Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 1)

Nội dung text: Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 1)

1. Đảm bảo chất l−ợng d−ợc phẩm Thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra Phần 1: WHO-GMP Nguyên tắc cơ bản đối với d−ợc phẩm Lời nói đầu 1. Đảm bảo chất l−ợng 2. Thực hành tốt sản xuất thuốc 3. Vệ sinh và điều kiện vệ sinh 4. Thẩm định 5. Khiếu nại 6. Thu hồi sản phẩm 7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng 8. Tự thanh tra và thanh tra chất l−ợng 9. Nhân sự 10. Đào tạo 11. Vệ sinh cá nhân 12. Nhà x−ởng 13. Thiết bị 14. Nguyên vật liệu 15. Hồ sơ tài liệu 16. Thực hành tốt sản xuất thuốc 17. Thực hành tốt kiểm nghiệm Phần 2: WHO-GMP: Nguyên liệu ban đầu 18. Hoạt chất 19. Tá d−ợc Phần 3: WHO-GMP: Các dạng thuốc chuyên biệt 20. Sản phẩm vô trùng 21. Sản phẩm sinh học 22. Sản phẩm dùng trong thử nghiệm lâm sàng 23. Sản phẩm thuốc từ d−ợc liệu 24. Sản phẩm thuốc phóng xạ Phần 4. Thanh tra 25. H−ớng dẫn thanh tra tr−ớc khi cấp phép 26. Thanh tra Báo cáo thanh tra Thẩm định quy trình sản xuất Ng−ời đ−ợc ủy quyền, vai trò, chức năng và đào tạo 1
2. Phần 1. Thực hành tốt sản xuất thuốc những nguyên tắc cơ bản trong sản xuất d−ợc phẩm Lời giới thiệu Bản dự thảo đầu tiên của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) đ−ợc xây dựng theo yêu cầu của Hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 20 (Nghị quyết WHA20.34) năm 1967 do một nhóm chuyên gia thực hiện. Sau đó bản dự thảo này đ−ợc trình lên Hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 21 d−ới tiêu đề “Dự thảo Quy định thực hành tốt trong sản xuất và kiểm tra chất l−ợng thuốc và biệt d−ợc” và đã đ−ợc chấp nhận. Văn bản sửa đổi đã đ−ợc Ban Chuyên gia của WHO về Tiêu chuẩn D−ợc phẩm thảo luận năm 1968 và đ−ợc ban hành trong phần phụ lục ở báo cáo thứ 22 của Ban. Văn bản này đ−ợc tái bản (có sửa chữa) vào năm 1971 trong Phụ ch−ơng của D−ợc điển quốc tế xuất bản lần thứ 2. Năm 1969, khi Hội đồng Y tế Thế giới đ−a ra khuyến nghị ban hành tài liệu Hệ thống Chứng nhận của WHO đối với Chất l−ợng D−ợc phẩm L−u thông trên Thị tr−ờng Quốc tế lần thứ nhất trong Nghị quyết WHA22.50, Hội đồng cũng đồng thời chấp thuận văn bản GMP nh− là một phần của Hệ thống. Các dự thảo sửa đổi của Hệ thống Chứng nhận và văn bản GMP đều đ−ợc nhất trí thông qua trong Nghị quyết WHA28.65 năm 1975. Từ đó đến nay, Hệ thống Chứng nhận đã đ−ợc mở rộng và bao gồm việc chứng nhận cho: - thuốc thú y sử dụng cho động vật nuôi lấy thịt; - nguyên liệu ban đầu sử dụng trong sản xuất d−ợc phẩm, nếu nh− luật pháp của Quốc gia Thành viên xuất khẩu và Quốc gia Thành viên nhập khẩu quy định phải kiểm soát; và - thông tin về an toàn và hiệu quả (Nghị quyết WHA41.18, năm 1988). Năm 1992, dự thảo quy định sửa đổi đối với GMP đ−ợc trình bày thành ba phần, nh−ng chỉ có Phần I và Phần II là đ−ợc tái sử dụng trong tài liệu này. "Quản lý chất l−ợng trong ngành công nghiệp d−ợc phẩm: lý luận và các yếu tố cơ bản" vạch ra những khái niệm chung về đảm bảo chất l−ợng cũng nh− những thành tố hay cấu phần chủ yếu của GMP - thuộc trách nhiệm chung của giới chức lãnh đạo cao nhất cũng nh− những ng−ời quản lý sản xuất và kiểm tra chất l−ợng của mỗi hãng. Những thành tố này bao gồm vệ sinh, thẩm định, tự thanh tra, nhân sự, nhà x−ởng, trang thiết bị, nguyên vật liệu và hồ sơ tài liệu. 2
3. "Thực hành tốt trong sản xuất và kiểm tra chất l−ợng" đ−a ra h−ớng dẫn cho các hoạt động đ−ợc tiến hành riêng biệt bởi các nhân viên sản xuất và kiểm tra chất l−ợng nhằm thực thi các nguyên tắc chung trong đảm bảo chất l−ợng. Hai phần này sau đó đã đ−ợc bổ sung bằng các h−ớng dẫn sâu hơn, là các bộ phận cấu thành không tách rời trong thực hành tốt sản xuất đối với d−ợc phẩm. Tất cả các văn bản h−ớng dẫn này đều có thể đ−ợc truy cập tại website của Tổ chức Y tế Thế giới (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/ qualityassurance/gmp/gmpcover/html) Trong những năm vừa qua, đã có những b−ớc phát triển đáng kể về GMP, và đã xuất hiện các tài liệu h−ớng dẫn cấp quốc gia và quốc tế, kể cả các bản sửa đổi mới. Vì thế cần thiết phải xem xét lại các nguyên tắc cơ bản và kết hợp với khái niệm thẩm định. Những vấn đề l−u ý chung Các d−ợc phẩm đã đ−ợc cấp giấy phép (giấy phép l−u hành) chỉ nên đ−ợc sản xuất bởi chính nhà sản xuất đ−ợc cấp giấy phép (ng−ời sở hữu giấy phép sản xuất), các hoạt động của nhà sản xuất này đ−ợc cơ quan có thẩm quyền quốc gia định kỳ thanh tra. Văn bản h−ớng dẫn thực hiện GMP này đ−ợc sử dụng nh− một tiêu chuẩn để đánh giá tình trạng thực hiện GMP - một trong những thành phần trong Hệ thống Chứng nhận của WHO đối với D−ợc phẩm L−u thông trên Thị tr−ờng Quốc tế, thông qua việc đánh giá hồ sơ xin cấp phép sản xuất, và là cơ sở cho việc thanh tra cơ sở sản xuất. H−ớng dẫn này cũng có thể đ−ợc sử dụng để làm tài liệu đào tạo cho các cán bộ thanh tra d−ợc của chính phủ, cũng nh− cho cán bộ sản xuất và kiểm tra chất l−ợng và đảm bảo chất l−ợng của ngành công nghiệp. H−ớng dẫn này áp dụng cho tất cả các thao tác trong sản xuất d−ợc phẩm ở dạng thành phẩm, kể cả các quá trình sản xuất ở quy mô lớn trong các bệnh viện, cũng nh− sản xuất để cung cấp cho mục đích nghiên cứu thử lâm sàng. Nguyên tắc thực hành tốt nêu ra d−ới đây đ−ợc coi là các chỉ dẫn chung, và có thể đ−ợc vận dụng để đáp ứng những nhu cầu cụ thể. Tuy nhiên, khi áp dụng các biện pháp thay thế khác, cần phải đánh giá tính t−ơng đ−ơng của chúng trong đảm bảo chất l−ợng. Về tổng thể, h−ớng dẫn này không bao hàm những khía cạnh an toàn đối với nhân viên tham gia sản xuất hay việc bảo vệ môi tr−ờng; những yêu cầu đó sẽ do luật pháp quốc gia quy định. Khái niệm mới về phân tích mức độ nguy hiểm liên quan đến nguy cơ trong sản xuất và an toàn cho nhân viên cũng mới đ−ợc khuyến nghị (Phụ lục 7: áp dụng ph−ơng pháp luận phân tích rủi ro và diểm kiểm tra tới hạn đối với d−ợc phẩm. Nhà sản xuất phải đảm bảo sự an toàn cho ng−ời lao động của mình và có biện pháp cần thiết nhằm ngăn ngừa ô 3
4. nhiễm ra môi tr−ờng bên ngoài. Nên sử dụng tên chung không sở hữu (INN) của các d−ợc chất do WHO quy định nếu có, cùng với các tên khác của sản phẩm. Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa nêu ra d−ới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong tài liệu h−ớng dẫn này. Chúng có thể có các nghĩa khác nếu đ−ợc dùng trong các hoàn cảnh khác. Hoạt chất d−ợc dụng Bất kỳ một chất hoặc hỗn hợp các chất dự định đ−ợc sử dụng trong sản xuất một dạng bào chế d−ợc phẩm, và khi đ−ợc sử dụng, nó trở thành thành phần hoạt tính của dạng bào chế đó. Những chất nh− vậy đ−ợc dùng với mục đích đem lại tác dụng d−ợc lý hoặc các tác dụng trực tiếp khác trong chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng ngừa bệnh tật, hoặc có tác dụng lên cấu trúc và chức năng của cơ thể. Chốt gió (Airlock) Một khu vực kín có hai cửa trở lên, nằm giữa hai hoặc nhiều phòng, ví dụ nh− nằm giữa các phòng có mức sạch khác nhau, với mục đích để kiểm soát luồng không khí giữa những phòng này khi cần ra vào. Một chốt gió đ−ợc thiết kế để sử dụng cho ng−ời hoặc hàng hoá và/hoặc trang thiết bị. Ng−ời đ−ợc uỷ quyền Là một ng−ời đ−ợc cơ quan quản lý quốc gia thừa nhận là có trách nhiệm đảm bảo rằng mỗi lô thành phẩm đều đã đ−ợc sản xuất, kiểm nghiệm và duyệt xuất x−ởng theo đúng luật lệ và quy chế hiện hành của n−ớc đó. Lô Là một l−ợng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm đ−ợc chế biến trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và có tính đồng nhất. Đôi khi có thể cần phải chia lô thành một số mẻ, sau đó tập trung lại để hình thành lô đồng nhất cuối cùng. Trong tr−ờng hợp tiệt trùng ở công đoạn cuối, cỡ lô đ−ợc xác định bởi công suất của nồi hấp. Trong sản xuất liên tục, lô phải t−ơng ứng với một phần xác định trong sản xuất với đặc tr−ng riêng là sự đồng nhất dự kiến. Cỡ lô có thể đ−ợc xác định nh− một l−ợng sản phẩm cố định hoặc một l−ợng sản phẩm sản xuất ra trong một khoảng thời gian cố định. Số lô Là sự kết hợp rõ ràng của các con số và/hoặc chữ cái để nhận dạng duy nhất một lô, đ−ợc ghi trên nhãn, trong hồ sơ lô, trên phiếu kiểm nghiệm t−ơng ứng, vv Hồ sơ lô 4
5. Tất cả tài liệu có liên quan đến việc sản xuất một lô bán thành phẩm hoặc thành phẩm. Chúng thể hiện lịch sử của mỗi lô sản phẩm, và của những tình huống liên quan đến chất l−ợng của sản phẩm cuối cùng. Bán thành phẩm Sản phẩm đã qua tất cả các công đoạn sản xuất, trừ công đoạn đóng gói. Hiệu chuẩn Một loạt các thao tác nhằm thiết lập trong điều kiện nhất định, một mối quan hệ giữa các giá trị có đ−ợc do một thiết bị hay một hệ thống đo đạc (đặc biệt là cân) ghi lại, và kiểm soát, hoặc các giá trị thể hiện bởi một vật liệu đo l−ờng, so với các giá trị t−ơng ứng đã đ−ợc biết đến của một chuẩn đối chiếu. Cần xác lập các giới hạn chấp nhận của các kết quả đo l−ờng. Khu vực sạch Một khu vực có thực hiện các biện pháp kiểm soát môi tr−ờng xác định đối với các tiểu phân và vi sinh vật, đ−ợc xây dựng và sử dụng theo cách thức sao cho có thể giảm việc đem vào, tạo nên và l−u giữ các yếu tố gây tạp nhiễm trong phạm vi khu vực đó. Chuyến hàng (hay đợt giao hàng) Một l−ợng d−ợc phẩm đ−ợc sản xuất bởi một nhà sản xuất và đ−ợc cung cấp một đợt (tại một thời điểm) theo một đề nghị hay đơn đặt hàng cụ thể. Một chuyến hàng có thể bao gồm một hoặc nhiều thùng hàng hoặc công-ten-nơ và có thể bao gồm sản phẩm của một hoặc nhiều lô. Tạp nhiễm Là sự nhiễm không mong muốn các tạp chất có bản chất hoá học hoặc vi sinh, hoặc tiểu phân lạ vào một nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm trung gian trong quá trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói hoặc đóng gói lại, bảo quản hoặc vận chuyển. Thao tác quan trọng Một thao tác trong quá trình sản xuất có thể gây ra những biến đổi về chất l−ợng d−ợc phẩm. Nhiễm chéo Việc nhiễm một nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, hoặc thành phẩm vào một nguyên liệu ban đầu hay sản phẩm khác trong quá trình sản xuất. Thành phẩm Một dạng bào chế hoàn thiện đã trải qua tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả đóng gói vào bao bì cuối cùng và dán nhãn. 5
6. Kiểm tra trong quá trình sản xuất Những kiểm tra đ−ợc thực hiện trong quá trình sản xuất nhằm giám sát, và nếu cần, điều chỉnh quy trình để đảm bảo sản phẩm đạt các tiêu chuẩn đã định. Việc kiểm soát môi tr−ờng hoặc trang thiết bị cũng có thể coi là một phần của việc kiểm tra trong quá trình sản xuất. Sản phẩm trung gian Sản phẩm đã chế biến một phần và còn phải tiếp tục qua các công đoạn sản xuất khác nữa mới trở thành bán thành phẩm. Thuốc tiêm truyền thể tích lớn Những dung dịch vô trùng để dùng đ−ờng tiêm truyền với bao bì đóng gói thành phẩm có thể tích từ 100ml trở lên. Sản xuất (Manufacture) Tất cả các hoạt động từ khi mua nguyên liệu và sản phẩm, sản xuất, kiểm tra chất l−ợng, xuất x−ởng, bảo quản, phân phối hàng thành phẩm và các biện pháp kiểm soát có liên quan khác. Nhà sản xuất Một công ty thực hiện các hoạt động ví dụ nh− sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn và dán nhãn lại d−ợc phẩm. Giấy phép l−u hành (giấy phép sản phẩm, giấy chứng nhận đăng ký) Tài liệu pháp lý do cơ quan quản lý d−ợc quốc gia có thẩm quyền cấp, trong đó xác định thành phần chi tiết và công thức của sản phẩm và các tiêu chuẩn d−ợc điển hoặc các tiêu chuẩn đ−ợc công nhận khác đối với các thành phần hoạt chất của sản phẩm, và của chính bản thân sản phẩm, kể cả chi tiết về quy cách đóng gói, nhãn và tuổi thọ. Công thức gốc Một tài liệu hoặc bộ tài liệu chỉ rõ các nguyên liệu ban đầu và khối l−ợng của chúng, nguyên liệu bao gói, cùng với bản mô tả các quy trình và những điểm cần thận trọng để sản xuất ra một l−ợng xác định thành phẩm, cũng nh− các chỉ dẫn về chế biến, kể cả kiểm tra trong quá trình sản xuất. Hồ sơ gốc Một tài liệu hoặc bộ tài liệu dùng làm bản gốc cho hồ sơ lô (hồ sơ lô trắng) Đóng gói Tất cả các thao tác, kể cả đóng chai và dán nhãn, để cho một bán thành phẩm trở thành một thành phẩm. Đóng chai một sản phẩm vô trùng trong điều kiện vô 6
