t¸c dông cña ACTH l¹i g©y tæng hîp cortisol. Sau khi g©y t¸c dông, AMPc bÞ ph©n gi¶i thµnh 5’-AMP m¹ch th¼ng (bÊt ho¹t) díi t¸c dông cña men phosphodiesterase. Ngµy nay ngêi ta biÕt kh¸ râ b¶n chÊt vµ c¸ch thøc ho¹t ®éng cña c¸c thµnh phÇn tham gia vµo c¬ chÕ nãi trªn, ®Æc biÖt ë kh©u mµng tÕ bµo cã liªn quan tíi lo¹i protein ®iÒu hoµ, gäi lµ protein G . b-Protein G .
NhiÒu lo¹i receptor kh¸c nhau trªn bÒ mÆt tÕ bµo g¾n víi nhãm xóc t¸c, hay nhãm hiÖu øng ®ã lµ protein ®iÒu hoµ (Regulatory protein) gäi lµ protein G. §©y lµ mét lo¹i protein g¾n víi GTP, lµ chÊt trung gian trong qu¸ tr×nh ho¹t ho¸ mét sè enzym kh¸c (do Alfred Gilman vµ Martin Rodbell ph¸t hiÖn). Protein G cã 3 tiÓu ®¬n vÞ: ,  , xo¾n vµo nhau. Protein G cã hai d¹ng: mét d¹ng g¾n víi GDP lµ d¹ng kh«ng ho¹t ®éng, kh«ng ho¹t ho¸ men Adenylatcyclase (AC). D¹ng g¾n víi GTP lµ d¹ng ho¹t ®éng, g©y ho¹t ho¸ men AC . Khi kh«ng cã hormon, tiÓu ®¬n vÞ  g¾n víi guanidindiphosphat (GDP). Khi cã hormon g¾n vµo phÇn receptor ®Æc hiÖu, g©y t¬ng t¸c víi protein G, cho phÐp GTP thÕ vµo vÞ trÝ GDP ë tiÓu ®¬n vÞ  . Lóc nµy tiÓu ®¬n vÞ -GTP t¸ch ra khái tiÓu ®¬n vÞ . TiÕp ®ã tiÓu ®¬n vÞ -GTP t¬ng t¸c víi nhãm hiÖu øng -effector (ch¼ng h¹n adenylatcyclase), lµm GTPase ë ®ã ®îc ho¹t ho¸, sÏ xóc t¸c thuû ph©n GTP thµnh GDP. Lóc nµy nhãm xóc t¸c ®îc ho¹t ho¸; ®ång thêi -GDP l¹i ®ùîc t¸i kÕt hîp víi tiÓu ®¬n vÞ , tøc protein G trë vÒ tr¹ng th¸i kh«ng ho¹t ®éng. Nh vËy chÝnh protein ®iÒu hoµ lµ mét GTPase, b¶n th©n nã cã hÖ thèng tù lµm mÊt t¸c dông. Sù ho¹t ho¸ men AC hay sù ho¹t ®éng cña chÝnh protein G phô thuéc vµo tèc ®é trao ®æi cña GTP-GDP ë tiÓu ®¬n vÞ  cña protein G. Qu¸ tr×nh biÕn ®æi trªn ®îc minh ho¹ trªn h×nh 2. H×nh 2. S¬ ®å c¸ch truyÒn tÝn hiÖu cña protein G. (Theo Near EJ,Clapham DE,1988). a-tr¹ng th¸i kh«ng ho¹t ®éng; b-ChÊt chñ vËn (Agonist) g¾n vµ receptor; c-Protein G d¹ng ho¹t ®éng. Nhãm xóc t¸c g¾n víi protein G cã thÓ lµ adenylatcyclase, cã thÓ lµ phospholipase C hoÆc c¸c enzym kh¸c. Protein G cã hai lo¹i : Protein G kÝch thÝch- Gs (Stimulatory G protein ) vµ protein G øc chÕ - Gi (Inhibitory G Protein). Liªn quan tíi ho¹t ®éng cña chóng cã receptor kÝch thÝch- Rs (Stimulatory receptor) vµ receptor øc chÕ- Ri (Inhibitory receptor). Gs khi ®îc ho¹t ho¸ sÏ kÝch thÝch adenylatcyclase vµ Gi khi ®îc ho¹t ho¸ sÏ øc chÕ adenylatcyclase. ChÝnh c¸c Gs vµ Gi truyÒn th«ng tin tõ receptor tíi ®¬n vÞ xóc t¸c (h×nh 3). C¸c receptor cã tÝnh ®Æc hiÖu cao víi hormon, do vËy mét hormon chØ t¸c ®éng lªn mét sè tÕ bµo nhÊt ®Þnh.