7. trùng, hoặc một sản phẩm sẽ đ−ợc tiệt trùng ở công đoạn cuối th−ờng không đ−ợc coi là một phần của đóng gói. Nguyên liệu bao gói Nguyên vật liệu, kể cả vật liệu có in ấn, sử dụng trong đóng gói một d−ợc phẩm, trừ đóng gói bên ngoài để vận chuyển. Nguyên liệu bao gói đề cập đến ở đây đ−ợc gọi là bao bì sơ cấp hoặc thứ cấp tuỳ thuộc vào việc chúng có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hay không. D−ợc phẩm Một nguyên liệu hoặc sản phẩm dự định sử dụng cho ng−ời hoặc thú y, đ−ợc trình bày ở dạng bào chế thành phẩm hoặc ở dạng nguyên liệu ban đầu dùng cho dạng thành phẩm đó, phải chịu sự điều chỉnh của luật lệ về d−ợc ở cả quốc gia xuất khẩu và/hoặc quốc gia nhập khẩu. Sản xuất (Production) Tất cả các thao tác có liên quan đến việc bào chế một d−ợc phẩm, từ khi nhận nguyên liệu, qua công đoạn chế biến, đóng gói và đóng gói lại, dán nhãn và dán nhãn lại, cho tới khi hoàn thiện thành phẩm. Thẩm định (Qualification) Một hoạt động nhằm chứng minh rằng một cơ sở nhà x−ởng, hệ thống và trang thiết bị hoạt động chính xác và thực sự đem lại kết quả nh− mong muốn. Nghĩa của từ "validation" đôi khi đ−ợc mở rộng để bao gồm cả khái niệm “qualification”. Đảm bảo chất l−ợng Xem Phần 1 (trang 7 - 35). Kiểm tra chất l−ợng Xem Phần 1 (trang 7 - 35) Biệt trữ Tình trạng nguyên liệu ban đầu hoặc nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hoặc thành phẩm đ−ợc tách riêng biệt một cách cơ học, hoặc bằng các biện pháp hiệu quả khác, trong khi chờ đợi quyết định cho phép xuất x−ởng, loại bỏ hoặc tái chế. Đối chiếu Việc so sánh giữa l−ợng lý thuyết và l−ợng thực tế. Phục hồi 7
8. Việc đ−a một phần hay toàn bộ lô sản xuất tr−ớc đó (hoặc dung môi đã đ−ợc ch−ng cất lại hoặc các sản phẩm t−ơng tự) có chất l−ợng đạt quy định, vào một lô sản xuất khác ở một công đoạn xác định trong quá trình sản xuất. Phục hồi bao gồm cả việc loại bỏ tạp chất ra khỏi chất thải để có đ−ợc một chất tinh khiết hoặc phục chế các nguyên vật liệu đã qua sử dụng để dùng lại cho mục đích khác. Chế biến lại Việc đem toàn bộ hoặc một phần của một lô/mẻ thuốc đang chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối cùng tr−ớc khi đóng gói) hoặc bán thành phẩm của một lô/mẻ đơn lẻ trở lại b−ớc sản xuất tr−ớc đó trong quá trình sản xuất đã đ−ợc thẩm định, vì không đáp ứng đ−ợc các tiêu chuẩn chất l−ợng đã định tr−ớc. Quá trình chế biến lại đôi khi là cần thiết đối với các sản phẩm sinh học, trong tr−ờng hợp đó, việc chế biến lại phải đã đ−ợc thẩm định và phê duyệt tr−ớc trong giấy phép l−u hành. Tái chế Việc đem sản phẩm đang chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối cùng tr−ớc khi đóng gói) hoặc bán thành phẩm của một lô/mẻ đơn lẻ chế biến lại theo một quy trình sản xuất khác do không đạt các tiêu chuẩn đã định. Việc tái chế nh− vậy là tr−ờng hợp không mong muốn và không đ−ợc phê duyệt tr−ớc trong giấy phép sản phẩm. Khu vực khép kín Những cơ sở nhà x−ởng đảm bảo tách biệt hoàn toàn trên mọi ph−ơng diện, kể cả việc di chuyển của nhân viên và trang thiết bị, theo các quy trình đ−ợc thiết lập tốt, đ−ợc kiểm soát và giám sát chặt chẽ. Khu vực khép kín bao gồm cả các rào chắn cơ học cũng nh− hệ thống xử lý không khí tách biệt, nh−ng không nhất thiết phải đặt ở hai toà nhà riêng biệt. Tiêu chuẩn Một danh mục các yêu cầu cụ thể mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu sử dụng hoặc thu đ−ợc trong quá trình sản xuất phải đạt đ−ợc. Tiêu chuẩn đ−ợc dùng làm cơ sở để đánh giá chất l−ợng. Quy trình thao tác chuẩn (SOP) Một quy trình bằng văn bản và đã đ−ợc phê duyệt, đ−a ra các chỉ dẫn cho việc thực hiện các thao tác, không nhất thiết phải cụ thể cho từng sản phẩm hoặc nguyên liệu (ví dụ: vận hành, bảo d−ỡng và làm vệ sinh máy; thẩm định; làm vệ sinh nhà x−ởng và kiểm soát môi tr−ờng; lấy mẫu và thanh tra). Một số SOP có 8
9. thể đ−ợc sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản phẩm và hồ sơ sản xuất lô gốc cho sản phẩm cụ thể. Nguyên liệu ban đầu Một chất có chất l−ợng xác định đ−ợc sử dụng trong sản xuất một d−ợc phẩm, nh−ng không phải là nguyên liệu bao gói. Thẩm định (validation) Một hoạt động nhằm chứng minh rằng một quy trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật liệu, hoạt động hoặc hệ thống nào đó thực sự đem lại các kết quả nh− mong muốn, theo đúng các nguyên tắc của GMP. 9
10. Quản lý chất l−ợng trong công nghiệp d−ợc: lý luận và các yếu tố cơ bản Trong công nghiệp d−ợc nói chung, quản lý chất l−ợng đ−ợc xác định là một phần trong chức năng quản lý, đóng vai trò thiết lập và thực hiện chính sách chất l−ợng, là dự định và định h−ớng tổng thể của một công ty đối với vấn đề chất l−ợng, đã đ−ợc giới chức lãnh đạo cao nhất của công ty chính thức tuyên bố và chấp nhận. Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất l−ợng gồm có: - một cơ sở hạ tầng hay một hệ thống chất l−ợng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao tác, quy trình chế biến và nguồn lực; - các hoạt động có tính hệ thống cần thiết để đảm bảo có đủ tin cậy rằng một sản phẩm (hay dịch vụ) sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về chất l−ợng. Tổng thể của toàn bộ các hoạt động này đ−ợc gọi bằng thuật ngữ đảm bảo chất l−ợng. Trong nội bộ một công ty, đảm bảo chất l−ợng đ−ợc sử dụng nh− một ph−ơng tiện quản lý. Trong tr−ờng hợp sản xuất theo hợp đồng, đảm bảo chất l−ợng cũng đ−ợc sử dụng để tạo sự tin cậy của nhà cung cấp. Khái niệm đảm bảo chất l−ợng, GMP, và kiểm tra chất l−ợng là các khía cạnh t−ơng hỗ trong quản lý chất l−ợng. Các yếu tố này đ−ợc mô tả ở đây nhằm nhấn mạnh mối quan hệ và tầm quan trọng cơ bản của chúng đối với sản xuất và kiểm soát d−ợc phẩm. 1. Đảm bảo chất l−ợng 1.1. Nguyên tắc. Đảm bảo chất l−ợng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh h−ởng chung hoặc riêng biệt tới chất l−ợng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch đ−ợc xếp đặt với mục đích để đảm bảo các d−ợc phẩm có chất l−ợng đáp ứng đ−ợc mục đích sử dụng của chúng. Vì thế đảm bảo chất l−ợng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể cả các yếu tố nằm ngoài phạm vi của h−ớng dẫn này, ví dụ nh− thiết kế và phát triển sản phẩm. 1.2. Hệ thống đảm bảo chất l−ợng phù hợp cho sản xuất d−ợc phẩm phải đảm bảo là: a) Sản phẩm đ−ợc thiết kế và phát triển theo cách thức sao cho có thể đảm bảo đáp ứng đ−ợc các yêu cầu của GMP và các nguyên tắc có liên quan khác, ví dụ nh− Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) và Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP); b) Các thao tác sản xuất và kiểm tra chất l−ợng đ−ợc nêu rõ ràng d−ới dạng văn bản và các nguyên tắc GMP đ−ợc vận dụng; 10
11. c) Trách nhiệm quản lý đ−ợc nêu rõ ràng trong bản mô tả công việc; d) Có các bố trí cho sản xuất, cung ứng và cho việc sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói; e) Thực hiện tất cả các b−ớc kiểm tra cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và bán thành phẩm, cũng nh− các b−ớc kiểm tra trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm định; f) Thành phẩm đ−ợc chế biến và kiểm tra đúng theo các quy trình đã định; g) Sản phẩm không đ−ợc bán hay cung cấp tr−ớc khi ng−ời đ−ợc uỷ quyền (xem thêm phần 9.11 và 9.12) chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã đ−ợc sản xuất và kiểm nghiệm theo đúng các quy định nêu trong giấy phép l−u hành và các quy chế có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất l−ợng và xuất lô d−ợc phẩm; h) Có các biện pháp để đảm bảo tới mức tối đa là sản phẩm đ−ợc nhà sản xuất bảo quản, đ−ợc phân phối và sau đó là bảo quản sao cho duy trì đ−ợc chất l−ợng trong suốt tuổi thọ của sản phẩm; i) Có một quy trình tự thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất l−ợng để th−ờng xuyên đánh giá hiệu quả và tính phù hợp của hệ thống đảm bảo chất l−ợng. j) Những sai lệch cần đ−ợc báo cáo, điều tra và ghi vào hồ sơ; k) Có một hệ thống phê duyệt những thay đổi có thể ảnh h−ởng đến chất l−ợng sản phẩm; l) Cần thực hiện việc đánh giá th−ờng xuyên đối với chất l−ợng d−ợc phẩm nhằm chứng minh tính ổn định của quy trình và đảm bảo quy trình đ−ợc hoàn thiện liên tục. 1.3. Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm về chất l−ợng sản phẩm, đảm bảo chất l−ợng sản phẩm phù hợp với mục đích sử dụng, theo đúng các quy định trong giấy phép l−u hành, và không đặt bệnh nhân tr−ớc những nguy cơ phải sử dụng thuốc thiếu an toàn, kém chất l−ợng và kém hiệu quả. Thực hiện đ−ợc mục tiêu chất l−ợng này hay không thuộc về trách nhiệm của những nhà quản lý cao cấp của doanh nghiệp, và cần sự tham gia cũng nh− cam kết của nhân viên ở nhiều phòng ban và ở mọi cấp trong công ty, kể cả nhà cung cấp và phân phối cho công ty. Để đạt đ−ợc mục tiêu về chất l−ợng một cách đáng tin cậy, cần có một hệ thống đảm bảo chất l−ợng đ−ợc thiết kế toàn diện và đ−ợc triển khai đúng đắn, trong đó kết hợp cả GMP và kiểm tra chất l−ợng. Hệ thống chất l−ợng phải đ−ợc l−u giữ hồ sơ đầy đủ và đ−ợc theo dõi về hiệu quả hoạt động. Tất cả các phần trong hệ thống đảm bảo chất l−ợng phải có đầy đủ nhân viên có năng lực, có đủ nhà x−ởng, máy móc thiết bị và cơ sở phù hợp. 11
12. 2. Thực hành tốt sản xuất d−ợc phẩm (GMP) 2.1. Thực hành tốt sản xuất là một phần của đảm bảo chất l−ợng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm đ−ợc sản xuất một cách đồng nhất và đ−ợc kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất l−ợng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng cũng nh− theo đúng các quy định của giấy phép l−u hành. Các nguyên tắc trong GMP tr−ớc hết h−ớng tới loại bỏ các nguy cơ dễ xảy ra trong sản xuất d−ợc phẩm. Những nguy cơ này về cơ bản đ−ợc chia làm hai dạng: nhiễm chéo (đặc biệt là nhiễm các yếu tố tạp nhiễm không dự đoán tr−ớc) và lẫn lộn, ví dụ do dán nhãn sai trên bao bì đóng gói. Thực hiện theo GMP đòi hỏi: a) Tất cả các quy trình sản xuất đều đ−ợc xác định rõ ràng, đ−ợc rà soát một cách có hệ thống theo kinh nghiệm, và đ−ợc chứng minh là đủ khả năng sản xuất ra các sản phẩm đạt yêu cầu về chất l−ợng theo các tiêu chuẩn đã định; b) Việc thẩm định phải đ−ợc thực hiện; c) Có tất cả các nguồn lực cần thiết, bao gồm: (i) nhân viên có trình độ chuyên môn phù hợp và đã qua đào tạo; (ii) đủ nhà x−ởng và không gian; (iii) máy móc thiết bị và dịch vụ phù hợp; (iv) nguyên vật liệu, bao bì và nhãn mác phù hợp; (v) các quy trình và h−ớng dẫn đã đ−ợc duyệt; (vi) bảo quản và vận chuyển phù hợp; và (vii) có đủ nhân viên, phòng kiểm nghiệm và máy móc thiết bị cho việc kiểm tra trong quá trình sản xuất. d) Các h−ớng dẫn và quy trình đ−ợc viết bằng ngôn ngữ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng đ−ợc cụ thể cho từng ph−ơng tiện, máy móc; e) Công nhân vận hành đ−ợc đào tạo để thực hiện quy trình một cách chính xác; f) Có ghi chép lại (bằng tay hoặc bằng thiết bị ghi chép) trong khi sản xuất để cho thấy trong thực tế mọi công đoạn nêu trong quy trình và h−ớng dẫn đều đ−ợc thực hiện và số l−ợng cũng nh− chất l−ợng sản phẩm đạt yêu cầu; bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải đ−ợc ghi lại đầy đủ và phải đ−ợc điều tra; g) Hồ sơ ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho có thể tra cứu lại toàn bộ lịch sử của một lô sản phẩm, phải đ−ợc l−u giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận; h) Bảo quản và phân phối sản phẩm phù hợp để hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất l−ợng; 12