Khi hormon ®Æc hiÖu g¾n vµo Rs, sÏ lµm ho¹t ho¸ Gs dÉn ®Õn ho¹t ho¸ adenylatcyclase. ChÊt nµy xóc t¸c thuû ph©n ATP thµnh AMPc vµ pyrophosphat, do ®ã lµm t¨ng hµm lîng AMPc trong tÕ bµo. NÕu hormon g¾n víi Ri, sÏ lµm ho¹t ho¸ Gi dÉn ®Õn øc chÕ adenylatcyclase, do ®ã hµm lîng AMPc néi bµo gi¶m. Trong c¬ thÓ, ®a sè c¸c chÊt hormon cã t¸c dông lµm t¨ng hµm lîng AMPc néi bµo. Sè hormon lµm gi¶m hµm lîng AMPc néi bµo gÆp Ýt h¬n; vÝ dô adrenalin t¸c ®éng lªn 2 receptor, dopamin t¸c ®éng lªn D2 receptor, somatostatin Ngêi ta còng nhËn thÊy r»ng, phÇn xóc t¸c cña adenylatcyclase cã nhãm SH ë trung t©m, vµ sù ho¹t ho¸ nã cÇn cã mÆt cña ion Ca++ vµ ion F-. c-Proteinkinase A. Proteinkinase néi bµo cã nhiÒu lo¹i, trong ®ã cã lo¹i proteinkinase phô thuéc AMPc gäi lµ Proteinkinase A. Proteinkinase A ®îc cÊu t¹o gåm bèn tiÓu ®¬n vÞ: 2 tiÓu ®¬n vÞ ®iÒu hoµ -R (regulator) vµ 2 tiÓu ®¬n vÞ xóc t¸c-C (catalytic). Khi kh«ng cã mÆt AMPc, proteinkinase kh«ng ho¹t ®éng, c¸c tiÓu ®¬n vÞ R vµ C g¾n kÕt víi nhau. Khi AMPc ®îc t¹o thµnh nã sÏ t¸c ®éng nh t¸c nh©n dÞ lËp thÓ, AMPc g¾n víi 2 tiÓu ®¬n vÞ ®iÒu hoµ R vµ gi¶i phãng c¸c tiÓu ®¬n vÞ xóc t¸c C (h×nh 4): RC + AMPc  R-AMPc + Sau khi ®îc gi¶i phãng, phÇn xóc t¸c C cã ho¹t tÝnh enzym sÏ t¸c ®éng lªn c¬ chÊt, chñ yÕu lµ t¸c ®éng lªn qu¸ tr×nh phosphoryl ho¸ protein; lµm thay ®æi cÊu h×nh kh«ng gian cña chóng mµ g©y ra ®¸p øng sinh häc cña tÕ bµo. Trong tÕ bµo còng cã c¸c chÊt øc chÕ -I (Inhibitor) øc chÕ phÇn xóc t¸c. Qu¸ tr×nh øc chÕ diÔn ra theo hai kiÓu: -KiÓu 1: chÊt øc chÕ I øc chÕ phÇn xóc t¸c sau khi nã ®îc gi¶i phãng: RC + AMPc R-AMPc + C C + I CI -KiÓu 2:ChÊt øc chÕ I g¾n vµo proteinkinase,sau ®ã phøc hîp chÊt øc chÕ vµ phÇn xóc t¸c t¸ch ra khái phÇn ®iÒu hoµ: RC + I RCI R + CI Trong c¶ hai trêng hîp trªn, nhãm xóc t¸c ®Òu bÞ bÊt ho¹t. d-Sù khuyÕch ®¹i th«ng tin trong tÕ bµo.
Sau khi hormon (chÊt truyÒn tin thø nhÊt) g¾n vµo thô c¶m thÓ ®Æc hiÖu ë mµng tÕ bµo, mét ph©n tö th«ng tin sÏ lµm ho¹t ho¸ nhiÒu ph©n tö adenylatcyclase (AC). Mçi ph©n tö AC l¹i xóc t¸c sù t¹o thµnh nhiÒu ph©n tö AMPc tõ ATP. Mçi ph©n tö AMPc l¹i ho¹t ho¸ mét proteinkinase. §Õn lîc m×nh, mçi ph©n tö proteinkinase sÏ phosphoryl ho¸ tiÕp nhiÒu ph©n tö protein ®Æc hiÖu kh¸c trong tÕ bµo ®Ých. NÕu ph©n tö protein nµy lµ mét enzym, enzym ®ã sÏ t¸c ®éng vµo c¬ chÊt vµ t¹o ra nhiÒu s¶n phÈm míi. C¸c protein néi bµo ®îc ho¹t ho¸, hoÆc c¸c s¶n phÈm ®îc t¹o nªn tõ c¬ chÊt sÏ g©y c¸c ®¸p øng sinh häc ®Æc hiÖu cña tÕ bµo theo t¸c dông cña hormon. B»ng c¸ch ®ã mµ th«ng tin tõ hormon ®îc khuyÕt ®¹i lªn nhiÒu lÇn trong tÕ bµo vµ hormon g©y t¸c dông sinh häc ë liÒu lîng rÊt nhá. C¸c hormon t¸c dông theo c¬ chÕ nµy, g©y t¸c dông sinh häc rÊt nhanh, chØ sau vµi chôc gi©y hoÆc vµi phót. e-Phosphodiesterase. Phosphodiesterase lµ men ë trong bµo t¬ng cã t¸c dông chuyÓn 3’-5’-AMPc thµnh 5’-AMP m¹ch th¼ng bÊt ho¹t. Phosphodiesterase cã nhiÒu lo¹i, chóng kh¸c nhau theo mét sè tÝnh chÊt, nh ph©n tö lîng, tÝnh ®iÖn di vµ c¶ tÝnh chÊt xóc t¸c. C¸c phosphodiesterase còng cã c¸c chÊt ho¹t ho¸ (activator) vµ c¸c chÊt øc chÕ (inhibitor). Mét trong sè c¸c chÊt ho¹t ho¸ men nµy lµ calmodulin (tr×nh bµy ë phÇn díi). Khi kÕt hîp víi calmodulin t¹o thµnh phøc hîp, phosphodiesterase míi ho¹t ®éng vµ chuyÓn AMPc thµnh 5’-AMP th¼ng. ChÊt øc chÕ ®iÓn h×nh phosphodiesterase lµ nhãm methylxanthin (nh cafein, theophylin ), do ®ã chóng cã t¸c dông t¨ng thêi gian ho¹t ®éng cña AMPc. 2-GMPc vµ Protein phô thuéc vµo GMPc. ¥ mét sè tÕ bµo, khi hormon g¾n vµo receptor ®Æc hiÖu lµm ho¹t ho¸ men Guanylatcyclase. Gièng nh Adenylatcyclase, sau khi ®îc ho¹t ho¸ Guanylatcyclase sÏ t¹o ra 3’-5’GMPc tõ GTP víi sù cã mÆt cña c¸c ion Mg++, Mn++ vµ Ca++ . GMPc cã t¸c dông ho¹t ho¸ enzym Protein Kinase phô thuéc GMPc lµ Protein Kinase G. §Õn lît m×nh, mçi khi Protein kinase G ®îc ho¹t ho¸ sÏ lµm phosphoryl ho¸ c¸c protein kh¸c ®Ó g©y ra ®¸p øng sinh häc theo t¸c dông cña hormon. Sau khi g©y t¸c dông, 3’-5’GMPc còng ®îc chuyÓn thµnh 5’-GMP m¹ch th¼ng bÊt ho¹t díi t¸c dông cña men Phosphodiesterase ®Æc hiÖu, kh¸c víi Phosphodiesterase cña AMPc. Ngêi ta ®· t×m thÊy c¸c receptor-Guanylatcyclase ë mét sè tÕ bµo ruét, thËn, tim, m¹ch m¸u vµ n·o. Hai chÊt ®iÓn h×nh g©y ho¹t ho¸ Guanylatcyclase lµ yÕu tè bµi niÖu Natri cña t©m nhÜ- ANF (Atrio Natriuretic Factor) vµ Nitric oxyt (NO).