13. i) Cần có một hệ thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào đang đ−ợc bán hay cung cấp; j) Những khiếu nại về các sản phẩm đang l−u hành phải đ−ợc kiểm tra, tìm ra nguyên nhân thiếu sót về chất l−ợng, và có biện pháp phù hợp đối với sản phẩm có sai hỏng và ngăn chặn việc lặp lại các sai hỏng này. 3. Vệ sinh nhà x−ởng và vệ sinh cá nhân 3.1. Cần thực hiện các nguyên tắc vệ sinh nhà x−ởng và vệ sinh cá nhân ở mức cao ở mọi mặt của quá trình sản xuất thuốc. Phạm vi thực hiện các nguyên tắc vệ sinh nhà x−ởng và vệ sinh cá nhân bao gồm nhân viên, nhà x−ởng, máy móc thiết bị và dụng cụ, nguyên vật liệu sản xuất và bao gói, sản phẩm dùng để làm vệ sinh và tẩy trùng, và bất kỳ thứ gì có thể trở thành nguồn gây tạp nhiễm đối với sản phẩm. Những nguồn gây tạp nhiễm tiềm tàng cần đ−ợc loại bỏ thông qua một ch−ơng trình tổng thể về vệ sinh nhà x−ởng và vệ sinh cá nhân. (Về vệ sinh của nhân viên xem phần 11, và vệ sinh nhà x−ởng xem phần 12, Nhà x−ởng) 4. Thẩm định 4.1. Theo các nguyên tắc GMP, mỗi công ty d−ợc phẩm phải xác định những công việc thẩm định cần thực hiện để chứng minh rằng những khía cạnh quan trọng trong các thao tác cụ thể đều đ−ợc kiểm soát. 4.2. Những yếu tố chủ yếu trong ch−ơng trình thẩm định của một công ty cần đ−ợc xác định rõ ràng và trình bày trong một kế hoạch thẩm định gốc. 4.3. Việc thẩm định phải thiết lập và cung cấp bằng chứng trên hồ sơ tài liệu rằng: (a) Nhà x−ởng, khu vực phụ trợ, trang thiết bị và quy trình đ−ợc thiết kế theo đúng nh− yêu cầu của GMP (thẩm định thiết kế hay DQ); (b) Nhà x−ởng, khu vực phụ trợ và trang thiết bị đã đ−ợc xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của chúng (thẩm định lắp đặt hay IQ); (c) Nhà x−ởng, khu vực phụ trợ và trang thiết bị hoạt động theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của chúng (thẩm định vận hành hay OQ); (d) Một quy trình cụ thể sẽ liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất l−ợng định tr−ớc của nó (thẩm định quy trình hay PV, còn đ−ợc gọi là thẩm định hiệu năng hay PQ). 4.4. Bất kỳ khía cạnh nào của thao tác, kể cả những thay đổi đáng kể đối với nhà x−ởng, cơ sở, trang thiết bị hay quy trình, có thể ảnh h−ởng đến chất l−ợng sản phẩm, dù trực tiếp hay gián tiếp, cũng đều phải đ−ợc thẩm định. 13
14. 4.5. Không nên coi thẩm định là bài tập làm một lần. Cần phải có ch−ơng trình lâu dài theo sau lần thực hiện đầu tiên và lấy cơ sở là việc rà soát lại hàng năm. 4.6. Cần có tuyên bố cam kết duy trì tình trạng thẩm định liên tục trong các tài liệu liên quan của công ty, ví dụ nh− sổ tay chất l−ợng hoặc kế hoạch thẩm định gốc. 4.7. Cần xác định rõ trách nhiệm thực hiện việc thẩm định. 4.8. Các nghiên cứu thẩm định là một phần thiết yếu của GMP và cần đ−ợc thực hiện theo đúng đề c−ơng đã đ−ợc xác định và đ−ợc duyệt tr−ớc. 4.9. Cần chuẩn bị và l−u giữ một bản báo cáo tóm tắt các kết quả ghi lại đ−ợc và kết luận. 4.10. Cần xây dựng các quy trình sản xuất và quy trình thao tác trên cơ sở các kết quả thẩm định. 4.11. Cần đặc biệt l−u ý tới việc thẩm định ph−ơng pháp phân tích, các hệ thống tự động và quy trình làm vệ sinh. 5. Khiếu nại 5.1. Nguyên tắc. Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải đ−ợc xem xét theo các quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp khắc phục. 5.2. Cần cử một ng−ời chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp xử lý, bên cạnh đó phải có đủ nhân viên hỗ trợ ng−ời này. Nếu ng−ời này không phải là ng−ời đ−ợc uỷ quyền, thì ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải đ−ợc thông báo về bất kỳ khiếu nại, điều tra hay thu hồi nào. 5.3. Cần có một quy trình bằng văn bản mô tả biện pháp tiến hành, có nêu việc cần cân nhắc đến biện pháp thu hồi, trong tr−ờng hợp khiếu nại liên quan đến một sai hỏng có thể xảy đến với sản phẩm. 5.4. Cần đặc biệt l−u ý xác định xem khiếu nại nhận đ−ợc có phải vì lý do sản phẩm bị giả mạo không. 5.5. Bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải đ−ợc lập thành hồ sơ với đầy đủ các chi tiết và giấy tờ gốc, và phải đ−ợc điều tra thấu đáo. Ng−ời chịu trách nhiệm về kiểm tra chất l−ợng th−ờng sẽ phải tham gia vào việc điều tra. 5.6. Nếu sản phẩm bị sai hỏng đ−ợc phát hiện và nghi ngờ ở một lô, cần tính đến việc kiểm tra các lô khác nhằm xác định xem chúng có bị sai hỏng t−ơng tự không. Đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản phẩm tái chế từ lô có sai sót. 14
15. 5.7. Nếu cần thiết phải tiến hành các biện pháp phù hợp tiếp theo, có thể là thu hồi sản phẩm, sau khi đã điều tra và đánh giá về khiếu nại. 5.8. Tất cả các quyết định và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại đều phải đ−ợc ghi vào hồ sơ và tham chiếu tới hồ sơ lô t−ơng ứng. 5.9. Hồ sơ về khiếu nại cần đ−ợc rà soát một cách th−ờng xuyên để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt hoặc việc lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi những sản phẩm đã l−u hành. 5.10. Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền trong tr−ờng hợp nhà sản xuất đang tính đến biện pháp xử lý các tr−ờng hợp có thể do lỗi của sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, bị làm giả hoặc bất kỳ vấn đề chất l−ợng nghiêm trọng nào của một sản phẩm. 6. Thu hồi sản phẩm 6.1. Nguyên tắc. Cần có một hệ thống để thu hồi một cách nhanh chóng và có hiệu quả các sản phẩm đ−ợc biết hoặc nghi ngờ là có sai hỏng trên thị tr−ờng. 6.2. Ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải chịu trách nhiệm điều hành và phối hợp việc thu hồi. Ng−ời này phải có đủ nhân viên để xử lý tất cả các khía cạnh trong thu hồi ở mức độ khẩn cấp thích hợp. 6.3. Cần có các quy trình bằng văn bản đ−ợc sửa đổi và cập nhật th−ờng xuyên giúp cho việc tổ chức các hoạt động thu hồi. Các hoạt động thu hồi phải có khả năng triển khai nhanh chóng tới các tuyến cần thiết trong hệ thống phân phối. 6.4. Trong các quy trình thao tác chuẩn cần có một h−ớng dẫn bảo quản các sản phẩm thu hồi về tại một khu vực biệt lập an toàn trong khi chờ quyết định xử lý. 6.5. Cần ngay lập tức thông báo cho tất cả các cơ quan có thẩm quyền của tất cả các n−ớc nơi sản phẩm đã đ−ợc phân phối về dự định thu hồi một sản phẩm vì nó bị sai hỏng hoặc nghi ngờ là có sai hỏng. 6.6. Hồ sơ phân phối phải đảm bảo sẵn sàng để ng−ời đ−ợc uỷ quyền xem xét, hồ sơ này phải có đầy đủ thông tin về những đại lý bán buôn và những khách hàng đ−ợc cung cấp trực tiếp (kể cả những ng−ời nhận mẫu thử lâm sàng và mẫu cho bác sỹ) để việc thu hồi có hiệu quả. 6.7. Phải theo dõi và ghi lại vào hồ sơ diễn tiến của quá trình thu hồi. Hồ sơ phải bao gồm biện pháp xử lý đối với sản phẩm bị thu hồi. Cần có một bản báo cáo cuối cùng, trong đó có số liệu đối chiếu giữa l−ợng sản phẩm đã phân phối và l−ợng sản phẩm thu hồi về. 6.8. Cần th−ờng xuyên kiểm tra và đánh giá hiệu quả của kế hoạch thu hồi. 15
16. 7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng 7.1. Nguyên tắc. Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng cần đ−ợc xác định rõ ràng, đ−ợc thống nhất và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm, công việc, hoặc hoạt động kiểm nghiệm không đạt chất l−ợng mong muốn. Quy định chung 7.2. Tất cả kế hoạch sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể các những thay đổi dự kiến về kỹ thuật hoặc các kế hoạch khác, đều phải theo đúng giấy phép l−u hành của sản phẩm có liên quan. 7.3. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng đ−ợc kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp đồng. 7.4. Trong tr−ờng hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, việc duyệt xuất hàng cuối cùng phải do ng−ời đ−ợc uỷ quyền thực hiện. Bên hợp đồng 7.5. Bên hợp đồng phải chịu trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực hiện thành công các phép thử hoặc công việc theo yêu cầu, mục đích là để duyệt các hoạt động theo hợp đồng, và để đảm bảo thông qua hợp đồng rằng các nguyên tắc GMP đã đ−ợc tuân thủ. 7.6. Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép l−u hành và các quy định luật pháp khác. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm, công việc hay phép thử có thể gây hại cho nhà x−ởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản phẩm khác. 7.7. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng mọi sản phẩm và nguyên vật liệu đã chế biến do bên nhận hợp đồng giao lại đều đạt tiêu chuẩn, hoặc sản phẩm đã do ng−ời đ−ợc uỷ quyền ra quyết định xuất x−ởng. Bên nhận hợp đồng 7.8. Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà x−ởng, máy móc thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng nh− nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công việc do 16
17. bên hợp đồng đặt ra. Chỉ những cơ sở có giấy phép sản xuất mới đ−ợc thực hiện sản xuất theo hợp đồng. 7.9. Bên nhận hợp đồng không đ−ợc chuyển cho bên thứ ba công việc đã đ−ợc giao cho mình theo hợp đồng đã ký khi ch−a đ−ợc bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận kế hoạch đó. Các kế hoạch đặt ra giữa bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo sao cho các thông tin về sản xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba t−ơng tự nh− đã thực hiện giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng. 7.10. Bên nhận hợp đồng phải tránh những việc làm có thể có ảnh h−ởng xấu đến chất l−ợng của sản phẩm sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng. Bản hợp đồng 7.11. Cần xây dựng bản hợp đồng giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng trong đó nêu rõ trách nhiệm của mỗi bên. 7.12. Bản hợp đồng phải nêu rõ cách ng−ời đ−ợc uỷ quyền thực hiện đầy đủ trách nhiệm của mình trong việc phê duyệt xuất mỗi lô sản phẩm ra thị tr−ờng hoặc cấp phiếu kiểm nghiệm để đảm bảo sao cho mỗi lô đ−ợc sản xuất và kiểm tra đạt theo các yêu cầu của giấy phép l−u hành. 7.13. Những khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải do những ng−ời có thẩm quyền với đủ kiến thức phù hợp về công nghệ d−ợc, kiểm nghiệm d−ợc phẩm và về GMP soạn thảo. 7.14. Tất cả các kế hoạch sản xuất và kiểm nghiệm phải theo đúng giấy phép l−u hành sản phẩm và thống nhất giữa hai bên. 7.15. Bản hợp đồng phải chỉ rõ ai là ng−ời chịu trách nhiệm mua, kiểm nghiệm và xuất nguyên vật liệu, tiến hành việc sản xuất và kiểm tra chất l−ợng, kể cả kiểm tra trong quá trình sản xuất, và ai chịu trách nhiệm lấy mẫu và kiểm nghiệm. Trong tr−ờng hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có lấy mẫu tại cơ sở của nhà sản xuất hay không. 7.16. Hồ sơ sản xuất, kiểm nghiệm, phân phối và mẫu đối chiếu phải đ−ợc l−u trữ bởi hoặc phải có sẵn đối với bên hợp đồng. Bất cứ hồ sơ nào có liên quan tới việc đánh giá chất l−ợng của một sản phẩm bị khiếu nại hoặc nghi ngờ có sai hỏng phải đ−ợc truy cập và đề cập đến trong quy trình xử lý sai hỏng/thu hồi của bên hợp đồng. 7.17. Bản hợp đồng phải mô tả việc xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm nếu chúng bị loại. Trong đó cũng phải mô tả quy trình cần thực hiện nếu việc kiểm nghiệm theo hợp đồng cho thấy sản phẩm đ−ợc kiểm nghiệm phải bị loại. 17
18. 8. Tự thanh tra và thanh tra chất l−ợng 8.1. Nguyên tắc. Mục đích của tự thanh tra là để đánh giá việc tuân thủ của nhà sản xuất theo nguyên tắc GMP trong mọi lĩnh vực sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. Cần lập ch−ơng trình tự thanh tra để phát hiện những khiếm khuyết trong việc thực hiện GMP và khuyến nghị các biện pháp khắc phục cần thiết. Cần tiến hành tự thanh tra th−ờng xuyên, ngoài ra có thể tiến hành thanh tra trong các hoàn cảnh đặc biệt, ví dụ trong tr−ờng hợp thu hồi sản phẩm hoặc sản phẩm liên tiếp bị loại, hoặc khi nhận đ−ợc thông báo về kế hoạch thanh tra của cơ quan quản lý y tế. Nhóm chịu trách nhiệm về tự thanh tra cần bao gồm những nhân viên có thể đánh giá khách quan việc thực hiện GMP. Tất cả các biện pháp khắc phục đã khuyến nghị đều phải đ−ợc thực thi. Quy trình tự thanh tra phải đ−ợc ghi thành văn bản, và cần có ch−ơng trình khắc phục tiếp theo có hiệu quả. Những mục tự thanh tra 8.2. Cần xây dựng các h−ớng dẫn tự thanh tra nhằm đ−a ra các yêu cầu chuẩn tối thiểu và thống nhất. H−ớng dẫn có thể bao gồm các câu hỏi liên quan đến các yêu cầu của GMP ít nhất về các lĩnh vực sau: a) Nhân viên; b) Nhà x−ởng, kể cả khu vực dành cho nhân viên; c) Việc bảo d−ỡng nhà x−ởng và máy móc thiết bị; d) Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và thành phẩm; e) Máy móc thiết bị; f) Sản xuất và kiểm tra trong quá trình sản xuất; g) Kiểm tra chất l−ợng; h) Hồ sơ tài liệu; i) Nguyên tắc vệ sinh và vệ sinh; j) Các ch−ơng trình thẩm định và thẩm định lại; k) Hiệu chuẩn thiết bị và hệ thống đo l−ờng; l) Quy trình thu hồi m) Xử lý khiếu nại; n) Kiểm soát nhãn; o) Kết quả những lần tự thanh tra tr−ớc và những biện pháp khắc phục đã thực hiện 18