ANF lµ mét polypeptid cã 28 acid amin, do tÕ bµo t©m nhÜ bµi tiÕt khi t¨ng thÓ tÝch m¸u, t¨ng huyÕt ¸p trùc tiÕp do co m¹ch, t¨ng thu nhËn muèi, t¨ng co bãp tim. ANF t¸c ®éng lªn tÕ bµo èng thËn, vá tuyÕn thîng thËn, tÕ bµo thµnh m¹ch vµ vïng díi ®åi, lµm t¨ng ®é läc cÇu thËn, gi¶m tiÕt Renin vµ Aldosteron, t¨ng th¶i Na+ vµ níc ë thËn. NO ®îc t¹o ra trong c¬ thÓ, kh«ng bÒn chØ tån t¹i trong vµi gi©y, nã cã t¸c dông lµm gi·n m¹ch. NhiÒu dÉn xuÊt nitro, nh chÊt Nitroglycerin dïng ®iÒu trÞ c¬n ®au th¾t ngùc do tim co bãp thiÕu oxy. Khi vµo c¬ thÓ, Nitroglycerin bÞ ph©n huû chËm, gi¶i phãng tõ tõ NO, cã t¸c dông g©y gi·n m¹ch vµnh nªn gi¶m c¬n ®au tim. Kh¸c víi Adenylatcyclase, Guanylatcyclase kh«ng nh¹y c¶m víi ion F- vµ mét sè chÊt cã t¸c dông ho¹t ho¸ Adenylatcyclase. 3-T¸c dông th«ng qua ion Ca++ vµ calmodulin. Ngµy nay ngêi ta ®· x¸c ®Þnh r»ng,ion Ca++ néi bµo kh«ng chØ cã vai trß quan träng ®èi víi sù co c¬, mµ cïng víi protein vËn chuyÓn Ca++ chóng g©y ra nhiÒu t¸c dông sinh häc kh¸c nhau. Lo¹i protein vËn chuyÓn Ca++ trong tÕ bµo gäi lµ calmodulin. Calmodulin lµ mét polypeptid gåm 148 acid amin, träng lîng ph©n tö 16700, æ gèc lysin 115 cã nhãm trimetyl. Calmodulin cã 4 vÞ trÝ g¾n víi ion Ca++. B×nh thêng ion Ca++ trong tÕ bµo ®îc chøa trong c¸c ty l¹p thÓ vµ líi néi nguyªn sinh. Nång ®é Ca++ tù do trong bµo t¬ng rÊt thÊp, vµo kho¶ng 10-8 - 10-7 mol/l (thÊp h¬n ngoµi tÕ bµo kho¶ng 10000 lÇn), kh«ng ®ñ ®Ó ho¹t ho¸ calmodulin. Khi cã kÝch thÝch lµm thay ®æi ®iÖn thÕ mµng tÕ bµo ( hay mµng líi néi nguyªn sinh), hoÆc hormon g¾n vµo receptor ®Æc hiÖu ë mµng tÕ bµo ®Ých, lµm më c¸c kªnh Ca++. Ion Ca++ ®îc vËn chuyÓn vµo trong tÕ bµo, hoÆc gi¶i phãng tõ líi néi nguyªn sinh, tõ ty l¹p thÓ lµm t¨ng nång ®é Ca++ néi bµo tíi 10-6-10-5 mol/l, ®ñ ®Ó ho¹t ho¸ calmodulin. T¹i bµo t¬ng,ion Ca++ g¾n víi calmodulin. Khi cã 3 hoÆc 4 vÞ trÝ g¾n víi Ca++, th× calmodulin ®îc ho¹t ho¸. Phøc hîp calmodulin-Ca++ cã thÓ g¾n víi nhiÒu lo¹i enzym néi bµo (c¸c enzym phô thuéc Canxi, mµ ®¹i diÖn lµ Protein Kinase C) vµ ho¹t ho¸ chóng, g©y ra mét chuçi ph¶n øng sinh häc trong tÕ bµo t¬ng tù t¸c dông cña AMPc (b¶ng 1). B¶ng 1.Mét sè enzym vµ qu¸ tr×nh trong tÕ bµo ®îc ®iÒu hoµ bëi calmodulin (Theo Cheung WY.,1980). -Myosinkinase -H×nh thµnh d©y ph©n bµo (Microtubule disassembly) -Phospholipase A2 -Sù bµi tiÕt cña tÕ bµo. -Ca++ ATPase -Phosphoryl ho¸ mµng. -Guanylatcyclase -Gi¶i phãng neurotransmitter.