19. Nhóm tự thanh tra 8.3. Lãnh đạo công ty cần chỉ định một nhóm tự thanh tra có thành viên là các chuyên gia trong những lĩnh vực cụ thể và hiểu rõ về GMP. Thành viên của nhóm có thể đ−ợc chỉ định từ nội bộ hoặc bên ngoài công ty. Định kỳ tự thanh tra 8.4. Định kỳ tự thanh tra có thể tuỳ thuộc vào nhu cầu của công ty, nh−ng ít nhất phải thực hiện hàng năm. Tần số tự thanh tra cần đ−ợc nêu rõ trong quy trình tự thanh tra. Báo cáo tự thanh tra 8.5. Cần có một bản báo cáo sau khi kết thúc đợt tự thanh tra. Bản báo cáo cần bao gồm: a) kết quả tự thanh tra; b) đánh giá và kết luận; c) khuyến nghị các biện pháp khắc phục. Biện pháp tiếp theo 8.6. Cần phải có một ch−ơng trình tiếp theo có hiệu quả. Ban lãnh đạo công ty cần đánh giá bản báo cáo tự thanh tra cũng nh− các biện pháp khắc phục nếu cần thiết. Thanh tra về chất l−ợng 8.7. Việc thực hiện thanh tra về chất l−ợng nhằm hỗ trợ cho tự thanh tra. Thanh tra về chất l−ợng bao gồm việc kiểm tra và đánh giá toàn bộ hoặc một phần hệ thống chất l−ợng với mục đích cụ thể là để hoàn thiện hệ thống. Thanh tra về chất l−ợng th−ờng đ−ợc tiến hành bởi các chuyên gia bên ngoài hoặc độc lập, hoặc một nhóm do ban lãnh đạo công ty chỉ định. Thanh tra chất l−ợng có thể mở rộng sang thanh tra cả nhà cung cấp và bên nhận hợp đồng (xem mục 7: Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng). Thanh tra và chấp thuận nhà cung cấp 8.8. Cán bộ chịu trách nhiệm về kiểm tra chất l−ợng phải cùng phối hợp với các bộ phận chức năng có liên quan khác trong việc chấp thuận nhà cung cấp để đảm 19
20. bảo đó là những nhà cung cấp đáng tin cậy, có thể cung cấp nguyên liệu ban đầu và vật liệu bao gói đạt các tiêu chuẩn quy định. 8.9. Tr−ớc khi nhà cung cấp đ−ợc chọn để đ−a vào danh sách các nhà cung cấp đ−ợc chấp thuận cần phải tiến hành đánh giá họ. Việc đánh giá này phải xem xét đến lịch sử của nhà cung cấp và tính chất của nguyên liệu cung cấp. Nếu tiến hành thanh tra cơ sở của nhà cung cấp, phải xác định đ−ợc khả năng của nhà cung cấp trong việc tuân thủ các nguyên tắc GMP. 9. Nhân viên 9.1. Nguyên tắc. Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất l−ợng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản xuất cũng nh− kiểm tra chất l−ợng d−ợc phẩm và hoạt chất d−ợc dụng phụ thuộc vào yếu tố con ng−ời. Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Cần xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải đ−ợc cá nhân có liên quan hiểu rõ và đ−ợc ghi lại trong bản mô tả công việc. Quy định chung 9.2. Nhà sản xuất cần có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng nh− kinh nghiệm thực tế cần thiết. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có thể dẫn đến nguy cơ đối với chất l−ợng sản phẩm. 9.3. Tất cả các cán bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải đ−ợc giao quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể đ−ợc uỷ quyền cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những khoảng hở cũng nh− sự chồng chéo thiếu lý giải trong trách nhiệm của các nhân viên liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức. 9.4. Tất cả nhân viên đều phải nắm bắt đ−ợc các nguyên tắc GMP có ảnh h−ởng tới họ và phải đ−ợc đào tạo ban đầu cũng nh− đào tạo liên tục liên quan đến nhu cầu công việc của họ, kể cả về các h−ớng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải đ−ợc khuyến khích ủng hộ việc xây dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất l−ợng cao. 9.5. Cần tiến hành các b−ớc đề phòng ng−ời không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất l−ợng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này không đ−ợc sử dụng những khu vực này thành lối qua lại. 20
21. Nhân viên chủ chốt 9.6. Nhân viên chủ chốt bao gồm tr−ởng bộ phận sản xuất, tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng và ng−ời đ−ợc uỷ quyền. Những vị trí chủ chốt th−ờng do nhân viên chính thức đảm nhiệm. Các vị trí tr−ởng bộ phận sản xuất và tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng cần độc lập với nhau. Trong các công ty lớn, có thể cần phải uỷ quyền một số chức năng, tuy nhiên trách nhiệm thì không thể uỷ thác. 9.7. Nhân viên chủ chốt chịu trách nhiệm giám sát việc sản xuất và kiểm tra chất l−ợng d−ợc phẩm phải có các trình độ khoa học và kinh nghiệm thực tiễn theo quy định của luật pháp quốc gia. Chuyên ngành đào tạo của họ nên bao gồm ngành học phối hợp giữa: (a) hoá học (hoá hữu cơ hoặc hoá phân tích) hoặc hoá sinh, (b) công nghệ hoá, (c) vi sinh học, (d) d−ợc khoa và công nghệ d−ợc, (e) d−ợc lý hoặc độc chất học, (f) sinh lý học, hoặc (g) các ngành khoa học có liên quan khác. Nhân viên chủ chốt cũng cần có đủ kinh nghiệm thực tế trong sản xuất và đảm bảo chất l−ợng d−ợc phẩm. Để có đ−ợc những kinh nghiệm nh− vậy, có thể cần phải có giai đoạn chuẩn bị để họ thực tập d−ới sự h−ớng dẫn về chuyên môn. Trình độ chuyên môn khoa học và kinh nghiệm thực tế của các chuyên gia phải đạt tới mức sao cho họ có thể thực hiện các đánh giá chuyên môn một cách độc lập, dựa trên việc áp dụng các nguyên tắc và hiểu biết khoa học về những vấn đề thực tiễn gặp phải trong sản xuất và kiểm tra chất l−ợng d−ợc phẩm. 9.8. Nói chung, các vị trí tr−ởng bộ phận sản xuất và tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng có một số trách nhiệm chung, hoặc cùng thực hiện một số công việc liên quan đến chất l−ợng. Tuỳ thuộc vào luật pháp quốc gia, những trách nhiệm này có thể bao gồm: a) phê duyệt quy trình thao tác bằng văn bản và các tài liệu khác, kể cả các sửa đổi; b) theo dõi và kiểm soát môi tr−ờng sản xuất; c) bảo đảm vấn đề vệ sinh trong nhà máy; d) thẩm định quy trình và hiệu chuẩn thiết bị phân tích; e) đào tạo, kể cả việc áp dụng và các nguyên tắc đảm bảo chất l−ợng; f) phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên vật liệu; g) phê duyệt và theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng; h) quy định và theo dõi điều kiện bảo quản của nguyên vật liệu và sản phẩm; 21
22. i) thực hiện và đánh giá các kiểm soát trong quá trình; j) l−u giữ hồ sơ; k) theo dõi việc tuân thủ quy định về GMP; l) kiểm tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể có ảnh h−ởng tới chất l−ợng sản phẩm. 9.9. Tr−ởng bộ phận sản xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau: a) đảm bảo sản phẩm đ−ợc sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có đ−ợc chất l−ợng yêu cầu; b) phê duyệt các h−ớng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất, và đảm bảo chúng đ−ợc thực hiện một cách nghiêm ngặt; c) đảm bảo hồ sơ sản xuất đ−ợc đánh giá và ký bởi một ng−ời đ−ợc giao nhiệm vụ này; d) kiểm tra việc bảo trì nhà x−ởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất; e) đảm bảo việc thẩm định quy trình sản xuất và hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã đ−ợc thực hiện và ghi chép lại trong hồ sơ và báo cáo; f) đảm bảo việc thực hiện đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo đ−ợc điều chỉnh phù hợp với nhu cầu. 9.10. Tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng nhìn chung có những trách nhiệm sau: a) duyệt hoặc loại nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm; b) đánh giá hồ sơ lô; c) đảm bảo tất cả các phép thử cần thiết đều đ−ợc thực hiện; d) phê duyệt các h−ớng dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn, ph−ơng pháp thử, và các quy trình kiểm tra chất l−ợng khác; e) phê duyệt và theo dõi việc kiểm nghiệm theo hợp đồng; f) kiểm tra việc bảo d−ỡng cơ sở, nhà x−ởng và máy móc thiết bị; g) đảm bảo các thẩm định phù hợp, kể cả thẩm định ph−ơng pháp phân tích và hiệu chuẩn thiết bị kiểm nghiệm đã đ−ợc thực hiện; h) đảm bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên bộ phận kiểm tra chất l−ợng và việc đào tạo đ−ợc điều chỉnh cho phù hợp với nhu cầu. Trách nhiệm khác của bộ phận kiểm tra chất l−ợng đ−ợc tóm tắt trong phần 17.3 và 17.4. 22
23. 9.11. Ng−ời đuợc uỷ quyền chịu trách nhiệm tuân thủ các quy định chuyên môn và quản lý liên quan đến chất l−ợng thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho xuất thành phẩm ra thị tr−ờng. 9.12. Ng−ời đ−ợc uỷ quyền cũng tham gia vào các hoạt động khác, bao gồm: (a) việc thực hiện (và xây dựng, nếu cần) hệ thống chất l−ợng; (b) tham gia vào việc xây dựng sổ tay chất l−ợng của công ty; (c) giám sát việc tự thanh tra định kỳ; (d) giám sát bộ phận kiểm tra chất l−ợng; (e) tham gia việc kiểm tra bên ngoài (kiểm tra nhà cung cấp); (f) tham gia vào các ch−ơng trình thẩm định 9.13. Chức năng phê duyệt cho xuất một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể đ−ợc giao cho một ng−ời có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, ng−ời này sẽ xuất sản phẩm theo đúng quy trình đã đ−ợc phê duyệt. Điều này th−ờng đ−ợc thực hiện bởi bộ phận đảm bảo chất l−ợng thông qua việc rà soát hồ sơ lô. 9.14. Ng−ời chịu trách nhiệm phê duyệt xuất một lô phải luôn đảm bảo rằng những yêu cầu sau đây đ−ợc đáp ứng: (a) các yêu cầu trong giấy phép l−u hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều đ−ợc đáp ứng ở lô sản phẩm có liên quan; (b) các nguyên tắc và h−ớng dẫn GMP của WHO đều đ−ợc thực hiện; (c) các quy trình sản xuất và kiểm nghiệm chủ yếu đều đã đ−ợc thẩm định; (d) tất cả các biện pháp kiểm tra và kiểm soát đều đã đ−ợc thực hiện, có tính đến điều kiện sản xuất và hồ sơ sản xuất; (e) bất kỳ thay đổi đã định tr−ớc hoặc sai lệch nào trong sản xuất và kiểm tra chất l−ợng đều phải đ−ợc báo cáo theo một hệ thống báo cáo xác định tr−ớc khi cho xuất bất kỳ sản phẩm nào. Những thay đổi nh− vậy có thể cần phải thông báo cho cơ quan quản lý d−ợc và phải đ−ợc phê duyệt; (f) bất kỳ một hoạt động lấy mẫu, thanh tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung nào đã đ−ợc thực hiện hoặc triển khai, nếu cần, đối với những thay đổi định tr−ớc hoặc các sai lệch; (g) tất cả hồ sơ sản xuất và kiểm tra chất l−ợng đều đã đ−ợc hoàn tất và thông qua các cán bộ giám sát đ−ợc đào tạo phù hợp; (h) các biện pháp kiểm tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều đ−ợc thực hiện bởi các nhân viên có kinh nghiệm và đ−ợc đào tạo thích hợp; (i) tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng đã chấp thuận lô; (j) tất cả các yếu tố có liên quan đều đã đ−ợc cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan cụ thể đến lô đang đ−ợc xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các 23