-NAD kinase -Protein kinase phô thuéc Ca++. -Phosphorylase kinase Mét trong nh÷ng t¸c dông ®Æc hiÖu cña phøc hîp calmodulin-Ca++ lµ lµm ho¹t ho¸ men myosin kinase, lµ men xóc t¸c cho sù phosphoryl ho¸ myosin cña c¬ tr¬n lµm co c¬ tr¬n. Calmodulin-Ca++ còng cã vai trß quan träng trong viÖc ph©n chia tÕ bµo. 4. T¸c dông th«ng qua “c¸c m¶nh” phospholipid mµng. Mét sè hormon khi g¾n víi receptor trªn mµng tÕ bµo, lµm ho¹t ho¸ men phospholipase C cã ë mÆt trong mµng thuéc protein G. Men nµy xóc t¸c cho sù biÕn ®æi mét sè phospholipid mµng thµnh c¸c ph©n tö nhá h¬n cã t¸c dông nh chÊt truyÒn tin thø hai. C¸c “m¶nh” phospholipid mµng quan träng nhÊt ®ã lµ Phosphatidyl-inositol 4,5- biphosphat (PIP2).Díi t¸c dông cña phospholipase C, PIP2 bÞ thuû ph©n thµnh Inositol 1, 4, 5-triphosphat (IP3) vµ Diacylglycerol (DAG) lµ hai s¶n phÈm quan träng nhÊt ®ãng vai trß cña chÊt truyÒn tin thø hai . Inositoltriphosphat cã t¸c dông lµm gi¶i phãng ion Ca++ tõ líi néi nguyªn sinh vµ ty l¹p thÓ. Ion Ca++ g¾n víi calmodulin vµ ph¸t huy t¸c dông cña chÊt truyÒn tin thø hai (nh ®· nªu trªn). Diacylglycerol sau khi ®îc t¹o thµnh sÏ lµm ho¹t ho¸ protein kiasse C. Men nµy thuéc lo¹i c¸c men phosphoryl ho¸ phô thuéc Ca++. Do ®ã Ca++ ®îc gi¶i phãng tõ líi néi nguyªn sinh vµ ty l¹p thÓ díi t¸c dông cña Inositoltriphosphat cµng lµm t¨ng ho¹t ho¸ protein kinase C (h×nh 6).
H×nh 6. S¬ ®å minh ho¹ sù gi¶i phãng inositoltriphosphat (IP3) vµ diacylglycerol (DAG) tõ phosphatidylinositol 4,5 biphosphat (PIP2), (Theo Ganog,1989). PLC-phospholipase C; PKC-protein kinase; CaBP- Calxi Binding Protein; ER- Endoplasmic reticulum. Protein kinase C cã trong nhiÒu tÕ bµo cña c¸c tæ chøc kh¸c nhau, cã vai trß quan träng phosphoryl ho¸ c¸c protein (enzym) néi bµo mµ g©y ra nhiÒu ®¸p øng sinh häc cña tÕ bµo (b¶ng 2). B¶ng 2. Mét sè ®¸p øng sinh häc xuÊt hiÖn trong tÕ bµo do protein kinase g©y ra,(Theo Nishizuka,1986). TÕ bµo §¸p øng HÖ néi tiÕt: -TuyÕn tuû thîng thËn -Bµi tiÕt catecholamin -TuyÕn vá thîng thËn -Bµi tiÕt aldosteron -TÕ bµo  tuþ ®¶o Langerhans -Bµi tiÕt insulin -TÕ bµo tuyÕn yªn -Bµi tiÕt GH, LH, TSH, -TuyÕn cËn gi¸p Prolactin -TÕ bµo Leydig -Bµi tiÕt PTH HÖ ngo¹i tiÕt: -Bµi tiÕt androgen -TuyÕn tuþ -TuyÕn níc bät -TiÕt amylase -TÕ bµo phÕ nang -TiÕt amylase,chÊt mucin -TiÕt chÊt surfactant HÖ thÇn kinh: -ThÇn kinh-c¬
- Nh©n ®u«i -TiÕt acetylcholin HÖ miÔn dÞch vµ viªm: -TiÕt acetylcholin -TiÓu cÇu -B¹ch cÇu ®a nh©n trung tÝnh -Tæng hîp thromboxan -TÕ bµo mast -Superoxyt generation -TÕ bµo lympho -Gi¶i phãng histamin -Ho¹t ho¸ tÕ bµo lympho T vµ B Nãi chung, t¸c dông cña DAG vµ IP3 cã tÝnh chÊt hîp lùc. Mét sè hormon t¸c dông qua trung gian th«ng tin thø hai lµ DAG vµ IP3 nh TRH, GnRH, TSH, Angiotensin II. III. C¬ chÕ t¸c dông cña hormon lªn hÖ gen trong tÕ bµo. C¬ chÕ t¸c dông cña c¸c hormon lªn hÖ gen trong tÕ bµo (hay c¬ chÕ t¸c dông lªn sinh tæng hîp protein) ®îc Karlson nªu ra ®Çu tiªn vµo n¨m 1963; sau ®ã ®îc nhiÒu t¸c gi¶ kh¸c thõa nhËn vµ bæ sung. Theo thuyÕt nµy, c¸c hormon cã b¶n chÊt steroid vµ hormon tuyÕn gi¸p T3, T4 tan dÔ trong lipid, chóng khuÕch t¸n qua mµng tÕ bµo, vµo bµo t¬ng. Sau ®ã hormon g¾n vµo receptor ®Æc hiÖu ë bµo t¬ng hoÆc trong nh©n tÕ bµo. Tr¬ng hîp hormon g¾n vµo receptor ë bµo t¬ng, th× tiÕp sau ®ã phøc hîp hormon- receptor (H-R) sÏ qua mµng nh©n vµo nh©n tÕ bµo. Trong nh©n tÕ bµo, phøc hîp H-R t¸c ®éng lªn vÞ trÝ ®Æc hiÖu cña ph©n tö DNA, ho¹t ho¸ sù sao chÐp (Transcription) ®Ó t¹o RNA th«ng tin (RNA messinger). Sau khi ®îc t¹o thµnh, c¸c RNAm ra khái nh©n, ®Õn polysom thóc ®Èy qu¸ tr×nh dÞch m· (Translation) ®Ó tæng hîp c¸c protein ®Æc hiÖu. C¸c protein nµy cã thÓ lµ c¸c protein chÊt t¶i hoÆc protein cÊu tróc, nhng phÇn lín lµ c¸c enzym tham gia vµo c¸c qu¸ tr×nh chuyÓn ho¸ néi bµo vµ t¹o ra ®¸p øng sinh häc ®Æc hiÖu cña hormon (H×nh 7). Phøc hîp H-receptor vµo nh©n tÕ bµo g¾n lªn vÞ trÝ ®Æc hiÖu cña DNA BiÕn ®æi cÊu h×nh kh«ng gian cña receptor