24. lô từ một l−ợng đầu vào chung, những yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục) 10. Đào tạo 10.1. Nhà sản xuất cần tổ chức đào tạo theo một ch−ơng trình bằng văn bản cho tất cả nhân viên có nhiệm vụ trong khu vực sản xuất và phòng kiểm tra chất l−ợng (kể cả nhân viên kỹ thuật, bảo d−ỡng và làm vệ sinh), và những nhân viên khác nếu cần. 10.2. Bên cạnh việc đào tạo cơ bản về lý thuyết và thực hành GMP, nhân viên mới tuyển cần đ−ợc đào tạo về những vấn đề phù hợp với nhiệm vụ đ−ợc giao. Việc đào tạo phải liên tục, và hiệu quả đào tạo phải đ−ợc đánh giá định kỳ. Cần có ch−ơng trình đào tạo đ−ợc phê duyệt chính thức và l−u giữ hồ sơ về đào tạo. 10.3. Nhân viên làm việc trong những khu vực có nguy cơ bị tạp nhiễm, ví dụ khu vực sạch hoặc những khu vực xử lý các nguyên vật liệu có hoạt tính cao, độc, truyền nhiễm hoặc dễ gây dị ứng, cần đ−ợc đào tạo chuyên sâu. 10.4. Khái niệm đảm bảo chất l−ợng và tất cả các biện pháp có khả năng nâng cao nhận thức và việc thực hiện đảm bảo chất l−ợng cần đ−ợc bàn luận thấu đáo trong các khoá đào tạo. 10.5. Khách tham quan và nhân viên ch−a qua đào tạo tốt nhất là không nên cho vào khu vực sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. Nếu không tránh đ−ợc việc này họ phải đ−ợc thông báo tr−ớc những thông tin có liên quan (đặc biệt là về vệ sinh cá nhân) và đ−ợc trang bị các trang phục bảo hộ cần thiết. Cần giám sát họ chặt chẽ. 10.6. Ng−ời t− vấn và các nhân viên hợp đồng phải có chuyên môn về dịch vụ mà họ cung cấp. Các giấy tờ chứng minh trình độ chuyên môn cần phải đ−ợc bổ sung vào hồ sơ đào tạo. 11. Vệ sinh cá nhân 11.1. Tất cả nhân viên cần đ−ợc kiểm tra sức khoẻ tr−ớc và khi đang đ−ợc tuyển dụng. Những nhân viên thực hiện việc kiểm tra bằng mắt cần phải định kỳ kiểm tra mắt. 11.2. Nhân viên phải đ−ợc đào tạo về thực hành vệ sinh cá nhân. Tất cả nhân viên tham gia sản xuất đều phải tuân thủ các quy định vệ sinh cá nhân ở mức độ cao. Cụ thể là, nhân viên phải đ−ợc h−ớng dẫn rửa tay tr−ớc khi vào khu vực sản xuất. Cần có biển h−ớng dẫn và điều này phải đ−ợc thực hiện nghiêm túc. 24
25. 11.3. Bất kỳ ai vào bất kỳ lúc nào có biểu hiện bị ốm đau rõ rệt hoặc có vết th−ơng hở có thể có ảnh h−ởng bất lợi tới chất l−ợng sản phẩm đều không đ−ợc phép tham gia xử lý nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, nguyên vật liệu trong quá trình sản xuất, hoặc sản phẩm, cho tới khi tình trạng sức khoẻ đ−ợc đánh giá là không còn nguy cơ nữa. 11.4. Tất cả nhân viên phải đ−ợc h−ớng dẫn và khuyến khích báo cáo cho ng−ời phụ trách trực tiếp bất kỳ tình trạng nào (liên quan đến nhà máy, máy móc thiết bị hoặc nhân viên) mà họ cho là có thể ảnh h−ởng bất lợi đến sản phẩm. 11.5. Nhân viên vận hành cần tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. 11.6. Để bảo vệ sản phẩm khỏi bị tạp nhiễm, nhân viên cần mặc trang phục sạch, phù hợp với nhiệm vụ đ−ợc giao, kể cả mũ trùm tóc phù hợp. Quần áo đã dùng rồi nếu còn dùng lại phải đ−ợc cất trong các ngăn kín riêng cho tới khi đ−ợc giặt sạch, và tẩy trùng hoặc vô trùng nếu cần. 11.7. Không đ−ợc phép hút thuốc, ăn, uống, nhai, để cây cối, thực phẩm, đồ uống và thuốc hút cũng nh− thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất l−ợng và khu vực bảo quản, hoặc trong các khu vực khác có thể gây ảnh h−ởng bất lợi tới chất l−ợng sản phẩm. 11.8. Quy trình vệ sinh cá nhân, kể cả việc sử dụng quần áo bảo hộ phải áp dụng cho tất cả nhân viên đi vào khu vực sản xuất, cho dù là nhân viên chính thức hay thời vụ, hoặc không phải là nhân viên, ví dụ nh− nhân viên của bên hợp đồng, khách tham quan, các cán bộ quản lý cao cấp, và thanh tra viên. 12. Nhà x−ởng 12.1 Nguyên tắc. Nhà x−ởng phải có vị trí, đ−ợc thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo d−ỡng phù hợp với các thao tác sản xuất sẽ diễn ra. Quy định chung 12.2 Bố trí mặt bằng và thiết kế của nhà x−ởng phải nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và đảm bảo làm vệ sinh cũng nh− bảo d−ỡng có hiệu quả để tránh nhiễm chéo, tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung là bất kỳ ảnh h−ởng bất lợi nào tới chất l−ợng sản phẩm. 12.3 ở những nơi sinh bụi (ví dụ trong các thao tác lấy mẫu, cân, trộn và chế biến, đóng gói thuốc bột), cần có biện pháp để tránh nhiễm chéo và tạo điều kiện làm vệ sinh dễ dàng. 25
26. 12.4 Nhà x−ởng phải đ−ợc đặt trong một môi tr−ờng cùng với các biện pháp bảo vệ quá trình sản xuất để giảm tối đa nguy cơ gây tạp nhiễm đối với nguyên liệu hoặc sản phẩm. 12.5 Nhà x−ởng sử dụng cho sản xuất thành phẩm d−ợc phải đ−ợc thiết kế và xây dựng phù hợp để đảm bảo điều kiện vệ sinh tốt. 12.6 Nhà x−ởng cần đ−ợc bảo d−ỡng cẩn thận, phải đảm bảo các hoạt động bảo d−ỡng và sửa chữa không là nguy cơ cho chất l−ợng sản phẩm. 12.7 Nhà x−ởng phải đ−ợc làm vệ sinh và tẩy trùng nếu cần theo các quy trình chi tiết bằng văn bản. Cần l−u hồ sơ công việc vệ sinh. 12.8 Điện, ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp sao cho chúng không có ảnh h−ởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp tới d−ợc phẩm trong khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh h−ởng đến việc vận hành chính xác của máy móc thiết bị. 12.9 Nhà x−ởng phải đ−ợc thiết kế và trang bị sao cho có thể bảo vệ tối đa khỏi sự xâm nhập của côn trùng, chim chóc hoặc các động vật khác. Cần có một quy trình kiểm soát loài gặm nhấm và động vật gây hại. 12.10 Nhà x−ởng phải đ−ợc thiết kể để đảm bảo dòng luân chuyển hợp lý của nguyên vật liệu và nhân viên. Khu phụ 12.11 Các phòng vệ sinh và nghỉ giải lao phải tách biệt khỏi khu vực sản xuất và kiểm nghiệm. 12.12 Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải dễ dàng tiếp cận và phù hợp với số ng−ời sử dụng. Nhà vệ sinh không đ−ợc thông trực tiếp với khu vực sản xuất và bảo quản. 12.13 Nếu điều kiện cho phép, x−ởng bảo d−ỡng nên tách khỏi khu vực sản xuất. Tr−ờng hợp có để phụ tùng và dụng cụ trong khu vực sản xuất, phải để trong phòng hoặc tủ có khoá dành riêng cho mục đích đó. 12.14 Nhà nuôi động vật phải cách ly tốt khỏi các khu vực khác, với lối ra vào riêng (lối vào chỉ riêng cho động vật) và thiết bị xử lý không khí riêng. Khu vực bảo quản 12.15 Khu vực bảo quản phải đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự nhiều loại nguyên vật liệu và sản phẩm, có sự phân biệt và cách ly phù hợp: nguyên liệu ban đầu và nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và 26
27. thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã đ−ợc phép xuất, bị loại, bị trả về hay sản phẩm thu hồi. 12.16 Khu vực bảo quản phải đ−ợc thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều kiện bảo quản tốt. Đặc biệt là phải sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng và duy trì ở nhiệt độ chấp nhận đ−ợc. Trong khu vực cần điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ nh− về nhiệt độ, độ ẩm) thì phải đảm bảo các điều kiện này, có kiểm tra, theo dõi và ghi chép lại một cách thích hợp. 12.17 Khu vực nhận và xuất hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ đ−ợc nguyên vật liệu và sản phẩm tr−ớc thời tiết. Khu vực nhận phải đ−ợc thiết kế và trang bị cho phép các thùng nguyên liệu đ−ợc làm sạch nếu cần tr−ớc khi bảo quản. 12.18 Khi biệt trữ đ−ợc bảo đảm bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng biệt, những khu vực này phải có biển hiệu rõ ràng và chỉ những ng−ời có thẩm quyền mới đ−ợc phép ra vào. Nếu sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt trữ cơ học hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức t−ơng đ−ơng. 12.19 Cần bảo quản tách riêng nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại, thu hồi hoặc bị trả về. 12.20 Những nguyên vật liệu có hoạt tính cao và tính phóng xạ, chất gây nghiện, hoặc các thuốc nguy hiểm, và các chất đặc biệt có nguy cơ bị lạm dụng, bắt lửa hoặc gây nổ phải đ−ợc bảo quản ở khu vực an toàn và đ−ợc bảo vệ. 12.21 Nguyên vật liệu bao gói in sẵn đ−ợc coi là rất quan trọng trong việc đảm bảo d−ợc phẩm đúng với nội dung trên nhãn, cần đặc biệt chú ý đến việc lấy mẫu và bảo quản an toàn những nguyên vật liệu này. 12.22 Th−ờng cần phải có khu vực riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. (Nếu lấy mẫu ở ngay khu vực bảo quản, phải tiến hành sao cho có thể tránh đ−ợc tạp nhiễm hay nhiễm chéo). Khu vực cân 12.23 Việc cân nguyên liệu ban đầu và −ớc tính sản l−ợng bằng cách cân th−ờng đ−ợc thực hiện ở khu vực cân riêng biệt đ−ợc thiết kế cho mục đích này, ví dụ ở đó có biện pháp kiểm soát bụi. Khu vực này có thể nằm trong khu vực bảo quản hoặc khu vực sản xuất. Khu vực sản xuất 12.24 Để hạn chế tối đa nguy cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do sản phẩm bị nhiễm chéo, cần có nhà x−ởng chuyên biệt và khép kín cho việc sản xuất những d−ợc phẩm đặc biệt, ví dụ những nguyên vật liệu dễ gây dị ứng (ví dụ penicillin), hoặc sinh phẩm (ví dụ các sinh vật sống). Việc sản xuất 27
28. một số sản phẩm có hoạt tính cao khác, ví dụ một số kháng sinh, hóc môn, chất độc tế bào và những sản phẩm không phải d−ợc phẩm, không nên tiến hành trong cùng một nhà x−ởng. Trong những tr−ờng hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo chiến dịch trong cùng nhà x−ởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng và có tiến hành các thẩm định cần thiết (kể cả thẩm định quy trình vệ sinh). Việc sản xuất các thuốc độc chuyên ngành, ví dụ nh− thuốc diệt côn trùng hoặc thuốc diệt cỏ, không đ−ợc phép tiến hành ở nhà x−ởng dành cho sản xuất d−ợc phẩm. 12.25 Mặt bằng nhà x−ởng phải đ−ợc bố trí sao cho việc sản xuất đ−ợc thực hiện trong những khu vực tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý t−ơng ứng với trình tự của các hoạt động sản xuất và t−ơng ứng với mức độ sạch cần thiết. 12.26 Phải có đủ diện tích làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để có thể đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ lẫn lộn giữa các sản phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một b−ớc sản xuất hay kiểm tra nào. 12.27 ở những nơi nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm tiếp xúc với môi tr−ờng, bề mặt bên trong (của t−ờng, sàn và trần nhà) phải nhẵn và không có kẽ nứt cũng nh− chỗ nối hở, không đ−ợc sinh ra các hạt tiểu phân, cho phép làm vệ sinh, và tẩy trùng nếu cần, dễ dàng và có hiệu quả. 12.28 Các ống dẫn, máng đèn, các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải đ−ợc thiết kế và lắp đặt sao cho tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi bảo d−ỡng, cần tiếp cận những dịch vụ này từ bên ngoài khu vực sản xuất, nếu đ−ợc. 12.29 Các đ−ờng thoát n−ớc phải đủ lớn, đ−ợc thiết kế và trang bị để tránh trào ng−ợc. Nếu có thể, cần tránh đ−ờng thoát n−ớc hở. Nh−ng nếu cần thiết phải có thì nên xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng. 12.30 Khu vực sản xuất phải đ−ợc thông gió tốt, có thiết bị kiểm soát không khí (bao gồm thiết bị lọc gió ở mức đủ để ngăn ngừa tạp nhiễm và nhiễm chéo cũng nh− kiểm soát đ−ợc nhiệt độ và độ ẩm nếu cần) phù hợp với các sản phẩm đang đ−ợc sản xuất, phù hợp với hoạt động sản xuất và với môi tr−ờng bên ngoài. Những khu vực này cần đ−ợc theo dõi th−ờng xuyên trong khi sản xuất và cả khi không sản xuất để đảm bảo vẫn đáp ứng đ−ợc tiêu chuẩn thiết kế. 12.31 Khu vực x−ởng đóng gói d−ợc phẩm phải đ−ợc thiết kế và bố trí đặc biệt để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. 28
29. 12.32 Khu vực sản xuất phải đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm tra bằng mắt th−ờng trong quá trình sản xuất. Khu vực kiểm tra chất l−ợng 12.33 Phòng kiểm nghiệm phải đ−ợc tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Những khu vực tiến hành phép thử sinh học, vi sinh, hoặc thử đồng vị phóng xạ phải cách biệt nhau. 12.34 Phòng kiểm nghiệm phải đ−ợc thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành tại đó. Cần có đủ diện tích để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. Cần có đủ diện tích phù hợp để bảo quản mẫu, chất chuẩn (nếu cần, có hệ thống làm mát), dung môi, thuốc thử và hồ sơ. 12.35 Thiết kế các phòng kiểm nghiệm phải tính đến tính phù hợp của vật liệu xây dựng, tránh khói và thông gió. Cần có hệ thống cấp không khí riêng biệt cho khu vực sản xuất và các phòng kiểm nghiệm. Các phòng kiểm nghiệm sinh học, vi sinh và đồng vị phóng xạ phải có riêng thiết bị xử lý không khí và các thiết bị khác. 12.36 Có thể cần có phòng riêng cho dụng cụ thí nghiệm để bảo vệ chúng khỏi bị nhiễu điện từ, rung động, tiếp xúc với độ ẩm quá mức, và các yếu tố ngoại cảnh khác, hoặc khi cần phải tách riêng các dụng cụ này. 13. Máy móc thiết bị 13.1. Máy móc thiết bị phải đ−ợc bố trí, thiết kế, kết cấu, điều chỉnh và bảo d−ỡng phù hợp với các thao tác sẽ thực hiện. Việc bố trí và thiết kế của máy móc phải nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và cho phép làm vệ sinh và bảo d−ỡng có hiệu quả, nhằm tránh nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, và nói chung là tránh những tác động bất lợi đối với chất l−ợng sản phẩm. 13.2. Máy móc thiết bị phải đ−ợc lắp đặt sao cho hạn chế đ−ợc tối đa nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm. 13.3. Các đ−ờng ống cố định cần đ−ợc dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong, và h−ớng dòng chảy, nếu thích hợp. 13.4. Tất cả các đ−ờng ống và thiết bị phục vụ đều phải đ−ợc đánh dấu thích hợp. Cần đặc biệt l−u ý đến những điểm nối hoặc thiết bị nối không đổi chỗ đ−ợc của các đ−ờng dẫn khí hoặc dung dịch nguy hiểm. 13.5. Phải có cân và những thiết bị đo l−ờng khác có khoảng và độ chính xác phù hợp cho các hoạt động sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. Các thiết bị này phải đ−ợc hiệu chuẩn theo lịch. 29