 G¾n víi receptor ®Æc hiÖu Hinh 7. S¬ ®å c¬ chÕ t¸c dông cña hormon lªn ho¹t ho¸ hÖ gen trong tÕ bµo. Ngêi ta ®· x¸c ®Þnh ®îc , c¸c receptor cña hormon cã 2 vïng liªn kÕt: 1 vïng g¾n víi hormon vµ 1 vïng g¾n víi DNA trong nh©n tÕ bµo. Vïng g¾n víi DNA cña c¸c receptor cã cÊu tróc gièng nhau tõ 60-95%, ë ®ã cã gèc Cystein. Vïng g¾n víi hormon cña receptor ë ®Çu C-tËn cña ph©n tö vµ kh¸c nhau theo tõng hormon (H×nh 8). Vïng liªn kÕt víi DNA Vïng liªn kÕt víi hormon N- - C receptor cña 1 421 486 528 777 Cortisol 1 602 670 734 984 N- - C receptor cña Aldosteron 1 185 250 595 N- - C receptor cña Estrogen 1 102 169 456 N- - C receptor cña T3 H×nh 8.S¬ ®å minh ho¹ c¸c vïng liªn kÕt víi DNA vµ víi hormon cña c¸c receptor cña mét sè hormon steroid vµ T3, T4. Khi phøc hîp H-R kÕt hîp ®Æc hiÖu lªn vïng DNA gäi lµ phÇn tö nh¹y c¶m víi hormon (Hormon responsive element). Sù kÕt hîp nµy lµm më vßng DNA dÉn tíi sù sao chÐp c¸c RNAm (nh ®· tr×nh bµy ë trªn). Mçi hormon ®Æc hiÖu víi phÇn tö nhËy c¶m víi hormon trªn DNA kh¸c nhau, do ®ã nã sÏ g©y c¶m øng tæng hîp nªn c¸c RNAm kh¸c nhau. C¸c hormon t¸c dông theo c¬ chÕ nµy g©y hiÖu qu¶ chËm h¬n so víi c¸c hormon cã c¬ chÕ t¸c dông th«ng qua chÊt truyÒn tin thø hai.
VÝ dô, t¸c dông cña c¸c steroid xuÊt hiÖn thêng chËm sau 45 phót hoÆc vµi giê vµ t¸c dông cña chóng cã thÓ kÐo dµi trong nhiÒu giê. Hormon tiªu ho¸ Bayliss- Starling (1902) lµ ngêi ®Çu tiªn ph¸t hiÖn ra c¬ chÕ ®iÒu hoµ bµi tiÕt dÞch tuþ theo ®êng thÓ dÞch (qua chÊt Secretin). TiÕp ®ã, EdkÝn (1905) t×m ra chÊt Gastrin trong ®iÒu hoµ bµi tiÕt dÞch vÞ. Song, m·i tíi khi Jorpes t¸ch chiÕt ®îc chÊt Secretin (1961) vµ Gregory - Tracy t¸ch chiÕt ®îc chÊt Gastrin (1965) th× viÖc NC vµ øng dông hormon tiªu ho¸ trong thùc tÕ míi thùc sù ph¸t triÓn. §Õn nay, ngêi ta ®· t×m ra ®îc h¬n 30 lo¹i hormon tiªu ho¸ kh¸c nhau vµ nhiÒu chÊt peptid thÇn kinh còng ®îc t×m thÊy trong c¸c tÕ bµo cña hÖ tiªu ho¸. I. Mét sè vÊn ®Ò chung vÒ hormon tiªu ho¸. 1-Nguån gèc. -Cã nhiÒu thuyÕt nªu vÒ nguån gèc cña hormon tiªu ho¸. Phæ biÕn nhÊt lµ thuyÕt cña Pearse cho r»ng, c¸c hormon tiªu ho¸ ®îc bµi tiÕt tõ c¸c tÕ bµo néi tiÕt di chuyÕn l¹c chç tíi hÖ tiªu ho¸ trong thêi kú bµo thai. -TÕ bµo s¶n xuÊt c¸c hormon cã träng lîng ph©n tö thÊp ®îc gäi lµ tÕ bµo APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). TÕ bµo APUD cã ë nhiÒu n¬i, nhiÒu nhÊt lµ ë c¬ quan tiªu ho¸. -TÕ bµo néi tiÕt tiªu ho¸ gäi lµ GEP cellss, lµ tÕ bµo s¸ng gièng tÕ bµo a b¹c nªn cßn gäi lµ Enterocromaphine Like Cellss (ECL-cellss). Tªn tÕ bµo thêng gäi theo tªn hormon ®îc ph¸t hiÖn ®Çu tiªn ë tÕ bµo ®ã. 2-®Æc ®iÓm chung. -§îc ®æ trùc tiÕp vµo m¸u. -Cã b¶n chÊt lµ protid. -Ho¹t tÝnh thêng phô thuéc vµo mét nhãm cÊu tróc. -T¸c dông thÇm lÆng vµ bÞ ph¸ huû nhanh. -T¸c dông réng vµ chÐo (mét sè hormon cïng t¸c dông lªn mét qu¸ tr×nh). -Mét tÕ bµo cã thÓ s¶n xuÊt ra nhiÒu hormon vµ mét hormon cã thÓ do nhiÒu tÕ bµo s¶n xuÊt. VÝ dô: -T.Bµo-G s¶n xuÊt ra c¸c chÊt Gastrin, Enkephalin, ACTH,GH. -Glucagon ®îc s¶n xuÊt tõ T.bµo cña tuþ, T.bµo A cña d¹ dµy, T.bµo EG cña ruét. -Mét sè hormon cã tiÒn chÊt chung, nh Secretin, VIP, Glucagon, GIP, CCK, Enkephalin.