30. 13.6. Máy móc thiết bị sản xuất phải đ−ợc làm vệ sinh toàn diện theo một kế hoạch cụ thể. 13.7. Thiết bị và dụng cụ dùng trong phòng kiểm nghiệm phải phù hợp với quy trình thử nghiệm cần thực hiện. 13.8. Máy móc thiết bị sấy, rửa và làm vệ sinh phải đ−ợc lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp nhiễm. 13.9. Máy móc thiết bị sản xuất không đ−ợc gây nguy hiểm cho sản phẩm. Những bộ phận của máy móc thiết bị sản xuất có tiếp xúc với sản phẩm không đ−ợc gây phản ứng, tạo ra thêm chất hay hấp thu chất ở mức độ có thể ảnh h−ởng tới chất l−ợng sản phẩm. 13.10. Máy móc bị hỏng cần đ−ợc đ−a ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. Nếu không chuyển ra ngoài đ−ợc, ít nhất thiết bị cũng phải đ−ợc dán nhãn ghi rõ là đã hỏng, đề phòng vô ý sử dụng. 13.11. Bất cứ khi nào có thể, nên sử dụng các thiết bị kín. Khi dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc thiết bị, cần thận trọng hạn chế tối đa tạp nhiễm. 13.12. Những máy móc thiết bị không chuyên dụng phải đ−ợc làm vệ sinh theo những quy trình vệ sinh đã đ−ợc thẩm định sau khi sản xuất các d−ợc phẩm khác nhau để tránh gây tạp nhiễm. 13.13. Cần l−u giữ bản vẽ của các máy móc thiết bị và hệ thống thiết bị phụ trợ. 14. Nguyên vật liệu 14.1. Nguyên tắc. Mục tiêu chính của một nhà máy d−ợc phẩm là sản xuất ra thành phẩm dùng cho bệnh nhân bằng việc phối hợp các nguyên vật liệu (nguyên liệu ban đầu và bao bì) 14.2. Nguyên vật liệu gồm có nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, khí, dung môi, chất phụ gia, thuốc thử và các vật liệu nhãn mác. Quy định chung 14.3. Không một nguyên vật liệu nào sử dụng cho các hoạt động nh− làm vệ sinh, bôi trơn thiết bị và kiểm soát côn trùng đ−ợc cho tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm. Nếu có thể, những nguyên vật liệu này phải đạt một tiêu chuẩn phù hợp (ví dụ tiêu chuẩn thực phẩm) nhằm hạn chế tối đa nguy cơ cho sức khoẻ. 30
31. 14.4. Tất cả nguyên liệu đầu vào và thành phẩm phải đ−ợc biệt trữ ngay sau khi nhận hoặc chế biến, cho đến khi chúng đ−ợc xuất đem sử dụng hoặc phân phối. 14.5. Tất cả nguyên liệu và sản phẩm đều phải đ−ợc bảo quản trong điều kiện phù hợp do nhà sản xuất quy định và theo trật tự giúp phân biệt đ−ợc các lô và theo nguyên tắc hết hạn tr−ớc - ra tr−ớc (FEFO). 14.6. N−ớc dùng trong sản xuất d−ợc phẩm phải phù hợp với mục đích sử dụng. Nguyên liệu ban đầu 14.7. Việc mua nguyên liệu ban đầu là một hoạt động quan trọng cần có sự tham gia của những nhân viên có hiểu biết sâu và toàn diện về sản phẩm và các nhà cung cấp. 14.8. Nguyên liệu ban đầu chỉ nên mua của những nhà cung cấp đã đ−ợc duyệt, và nếu có thể, mua trực tiếp của hãng sản xuất. Các tiêu chuẩn do nhà sản xuất đặt ra cho nguyên liệu ban đầu nên đ−ợc thảo luận với nhà cung cấp. Sẽ có lợi nếu tất cả những khía cạnh quan trọng trong sản xuất và kiểm tra chất l−ợng nguyên liệu ban đầu, kể cả các yêu cầu về quản lý, dán nhãn, và đóng gói, cũng nh− quy trình khiếu nại và loại bỏ, đều đ−ợc nhất trí bằng hợp đồng giữa nhà sản xuất và nhà cung cấp. 14.9. Với mỗi chuyến hàng, thùng hàng ít nhất phải đ−ợc kiểm tra xem bao bì và niêm phong có nguyên vẹn không, và sự t−ơng ứng giữa đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. 14.10. Tất cả nguyên liệu tr−ớc khi nhập kho đều phải đ−ợc kiểm tra để đảm bảo đã giao đúng với đơn đặt hàng. Các thùng hàng phải đ−ợc làm sạch khi cần, và dán nhãn nếu cần thiết với những thông tin quy định. Khi dán nhãn phụ trên thùng hàng, không đ−ợc che mất thông tin gốc. 14.11. Thùng hàng bị h− hại hoặc bị bất kỳ vấn đề gì có thể ảnh h−ởng bất lợi tới chất l−ợng của nguyên liệu cũng phải đ−ợc ghi chép lại và báo cáo cho bộ phận kiểm tra chất l−ợng, sau đó phải tiến hành điều tra. 14.12. Nếu một đợt giao hàng bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải đ−ợc tách riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm và xuất cho sử dụng. 14.13. Nguyên liệu ban đầu ở khu vực bảo quản phải đ−ợc dán nhãn phù hợp. Nhãn ít nhất phải có những thông tin sau: a) tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; b) số lô do nhà cung cấp quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều phải đ−ợc ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy lại nguồn gốc; 31
32. c) tình trạng của nguyên liệu đựng bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại, bị trả lại, bị thu hồi); d) nếu thích hợp, ghi ngày hết hạn hoặc ngày cần phải tiến hành kiểm nghiệm lại. Khi sử dụng hệ thống bảo quản hoàn toàn bằng máy tính đã đ−ợc thẩm định, không nhất thiết phải có tất cả các thông tin này ghi rõ ràng trên nhãn. 14.14. Cần có các quy trình hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo nhận dạng đ−ợc nguyên liệu đựng bên trong mỗi thùng nguyên liệu ban đầu. Cần phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã đ−ợc lấy mẫu. 14.15. Chỉ những nguyên liệu ban đầu đã đ−ợc bộ phận kiểm tra chất l−ợng duyệt cho xuất để sử dụng và vẫn còn trong hạn dùng mới đ−ợc đem sử dụng. 14.16. Chỉ ng−ời đ−ợc giao nhiệm vụ mới đ−ợc phép cấp phát nguyên liệu ban đầu theo một quy trình bằng văn bản, đảm bảo đúng loại nguyên liệu đ−ợc cân hoặc đo l−ờng chính xác vào các thùng đựng sạch có dán nhãn đúng. 14.17. Mỗi nguyên liệu sau khi đ−ợc cấp phát và trọng l−ợng hay thể tích của chúng phải đ−ợc kiểm tra lại một cách độc lập. Việc kiểm tra này phải đ−ợc ghi chép lại. 14.18. Nguyên liệu cấp phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải đ−ợc giữ cùng với nhau và dán nhãn rõ ràng để nhận biết điều đó. Nguyên liệu bao gói 14.19. Việc mua, quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện nh− đối với nguyên liệu ban đầu. 14.20. Cần đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải đ−ợc bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận trái phép. Nên sử dụng nhãn dính dạng cuộn nếu có thể. Các loại nhãn cắt rời đã in khác phải đ−ợc bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng kín để tránh lẫn lộn. Chỉ có ng−ời đ−ợc giao nhiệm vụ mới đ−ợc phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã đ−ợc duyệt. 14.21. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải đ−ợc cấp một mã số đặc biệt hoặc một ký hiệu nhận dạng riêng. 14.22. Bao bì đóng gói trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng đ−ợc phải đem huỷ và việc huỷ bỏ này phải đ−ợc l−u hồ sơ. 14.23. Tất cả sản phẩm và nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải đ−ợc kiểm tra về số l−ợng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo h−ớng dẫn đóng gói. 32
33. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm 14.24. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm phải đ−ợc bảo quản trong điều kiện phù hợp. 14.25. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm nhập kho phải đ−ợc xử lý khi nhận nh− đối với nguyên liệu ban đầu. Thành phẩm 14.26. Thành phẩm phải đ−ợc biệt trữ cho tới khi đ−ợc phép xuất, sau đó chúng đ−ợc bảo quản vào khu vực hàng sử dụng đ−ợc trong những điều kiện do nhà sản xuất quy định. 14.27. Việc đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu cần thiết cho việc duyệt xuất một sản phẩm ra thị tr−ờng đ−ợc mô tả trong phần 17: Thực hành tốt kiểm tra chất l−ợng. Nguyên vật liệu bị loại, phục hồi, tái chế và chế biến lại 14.28. Nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại cần đ−ợc dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng có thể đ−ợc trả lại cho nhà cung cấp hoặc đ−ợc tái chế hoặc huỷ kịp thời, tuỳ tr−ờng hợp. Biện pháp nào tr−ớc khi áp dụng cũng phải đ−ợc phép của ng−ời đ−ợc uỷ quyền và phải đ−ợc ghi trong hồ sơ. 14.29. Việc tái chế hoặc phục hồi sản phẩm bị loại chỉ đ−ợc phép trong tr−ờng hợp ngoại lệ và chỉ đ−ợc thực hiện nếu chất l−ợng của thành phẩm không bị ảnh h−ởng, nếu các chỉ tiêu chất l−ợng vẫn đạt, và nếu đ−ợc thực hiện theo đúng các quy trình xác định đã đ−ợc phê duyệt, sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra. Cần lập hồ sơ theo dõi việc tái chế và phục hồi. Lô tái chế sẽ đ−ợc cho một số lô mới. 14.30. Việc đ−a một phần hoặc toàn bộ những lô tr−ớc đó đã đạt chất l−ợng yêu cầu, vào một lô sau của cùng sản phẩm ở một công đoạn sản xuất nhất định đều phải đ−ợc phê duyệt tr−ớc. Việc phục hồi này phải đ−ợc thực hiện theo đúng quy trình đã định sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra, kể cả ảnh h−ởng có thể có đối với tuổi thọ sản phẩm. Việc phục hồi phải đ−ợc ghi vào hồ sơ. 14.31. Bộ phận kiểm tra chất l−ợng cần cân nhắc sự cần thiết phải tiến hành thêm các phép thử đối với bất kỳ thành phẩm nào đã đ−ợc tái chế, chế biến lại hoặc có sử dụng sản phẩm phục hồi từ lô tr−ớc. 33
34. Sản phẩm thu hồi 14.32. Sản phẩm thu hồi phải đ−ợc nhận dạng và bảo quản riêng biệt trong khu vực đảm bảo an ninh cho tới khi có quyết định xử lý chúng. Quyết định này cần có càng sớm càng tốt. Hàng hoá bị trả về 14.33. Những sản phẩm bị trả về từ thị tr−ờng phải đ−ợc huỷ, trừ khi chắc chắn đ−ợc là chất l−ợng của chúng vẫn đạt yêu cầu; trong tr−ờng hợp đó, chúng có thể đ−ợc cân nhắc cho bán lại, dán nhãn lại, hoặc tiến hành một biện pháp nào khác chỉ sau khi đ−ợc bộ phận kiểm tra chất l−ợng đánh giá một cách nghiêm ngặt theo một quy trình bằng văn bản. Cần đánh giá tất cả các yếu tố nh− tính chất của sản phẩm, điều kiện bảo quản đặc biệt nếu có yêu cầu, điều kiện và lịch sử của sản phẩm, và khoảng thời gian đã trôi qua kể từ khi sản phẩm đ−ợc bán ra. Khi có bất kỳ nghi ngờ nào về chất l−ợng sản phẩm, không đ−ợc cân nhắc cho xuất bán lại hoặc sử dụng lại. Bất kỳ biện pháp đã áp dụng nào cũng phải đ−ợc ghi vào hồ sơ. Thuốc thử và môi tr−ờng nuôi cấy 14.34. Tất cả các thuốc thử và môi tr−ờng nuôi cấy đều phải ghi vào hồ sơ sau khi nhận hoặc pha chế. 14.35. Các thuốc thử đ−ợc chuẩn bị tại phòng kiểm nghiệm phải đ−ợc pha chế theo các quy trình bằng văn bản và dán nhãn phù hợp. Nhãn phải chỉ rõ nồng độ, hệ số hiệu chuẩn, tuổi thọ, ngày cần chuẩn lại, và điều kiện bảo quản. Trên nhãn phải có chữ ký của ng−ời pha chế và ghi ngày pha chế. 14.36. Phải áp dụng cả các phép thử d−ơng tính và âm tính để xác minh tính phù hợp của môi tr−ờng nuôi cấy mỗi khi pha chế và sử dụng. Kích cỡ của chủng sử dụng trong phép thử d−ơng tính phải phù hợp với độ nhạy cần thiết. Chất chuẩn 14.37. Cần sử dụng chất chuẩn chính thức bất cứ khi nào có thể. 14.38. Chất chuẩn chính thức chỉ nên dùng vào mục đích đ−ợc mô tả trong chuyên luận t−ơng ứng của d−ợc điển. 34
35. 14.39. Chất chuẩn do nhà sản xuất tự pha chế phải đ−ợc thử nghiệm, cấp phát và bảo quản nh− đối với chất chuẩn chính thức. Chất chuẩn phải do một ng−ời đ−ợc ủy quyền chịu trách nhiệm bảo quản ở khu vực an toàn. 14.40. Chất chuẩn thứ cấp hoặc chất chuẩn làm việc có thể đ−ợc thiết lập bằng cách áp dụng các phép thử và kiểm tra phù hợp theo định kỳ để đảm bảo sự chuẩn hoá. 14.41. Chất chuẩn phải đ−ợc dán nhãn phù hợp, nhãn ít nhất phải có các thông tin sau: (a) tên chất chuẩn; (b) số lô/mẻ hoặc số kiểm soát; (c) ngày pha chế; (d) tuổi thọ; (e) hoạt lực; (f) điều kiện bảo quản 14.42. Tất cả các chất chuẩn của nhà sản xuất đều phải đ−ợc chuẩn hoá theo chất chuẩn chính thức, nếu có, ngay sau khi pha chế và định kỳ sau đó. 14.43. Tất cả chất chuẩn đều phải đ−ợc bảo quản và sử dụng sao cho không ảnh h−ởng bất lợi tới chất l−ợng của chúng. Nguyên vật liệu phế thải 14.44. Cần có khu vực dành cho việc bảo quản thích hợp và an toàn đối với các nguyên vật liệu phế thải đang chờ xử lý. Các chất độc hại và nguyên vật liệu dễ cháy phải đ−ợc bảo quản ở trong các tủ kín, riêng biệt và đ−ợc thiết kế phù hợp, theo quy định của luật pháp quốc gia. 14.45. Nguyên vật liệu phế thải không đ−ợc để l−u cữu. Chúng phải đ−ợc dồn vào các thùng chứa phù hợp để chuyển ra chỗ tập hợp bên ngoài toà nhà và phải đ−ợc huỷ an toàn, hợp vệ sinh một cách th−ờng xuyên, nhanh chóng. Những vấn đề khác 14.46. Thuốc diệt côn trùng, thuốc diệt chuột, các chất sát trùng và các nguyên vật liệu làm vệ sinh không đ−ợc gây ô nhiễm cho máy móc thiết bị, nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, nguyên vật liệu trong quá trình sản xuất, hoặc thành phẩm. 15. Hồ sơ tài liệu 35
36. 15.1. Nguyên tắc. Hồ sơ tài liệu tốt là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất l−ợng và vì thế, cần phải có cho mọi khía cạnh của GMP. Mục đích của hồ sơ tài liệu là để xác định các tiêu chuẩn và quy trình cho tất cả các nguyên vật liệu và xác định ph−ơng pháp sản xuất cũng nh− kiểm tra chất l−ợng; để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu cần phải làm gì vào lúc nào; đảm bảo những ng−ời đ−ợc uỷ quyền có tất cả những thông tin cần thiết khi quyết định cho xuất một lô thuốc ra thị tr−ờng; và đảm bảo có những bằng chứng trên hồ sơ, có thể tìm lại đ−ợc và cung cấp cho thanh tra những hồ sơ cũng nh− đầu mối để tiến hành điều tra. Hồ sơ tài liệu đảm bảo có số liệu cần thiết cho việc thẩm định, rà soát và phân tích thống kê. Việc thiết kế và sử dụng hồ sơ tài liệu tuỳ thuộc vào nhà sản xuất. Trong một số tr−ờng hợp một vài hoặc toàn bộ các tài liệu mô tả d−ới đây đ−ợc gộp chung với nhau, nh−ng th−ờng chúng đ−ợc tách riêng. Quy định chung 15.2. Hồ sơ tài liệu cần đ−ợc thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và l−u hành. 15.3. Hồ sơ tài liệu phải đ−ợc ng−ời có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không đ−ợc thay đổi hồ sơ tài liệu khi ch−a đ−ợc phép. 15.4. Hồ sơ tài liệu phải có nội dung rõ ràng: nêu rõ tiêu đề, bản chất và mục đích của hồ sơ. Phải trình bày có trật tự và dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng và dễ đọc. Khi sao chụp các tài liệu gốc để có tài liệu làm việc không đ−ợc có sai sót trong quá trình sao chụp. 15.5. Hồ sơ tài liệu phải th−ờng xuyên đ−ợc rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã đ−ợc sửa đổi, cần phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ. Những tài liệu đã đ−ợc thay thế phải đ−ợc l−u lại trong một thời gian phù hợp. 15.6. Những hồ sơ tài liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy xoá đ−ợc. Cần có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó. 15.7. Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải đ−ợc ký và ghi ngày; việc thay đổi phải bảo đảm có thể đọc đ−ợc thông tin cũ. Khi cần phải ghi lại cả lý do thay đổi. 15.8. Cần lập hồ sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào sao cho mọi hoạt động quan trọng liên quan đến sản xuất d−ợc phẩm đều có thể truy 36
37. ng−ợc lại đ−ợc. Hồ sơ sổ sách phải đ−ợc l−u giữ cho đến ít nhất một năm sau khi thành phẩm liên quan hết hạn. 15.9. Số liệu (và hồ sơ cần l−u giữ) có thể đ−ợc ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử hoặc cách ghi hình hoặc các ph−ơng tiện đáng tin cậy khác. Cần phải có công thức gốc và quy trình thao tác chuẩn chi tiết liên quan đến hệ thống sử dụng và phải kiểm tra độ chính xác của số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ tài liệu đ−ợc xử lý bằng ph−ơng pháp xử lý số liệu điện tử, chỉ có ng−ời đ−ợc uỷ quyền mới đ−ợc phép nhập hoặc thay đổi số liệu trong máy tính, và luôn phải có một hồ sơ ghi lại các thay đổi hay xoá bỏ đó. Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụng mật khẩu hoặc các biện pháp khác và việc nhập các số liệu quan trọng cần đ−ợc kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô đ−ợc l−u trên máy tính phải đ−ợc bảo vệ bằng cách sao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy, hoặc các biện pháp khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian l−u giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần truy cập. Những hồ sơ tài liệu cần thiết Nhãn 15.10. Nhãn dùng cho bao bì đựng, máy móc thiết bị hoặc nhà x−ởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu chung thống nhất của công ty. Th−ờng bên cạnh câu chữ trên nhãn, việc sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng cũng rất hữu ích (ví dụ đang biệt trữ, đã đ−ợc chấp nhận, bị loại hoặc sạch). 15.11. Tất cả thuốc thành phẩm đều phải đ−ợc nhận dạng bằng nhãn theo quy định của quốc gia, và ít nhất phải có những thông tin sau: a) Tên sản phẩm; b) Danh mục hoạt chất (nếu đ−ợc, ghi tên chung quốc tế không sở hữu - INN), chỉ rõ l−ợng của mỗi hoạt chất, và công bố l−ợng tịnh, (ví dụ: số đơn vị liều l−ợng, cân nặng hoặc thể tích); c) Số lô do nhà sản xuất đặt; d) Ngày hết hạn ở dạng không mã hoá; e) Những điều kiện bảo quản đặc biệt hoặc những thận trọng cần thiết trong xử lý; f) H−ớng dẫn sử dụng và những cảnh báo và thận trọng cần thiết; g) Tên và địa chỉ của nhà sản xuất hoặc công ty hay ng−ời chịu trách nhiệm đ−a sản phẩm ra thị tr−ờng. 15.12. Đối với chất chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát nếu có. 37
38. Tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm 15.13. Quy trình kiểm nghiệm mô tả trong hồ sơ tài liệu phải đ−ợc thẩm định trong hoàn cảnh nhà x−ởng và máy móc hiện có tr−ớc khi đ−ợc phê duyệt để sử dụng cho kiểm nghiệm th−ờng quy; 15.14. Cần có các tiêu chuẩn đ−ợc phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng, bao gồm các phép thử định tính, định l−ợng, tạp chất, và chất l−ợng, đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói và thành phẩm; nếu đ−ợc cần có tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Cần có các tiêu chuẩn đối với n−ớc, dung môi và thuốc thử (ví dụ nh− các acid và bazơ) sử dụng trong sản xuất. 15.15. Mỗi tiêu chuẩn đều phải đ−ợc phê duyệt, ký, ghi ngày tháng và l−u giữ ở bộ phận kiểm tra chất l−ợng, bộ phận đảm bảo chất l−ợng hoặc trung tâm hồ sơ tài liệu. Các tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm và nguyên vật liệu bao gói đ−ợc đề cập ở các khoản 15.18 - 15.21. 15.16. Có thể cần phải định kỳ sửa đổi lại các tiêu chuẩn để chúng phù hợp với các phiên bản mới của d−ợc điển quốc gia hoặc các d−ợc điển chính thức khác. 15.17. Cần phải có d−ợc điển, các tiêu chuẩn tham khảo, phổ tham khảo và các tài liệu tham khảo khác trong phòng kiểm nghiệm. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói 15.18. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn nếu thích hợp cần có mô tả đối với nguyên vật liệu, trong đó có: a) tên đ−ợc đặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ; b) tham chiếu đến chuyên luận của d−ợc điển, nếu có c) các yêu cầu về định tính và định l−ợng, với giới hạn cho phép. Tuỳ thuộc vào yêu cầu của công ty, tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin khác, ví dụ nh−: a) nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu; b) một mẫu bao bì có in ấn; c) h−ớng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện; d) điều kiện bảo quản và các thận trọng; e) thời hạn bảo quản tối đa tr−ớc khi kiểm nghiệm lại. 38
39. Nguyên vật liệu bao gói phải đạt tiêu chuẩn, và phải t−ơng thích với nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên vật liệu cần đ−ợc kiểm tra về tiêu chuẩn chất l−ợng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng. 15.19. Hồ sơ tài liệu mô tả quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định l−ợng lại mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng. Tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm 15.20. Cần có tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Các tiêu chuẩn phải t−ơng tự nh− tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù hợp. Tiêu chuẩn thành phẩm 15.21. Tiêu chuẩn thành phẩm cần có: a) tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; b) tên mỗi hoạt chất (và tên chung quốc tế không bị sở hữu - INN, nếu có); c) công thức hoặc tham chiếu công thức; d) mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói; e) h−ớng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện; f) yêu cầu về định tính và định l−ợng, với giới hạn cho phép; g) điều kiện bảo quản và các thận trọng nếu có; h) tuổi thọ. Công thức gốc 15.22. Cần có công thức gốc đ−ợc phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản xuất; 15.23. Công thức gốc cần có: a) tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn của nó; b) mô tả dạng bào chế, hàm l−ợng, và cỡ lô; c) danh mục các nguyên liệu ban đầu đ−ợc sử dụng (tên INN nếu có), l−ợng của mỗi chất, đ−ợc mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho 39
40. loại nguyên liệu đó (cần nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế biến); d) công bố sản l−ợng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản l−ợng sản phẩm trung gian, nếu có. e) nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; f) các ph−ơng pháp, hoặc tham chiếu ph−ơng pháp, đ−ợc sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy móc thiết bị quan trọng, ví dụ nh− làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng, sử dụng; g) h−ớng dẫn chế biến chi tiết lần l−ợt từng b−ớc (ví dụ: kiểm tra nguyên vật liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); h) h−ớng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn t−ơng ứng; i) nếu cần, quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các điều kiện bảo quản đặc biệt; j) những điều cần đặc biệt thận trọng. H−ớng dẫn đóng gói 15.24. Cần có các h−ớng dẫn đóng gói chính thức đ−ợc phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói. Các h−ớng dẫn th−ờng bao gồm, hoặc có tham chiếu, những nội dung sau: a) tên sản phẩm; b) mô tả dạng bào chế, hàm l−ợng, và đ−ờng sử dụng nếu có; c) quy cách đóng gói đ−ợc nêu bằng số l−ợng, trọng l−ợng, hoặc thể tích sản phẩm trong bao bì ngoài cùng; d) danh mục đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số l−ợng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi loại nguyên vật liệu bao gói; e) nếu phù hợp, có ví dụ hoặc bản sao của nguyên vật liệu có in ấn có liên quan và mẫu của chúng, trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và ngày hết hạn; f) các thận trọng đặc biệt cần đ−ợc thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây chuyền tr−ớc và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói; g) mô tả thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng, và máy móc thiết bị sử dụng; 40