3-Ph©n lo¹i. a- Theo híng t¸c dông:-Hormon kÝch thÝch cã ®u«i -IN. -Hormon øc chÕ cã ®u«i -ON. (Secretin lµ ngo¹i lÖ, lµ hormon øc chÕ nhng cã ®u«i - IN). b-Theo cÊu tróc -Nhãm I gåm : Gastrin vµ CCK. -Nhãm II gåm Secretin, GIP, VIP, Glucagon. -Nhãm c¸c hormon kh¸c. 4.C¬ chÕ t¸c dông. Theo c¬ chÕ th«ng qua chÊt truyÒn tin thø hai, thêng Hormon tiªu ho¸ t¸c dông nh chÊt Paracrin hay trasmitter. VÝ dô: +Gastrin Mastocyte T.bµo b×a HCl + CCK Mµng T.bµo Prostaglandin Adenylcyclase AMPc 5.§iÒu hoµ bµi tiÕt. Do kÝch thÝch trùc tiÕp vµ theo c¬ chÕ thÇn kinh. II.t¸c dông cña mét sè hormon chÝnh. -T¸c dông chÝnh lªn ho¹t ®éng c¬ häc, bµi tiÕt vµ hÊp thu cña èng tiªu ho¸. Ngoµi ra chóng cßn t¸c dông lªn mét sè c¬ quan kh¸c. - T¸c dông réng vµ t¸c dông chÐo. 1- Secretin. - Bayliss-Starling ph¸t hiÖn 1902, Jorpes t¸ch chiÕt 1961, Bodanszky tæng hîp 1966. - S¶n xuÊt tõ tÕ bµo S ë t¸ trµng, hçng trµng. - CÊu t¹o 27 A. amin, M: 3.200-3.500.( gièng Glucagon, kh¸c Gastrin). - Ho¹t tÝnh: tßan bé ph©n tö, gi¶m nhanh khi tan trong níc. -Thêi gian b¸n huû 2,5 phót. -T¸c dông: +Víi tuþ: t¨ng tiÕt dÞch tuþ nhiÒu bicarbonat. +Víi d¹ dµy:.T¨ng tiÕt pepsin, gi¶m tiÕt Gastrin, HCl vµ gi¶m s¶n T. Bµo b×a. .øc chÕ vËn ®éng, gi·n c¬ t©m vÞ, co c¬ m«n vÞ; øc chÕ hÊp thu + - níc, Na , HCO3 . +Víi gan-mËt: t¨ng tiÕt dÞch mËt kiÒm, kh«ng ¶nh hëng lªn acid mËt. +T¨ng insulin, gi¶m gastrin vµ glucagon. ¥ bÖnh nh©n u ®Çu tuþ, khi tiªm secretin sÏ g©y t¨ng tiÕt Gastrin. -§IÒu hoµ bµi tiÕt: pH ë ruét 4,5 gi¶i phãng Secretin, (do protein g¾n Secretin mang ®iÖn tÝch “+”.
Glucose còng kÝch thÝch t¨ng tiÕt Secretin, sau ¨n chÊt nµy t¨ng nhÑ. 2.Gastrin. -ChÊt ®îc nghiªn cøu nhiÒu nhÊt, Edkins ph¸t hiÖn (1905), Gregory vµ Tracy t¸ch chiÕt (1964), Anderson tæng hîp (1964). -N¬i s¶n xuÊt:T.bµo G. ë gi÷a vµ cæ tuyÕn d¹ dµy vïng hang; ®¸y khe vi nhung mao cña t¸ trµng; ë lç m«n vÞ kh«ng cã, ë tuþ ®¶o cã Ýt. -CÊu tróc: chia 3 lo¹i: .Gastrin cùc nhá (Minigastrin, Little little gastrin) gåm 13 A.amin = G-13. .Gastrin nhá (Little gastrin) gåm 17 A.amin = G-17. .Gastrin lín (big gastrin) gåm 34 A.amin =G-34. G- 17 vµ G- 34 cã hai d¹ng I vµ II. D¹ng II cã nhãm -SO3H ë Tyrosin-12. D¹ dµy chñ yÕu tiÕt G-17, t¸ trµng chñ yÕu tiÕt G-34. .Ngoµi ra trong m¸u cßn cã Big big gastrin kh«ng t¬ng quan víi sù bµi tiÕt ë d¹ dµy. G- 17 t¸c dông m¹nh nhÊt, cã ®o¹n Tetrapeptid (14-17) gièng cña CCK. G- 13 kh«ng cã t¸c dông kÝch thÝch bµi tiÕt dÞch vÞ (v× kh«ng cã ®o¹n tetrapeptid). B×nh thêng, hµm lîng Gastrin trong m¸u lµ 58pg/ml. Sau khi ¨n ®¹t 148 pg/ml. Thêi gian b¸n huû lµ 2-3 phót. +T¸c dông: kÝch thÝch m¹nh bµi tiÕt dÞch vÞ nhiÒu HCl vµ pepsin; t¨ng gi¶i phãng histamin. Dinh dìng niªm m¹c d¹ dµy vµ T.bµo b×a, t¨ng nhËp A.amin vµo T.bµo biµ. Víi liÒu thÊp, kÝch thÝch co bãp d¹ dµy, t¸ trµng vµ tuÝ mËt. T¨ng tiÕt men tiªu ho¸ dÞch tuþ, t¨ng tiÕt dÞch tuþ, dÞch mËt, dÞch ruét. Tiªm vµo n·o g©y ¶nh hëng tíi hµnh vi cña ®éng vËt. CCK øc chÕ c¹nh tranh , Secretin øc chÕ kh«ng c¹nh tranh víi Gastrin +§IÒu hoµ bµi tiÕt: theo c¸c pha bµi tiÕt dÞch vÞ, trong ®ã cã c¬ chÕ tù ®iÒu hoµ ë hang vÞ. -¥ pha ®Çu : theo c¬ chÕ PXTK. -¥ pha d¹ dµy: theo c¬ chÕ PX TK-TD. -¥ pha ruét: theo c¬ chÕ thÓ dÞch. 3.Cholecystokinin (CCK). -1928 Ivy & Olbderg ph¸t hiÖn chÊt kÝch thÝch tiÕt mËt ( tªn CCK). -1943 Harper & Raper ph¸t hiÖn chÊt kÝch thÝch tiÕt dÞch tuþ (tªn PZ). -1964 Jorpes & Mutt ph¸t hiÖn Cck vµ PZ lµ mét chÊt (tªn CCK-PZ). +N¬i s¶n xuÊt: T bµo I ë phÇn ®Çu ruét non. +CÊu tróc: -trong m¸u cã CCK-33, CCK-39, CCK-58 -trong n·o cã CCK 26-33 (octapeptid) & CCK 30-33 (tetrapeptid) Ho¹t tÝnh CCK-PZ lµ 8 A>amin cuèi cïng (octapeptid)
Cã nhãm -SO3H ë tyrosin-27, 5 A.amin cuèi gièng gastrin Hµm lîng cao CCK-PZ thÊy ë t¸ trµng, hçng tµng, vá n·o. T1/2 lµ 5 phót. +T¸c dông: lµ hormon chñ yÕu cña èng tiªu ho¸, cã t¸c dông réng. -Víi tuþ:t¨ng tiÕt dÞch tuþ nhiÒu men -Víi gan: t¨ng co bãp tói mËt, gi·n c¬ Oddi, t¨ng bµi tiÕt mËt ë gan. -Víi d¹ dµy-ruét: t¨ng GMPc vµ Ca++ néi bµo .Dïng ®¬n ®éc:  tiÕt pepsin, Hcl, gi·n c¬ t©m vÞ, co c¬ m«n vÞ.  nhu ®éng ruét khi tiªu ho¸,  lóc kh«ng tiªu ho¸. +  dßng m¸u,  hÊp thu H2O, Na , K, Cl ë ruét. .Dïng kÕt hîp gastrin: t¸c dông ngîc l¹i (do øc chÕ c¹nh tranh). -Víi hÖ néi tiÕt:  tiÕt insulin, canxitonin, PP vµ glucagon. -Chung:  huyÕt ¸p,  ngon miÖng g©y c¶m gi¸c no, lµm biÕn ®æi ®iÖn n·o. +§IÒu hoµ bµi tiÕt:-C¸c peptid, A.amin, Hcl, A.bÐo m¹ch dµi :  tiÕt CCK -CCK tiÕt dÞch tiªu ho¸ s¶n phÈm CCK, ®©y lµ feedback (+). 4.Glucagon. -ChÊt cã MD gièng glucagon (Glucagon Like Immunoreactive = GLI) hay glucagon ruét (Entestinal glucagon), cßn gäi lµ Glicentin. +N¬i s¶n xuÊt: -T.bµo A (khÐp, gièng T.bµo cña tuþ) ë lßng tuyÕn d¹ dµy vïng ®¸y vÞ, ë hang vÞ kh«ng cã (glucagon > glucagon tuþ. -  tiÕt glucagon khi ®a lipid vµo ruét. 5.Bradykinin T¹o ra tõ chÊt Kininogen (lµ 2- globulin), lµ nonapeptid cã t¸c dông gi·n m¹ch, t¨ng dßng m¸u tíi c¬ quan tiªu ho¸ (trong tæ chøc viªm th× g©y ®au). 6.Gastric Inhibitory Peptid (GIP). -Do Brown t¸ch tõ CCK (1969).
+N¬i s¶n xuÊt: T.bµo K ë ®o¹n 3 cña t¸ trµng & hçng trµng. +CÊu tróc:-43 A.amin, c¸c A.amin cuèi = glucagon, secretin, VIP. -Cã d¹ng GIP15-43 & d¹ng kh¸c (cã lÏ lµ prohormon). +T¸c dông: a dung dÞch: HCI, Pepsil do pentagogtori,Ýnulin k Khi tiªu ho¸ gi¶m gastin, gi¶m vd dung dÞch histamin +§iÒu hoµ: Glucose, lipÝt t¨ ng somatostatin Glucose m¸u t¬ng ®¬ng insulin 7. Motilin: + Brown et al, (1978) t¸ch tõ t¸ trµng lîn, cÊu tróc gåm 22 A. Amin. +S¶n xuÊt: tõ tÕ bµo EC, khi PH t¸ trµng kiÒm (lóc ®ãi). +T¸c dông: -T¨ng co bãp c¬ d¹ dµy - ruét, t¨ng chuyÓn thøc ¨n qua d¹ dµy, t¨ng tiÕt pepsin. -T¨ng tiÕt dÞch tuþ. -§Æc hiÖu theo loµi. +§IÒu hoµ bµi tiÕt: Bµi tiÕt khi ®ãi. 8. Vasoactive Intestinal Polypeptid (VIP ) +CÊu t¹o gåm 28 A.amin +S¶n xuÊt tõ tÕ bµo D (møc ®é gi¶m dÇn) phÇn s©u cña tuyÕn ®¹i trµng, håi trµng, hçng trµng, t¸ trµng, d¹ dµy, 2/3 díi thùc qu¶n, tuþ ®¶o, phæi. ThÇn kinh trung ¬ng vµ thÇn kinh ngo¹i vi h¹ch m¹c treo, h¹ch néi t¹Þ, nhiÒu cÊu tróc n·o bé còng thÊy cã VIP. Hµm lîng VIP > lîng Secetin 40 lÇn. + T¸c dông: réng - Gi·n c¬ d¹ dµy, tói mËt, khÝ qu¶n -¦c chÕ t¸c dông CCK, dïng ®¬n ®éc t¨ng tiÕt mËt - T¨ng tiÕt Insulin, glucagon, øc chÕ tiÕt HCL, pepsin , > < gastin, t¨ng dÞch tuþ, dÞch ruét. - T¨ng tiÕt homon tuyÕn yªn, gi·n m¹ch, gi¶m huyÕt ¸p ®éng m¹ch vµnh, ®éng m¹ch gan . - VIP t¨ng ë c¸c khèi u ruét khi Øa ch¶y . 9. Panereatic Polypeptid (PP). - Gäi theo nguån gèc, xÕp theo t¸c dông - Kimmel t¸ch tõ t¹ng chim (1968 ) - Lµ nhãm Polypeptid cña nhiÒu lo¹i ®éng vËt kh¸c nhau. Cña chim gåm 36 A.amin. +S¶n xuÊt tõ tÕ bµo F ( TÕ bµo PP ) ë ngo¹i vi tuþ ®¶o, cã thÓ c¶ ë ruét. + T¸c dông, réng : -D¹ dµy: - T¨ng tiÕt dÞch theo liÒu t¨ng dÇn, cßn thÇn kinh tiÕt m¹nh h¬n - Gi¶m HCL khi dïng Pentagastin - Tuþ : gi¶m dÞch c¬ së (H2O vµ Protein ).
- MËt: gi·n c¬ tói mËt, co c¬ vßng èng mËt chñ nªn dù tr÷ mËt . -T¨ng co hang vÞ , hçng trµng, ®¹i trµng (d¹ dµy,ruét ). +§iÒu hoµ :- ¡n ®¹m, gi¶m ®êng m¸u dÉn ®Õn t¨ng PP - Secretin, CCK, c¾t d©y X t¨ng PP +Rèi lo¹n: -Gi¶m tiÕt PP trong viªm tuþ m·n , viªm tôþ cÊp PP b×nh thêng. -T¨ng PP trong ®¸i ®êng nguyªn ph¸t, gi¶m PP trong ®¸i ®êng thø ph¸t . -Gi¶m PP trong loÐt d¹ dµy, t¨ng PP trong loÐt t¸ trµng . 10. Bombesin +Lµ polypeptid gåm 9-14 A.amin. + ERspamer vµ Melchiortri, (1930) t¸ch chiÕt tõ loµi cãc Bombina- Bombina mét nhãm gåm 13 peptid tõ da, d¹ dµy, ruét (hang vÞ, t¸ trµng ). Sau nµy ngêi ta t×m thÊy c¸c chÊt nµy tõ tÕ bµo P, cã ë thÇn kinh trung ¬ng thÇn kinh ngo¹i vi vµ ë phæi . +T¸c dông: -T¨ng co bãp d¹ dµy, ruét, tói mËt - T¨ng gastrin dÉn ®Õn t¨ng tiÕt dÞch vÞ . ¥ bÖnh nh©n c¾t hang vÞ, bomberin g©y t¨ng tiÕt HCl. -Víi tuþ , Bombesin t¸c dông gièng CCK -Víi tuÇn hoµn: g©y t¨ng huyÕt ¸p. -ThÇn kinh: t¨ng dÉn truyÒn -Cã t¸c dông gi¶m ®au nhÑ . 11.Gastin Releasing Peptid (GRP ) -Lµ peptid gåm 27 A.amin; 10 A.amin ®Çu C tËn gièng bombesin. -Ngêi ta cho lµ chÊt GRP cã ë tËn cïng d©y X chi phèi tÕ bµo G. 12. Somatostatin:(SS hay GIH : Growth Inhibiting Hormon). Ngoµi vïng Hypothalamus, cßn t×m thÊy GIH ë hÖ tiªu ho¸: tuþ, d¹ dµy (vïng hang vµ ®¸y vÞ ),.t¸ trµng + S¶n xuÊt: ë tÕ bµo D () ë ngo¹i vi tuþ ®¶o + CÊu t¹o S S: 14 a. A, cã lo¹i S S -28 cã cÇu disulfur (S- S). S S-13 ( kh«ng cã t¸c dông sinh häc). +T¸c dông: øc chÕ ho¹t ®éng hÖ tiªu ho¸ . - Gi¶m tiÕt H. tiªu ho¸: glucagon, insulin, PP,Secretin, CCK,VIP, Motilin, Gastrin ( øng dông : ®iÒu trÞ Gastrinom, insulinom ) - Gi¶m dÞch tuþ , cã thÓ ®iÒu trÞ viªm tuþ cÊp . - Gi¶m histamin d¹ dµy, gi¶m AMPc ë tÕ bµo b×a, gi¶m Hcl vµ pepsin -Gi¶m vËn ®éng d¹ dµy- ruét, gi·n tói mËt - T¨ng ph©n ly glycogen(øng dông ®iÒu trÞ glycogenom). - Gi¶m ®êng m¸u ë ngêi b×nh thêng vµ ®¸i th¸o ®êng . + §iÒu hoµ :
- Glucose m¸u t¨ng, pH d¹ dµy- t¸ trµng gi¶m ; gastrin, CCK, Secrtin t¨ng sau b÷a ¨n dÉn ®Õn t¨ng tiÕt Somatosatin. - SS t¨ng tiÕt ë bÖnh nh©n ®¸i ®êng, t¨ng tÕ bµo D (tÕ bµo ë tæ chøc n·o b×nh thêng). -SS t¨ng ë bÖnh nh©n x¬ gan, t¨ng ure thËn. B/n viªm gan m·n SS b×nh thêng 13. Endorphin, Enkephalin - 1974- Li t¸ch tõ tuyÕn yªn cõu chÊt t¸c dông lªn c¸c receptor opiat - ChÊt cã 91 a.A , t¹o tõ -lipotropin, gäi lµ -endorphin. - 1976 - Li tæng hîp ®îc chÊt nµy. - Cã ë hypothalamus, ë hÖ tiªu ho¸ . * Cã 3lo¹i: -, - vµ - endorphin, m¹nh nhÊt lµ - End. * §o¹n pentapeptid (61- 65 ) cña - lipotropin Enkephalin cã ë kh¾p n¬i trong n·o trõ neocortex. Leu- Enk: H-Tyr-Gly- Gly-Phe- Leu-OH Met-Enk: H-Tyr- Gly- Gly- Phe- Met- OH ¥ ngêi,chñ yÕu cã Met- Enk. * T¸c dông: Gi¶m ®au +Met-Enk: - Gi¶m HCl, pepsin do histamin kÝch thÝch, gi¶m dÞch tuþ do secretin kÝch thÝch. - T¨ng dßng m¸u, t¨ng vËn ®éng d¹ dµy - ¥ ngêi loÐt d¹ dµy- t¸ trµng gi¶m - End, gi¶m Met- Enk +-End: - Lµm gi¶m tiÕt somatostatin tríc, sau ®ã t¨ng insulin, glucagon, - Lµm gi¶m tiÕt dÞch tuþ, gi¶m secretin vµ CCK. Uèng m¹nh h¬n tiªm.