41. h) chi tiết những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có h−ớng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho phép. Hồ sơ chế biến lô 15.25. Cần l−u giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ cần dựa trên những phần liên quan trong tiêu chuẩn gốc đã đ−ợc duyệt hiện sử dụng. Ph−ơng pháp chuẩn bị hồ sơ cần đ−ợc thiết kế sao cho tránh đ−ợc những sai sót. (Nên sao chụp lại hoặc dùng các ch−ơng trình máy tính đã đ−ợc thẩm định. Nên tránh việc chép tay lại các tài liệu đã đ−ợc duyệt) 15.26. Tr−ớc khi bắt đầu chế biến, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô tr−ớc không cần thiết cho quy trình chế biến hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra này. 15.27. Trong khi pha chế, cần ghi lại những thông tin sau vào thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ ghi chép phải đ−ợc đề ngày tháng và do ng−ời chịu trách nhiệm pha chế ký tên: a) tên sản phẩm; b) số lô đang sản xuất; c) ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất; d) tên ng−ời chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất; e) chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở mỗi b−ớc sản xuất chính và, nếu phù hợp, của ng−ời kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân); f) số lô và/hoặc số kiểm soát phân tích và khối l−ợng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối l−ợng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào); g) bất kỳ thao tác chế biến liên có quan nào, và những máy móc thiết bị chính đ−ợc sử dụng; h) các kiểm tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của ng−ời thực hiện, và kết quả; i) l−ợng sản phẩm có đ−ợc ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm (sản l−ợng), và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản l−ợng dự kiến; j) ghi chú về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức gốc. Hồ sơ đóng gói lô 41
42. 15.28. Cần l−u giữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến. Hồ sơ này cần dựa trên các phần liên quan của h−ớng dẫn đóng gói, và cần có ph−ơng pháp chuẩn bị các hồ sơ này để tránh những sai sót trong sao chép. (Nêu sử dụng biện pháp sao chụp hoặc dùng các ch−ơng trình máy tính đã đ−ợc thẩm định. Tránh chép tay lại các tài liệu đã đ−ợc duyệt) 15.29. Tr−ớc khi bắt đầu bất kỳ thao tác đóng gói nào, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn sản phẩm đóng gói tr−ớc đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Cần ghi chép lại việc kiểm tra đó. 15.30. Cần ghi chép lại những thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao tác, cần ghi rõ ngày và tên ng−ời chịu trách nhiệm với chữ ký của ng−ời này hoặc mật khẩu máy tính: a) tên sản phẩm, số lô, l−ợng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng nh− số lô và l−ợng thành phẩm dự kiến, l−ợng thành phẩm có đ−ợc trong thực tế, và đối chiếu; b) ngày và giờ thực hiện thao tác đóng gói; c) tên ng−ời chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói; d) chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các b−ớc chính; e) các kiểm tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo h−ớng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá trình đóng gói; f) chi tiết các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và nếu cần, các h−ớng dẫn về việc bảo quản sản phẩm ch−a đóng gói, hoặc hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm ch−a đóng gói về khu vực bảo quản; g) bất cứ khi nào có thể, l−u lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu đ−ợc duyệt để đem in, việc kiểm tra th−ờng xuyên (nếu phù hợp) đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào; h) ghi chú về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với h−ớng dẫn đóng gói, có văn bản phê duyệt của ng−ời có thẩm quyền; i) số l−ợng và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số l−ợng sản phẩm có đ−ợc để có thể đối chiếu đầy đủ. Quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi chép 15.31. Cần có các quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại mỗi thao tác đã tiến hành hoặc, các kết luận đối với: 42
43. (a) Việc lắp đặt và thẩm định máy móc thiết bị; (b) Các thiết bị phân tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích; (c) Việc bảo d−ỡng, làm vệ sinh và khử trùng; (d) Những vấn đề cá nhân, bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh; (e) Việc theo dõi môi tr−ờng; (f) Việc kiểm soát côn trùng; (g) Khiếu nại; (h) Thu hồi; (i) Những tr−ờng hợp bị trả lại. 15.32. Cần có quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. 15.33. Hồ sơ nhận hàng cần có: a) tên nguyên vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng; b) tên nội bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu nếu khác so với tên ở mục (a); c) ngày nhận; d) tên nhà cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất; e) số lô hoặc số tham khảo của nhà sản xuất; f) tổng khối l−ợng, và số thùng hàng đã nhận; g) số lô quy định sau khi nhận; h) bất kỳ nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.) 15.34. Cần có các quy trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp. 15.35. Cần có quy trình thao tác chuẩn cho mỗi loại thiết bị và dụng cụ (ví dụ: về việc sử dụng, hiệu chuẩn, vệ sinh, bảo d−ỡng), các quy trình này phải đ−ợc để gần máy móc thiết bị. 15.36. Cần có quy trình thao tác chuẩn cho việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ ng−ời đ−ợc uỷ quyền lấy mẫu. 15.37. H−ớng dẫn lấy mẫu cần có: a) ph−ơng pháp lẫy mẫu và kế hoạch lấy mẫu; b) dụng cụ lấy mẫu; c) các thận trọng cần chú ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu; d) l−ợng mẫu cần lấy; 43
44. e) h−ớng dẫn việc chia nhỏ mẫu khi cần thiết; f) loại bao bì dùng đựng mẫu, bao bì này dùng cho lấy mẫu vô trùng hay lấy mẫu thông th−ờng và việc dán nhãn; g) bất kỳ thận trọng đặc biệt cần l−u ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu vô trùng hay độc hại. 15.38. Cần có quy trình thao tác chuẩn mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ), mục đích là để đảm bảo mỗi lô sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều đ−ợc nhận dạng bằng một số đặc tr−ng riêng. 15.39. Quy trình thao tác chuẩn cho việc đánh số lô áp dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói t−ơng ứng phải liên quan đến nhau. 15.40. Quy trình thao tác chuẩn cho việc đánh số lô phải đảm bảo không sử dụng trùng lặp cùng một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế; 15.41. Phải ngay lập tức ghi lại việc đánh số lô, ví dụ vào ghi trong nhật ký sản xuất. Khi ghi chép ít nhất phải nêu rõ ngày ra số lô, nhận dạng sản phẩm và cỡ lô. 15.42. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả ph−ơng pháp và thiết bị sử dụng. Phải ghi lại cả các phép thử đã tiến hành. 15.43. Hồ sơ phân tích ít nhất phải có các số liệu sau: a) tên nguyên vật liệu hay sản phẩm và dạng bào chế, nếu thích hợp; b) số lô và nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, nếu thích hợp; c) tham chiếu tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm liên quan; d) kết quả kiểm nghiệm, kể cả các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn); e) ngày và số tham chiếu của thử nghiệm; f) chữ ký tắt của ng−ời thực hiện phép thử; g) ngày tháng và chữ ký tắt của ng−ời xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp; h) một tuyên bố rõ ràng cho đạt hoặc loại (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và ngày tháng và chữ ký của ng−ời đ−ợc giao trách nhiệm. 15.44. Cần có quy trình duyệt xuất hoặc loại bằng văn bản đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối với việc xuất thành phẩm ra thị tr−ờng của ng−ời đ−ợc uỷ quyền. 15.45. Cần l−u giữ hồ sơ sổ sách về việc phân phối mỗi lô sản phẩm theo trật tự, ví dụ để tạo điều kiện cho việc thu hồi lô sản phẩm khi cần. 44
45. 15.46. Cần l−u giữ hồ sơ về việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo d−ỡng, làm vệ sinh, hoặc sửa chữa các máy móc thiết bị chính và quan trọng, nếu phù hợp, có nêu rõ ngày tháng và tên ng−ời thực hiện những công việc đó. 15.47. Việc sử dụng các máy móc thiết bị chính và quan trọng cũng nh− khu vực tiến hành chế biến sản phẩm cần đ−ợc l−u hồ sơ thích hợp theo trật tự thời gian. 15.48. Cần có quy trình bằng văn bản giao trách nhiệm làm vệ sinh và khử trùng có mô tả với đủ chi tiết về lịch, ph−ơng pháp, thiết bị và vật liệu làm vệ sinh cũng nh− những cơ sở nhà x−ởng và máy móc đ−ợc làm vệ sinh. Những quy trình bằng văn bản này đó phải đ−ợc thực hiện. 16. Thực hành tốt trong sản xuất 16.1. Nguyên tắc. Các thao tác sản xuất phải đ−ợc thực hiện theo quy trình đã định đúng với giấy phép sản xuất và l−u hành, mục đích là để có đ−ợc những sản phẩm có chất l−ợng yêu cầu. Quy định chung 16.2. Việc xử lý nguyên vật liệu và sản phẩm, ví dụ nh− tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy trình hoặc h−ớng dẫn bằng văn bản và đ−ợc ghi chép lại nếu cần thiết. 16.3. Cần hết sức tránh những sai lệch so với quy trình hoặc h−ớng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì sai lệch đó cần phải đ−ợc thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự phê duyệt bằng văn bản của ng−ời có trách nhiệm, với sự tham gia của bộ phận kiểm tra chất l−ợng, nếu thích hợp. 16.4. Cần tiến hành kiểm tra về sản l−ợng và cân đối số l−ợng khi cần để đảm bảo không có sự khác biệt so với giới hạn cho phép. 16.5. Thao tác trên các sản phẩm khác nhau không nên tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong cùng phòng trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc nhiễm chéo. 16.6. Trong suốt thời gian chế biến, tất cả nguyên vật liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, những máy móc thiết bị chính, và nếu đ−ợc cả các phòng và dây chuyền đóng gói đang đ−ợc sử dụng đều phải đ−ợc dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu nhận dạng ghi tên sản phẩm hoặc nguyên vật liệu đang đ−ợc chế biến, nồng độ (nếu thích hợp), và số lô. Nếu đ−ợc nên nêu cả công đoạn sản xuất. Trong một số tr−ờng hợp có thể cũng cần phải ghi lại tên của sản phẩm đ−ợc chế biến tr−ớc đó. 45
46. 16.7. Việc ra vào nhà x−ởng sản xuất nên hạn chế chỉ nhân viên có thẩm quyền mới đ−ợc ra vào. 16.8. Thông th−ờng, những sản phẩm không phải là thuốc không đ−ợc sản xuất ở cùng khu vực hoặc trên cùng máy móc thiết bị dùng để sản xuất d−ợc phẩm. 16.9. Các biện pháp kiểm tra trong quá trình sản xuất th−ờng đ−ợc thực hiện trong khu vực sản xuất. Việc thực hiện các kiểm tra này không đ−ợc có ảnh h−ởng xấu đến chất l−ợng sản phẩm đang chế biến hoặc sản phẩm khác (ví dụ gây nhiễm chéo hay lẫn lộn) Đề phòng nhiễm chéo và nhiễm khuẩn trong sản xuất 16.10. Khi nguyên vật liệu và sản phẩm khô đ−ợc sử dụng trong sản xuất, cần đặc biệt thận trọng tránh tạo ra và phân tán bụi. Cần có thiết bị và biện pháp kiểm soát không khí thích hợp (ví dụ khí cấp và khí thải phải đạt chất l−ợng phù hợp) 16.11. Cần tránh để một nguyên liệu ban đầu hoặc một sản phẩm nhiễm vào một nguyên liệu hay sản phẩm khác. Nguy cơ nhiễm chéo vô tình này có thể xảy ra do thiếu kiểm soát sự phân tán bụi, khí, tiểu phân, hơi, bụi n−ớc, hoặc vi sinh vật từ các nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ d− chất bám lại trên máy móc thiết bị, từ côn trùng xâm nhập, từ trang phục và da của nhân viên vận hành, v.v. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tuỳ thuộc vào loại yếu tố gây nhiễm và loại sản phẩm bị nhiễm. Trong số những yếu tố gây nhiễm nguy hiểm nhất có các nguyên liệu gây dị ứng, các chế phẩm sinh học ví dụ nh− các vi sinh vật sống, một số loại hóc môn, các chất độc tế bào, và các nguyên vật liệu có hoạt tính cao khác. Những sản phẩm khi bị tạp nhiễm dễ gây nguy hiểm nhất là những sản phẩm dùng đ−ờng tiêm truyền hoặc dùng trên các vết th−ơng hở, và những sản phẩm dùng với liều lớn và/hoặc lâu dài. 16.12. Cần tránh nhiễm chéo bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp, ví dụ: a) sản xuất ở các khu vực khép kín và riêng biệt (có thể cần thiết cho những sản phẩm nh− penicillin, vaccine sống, các chế phẩm vi khuẩn sống và một số sinh phẩm khác); b) tiến hành sản xuất theo chiến dịch (tách biệt bằng thời gian) sau đó đ−ợc làm vệ sinh thích đáng theo quy trình làm vệ sinh đã đ−ợc thẩm định; c) có các chốt gió phù hợp, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí; d) hạn chế tối đa nguy cơ tạp nhiễm gây ra do sự tái tuần hoàn hoặc tái l−u của không khí không qua xử lý hoặc xử lý ch−a đảm bảo; 46
47. e) mặc trang phục bảo hộ ở những khu vực chế biến các sản phẩm; hoặc nguyên liệu; f) sử dụng các quy trình làm vệ sinh và khử trùng đã đ−ợc đánh giá về hiệu quả; g) sử dụng một “hệ thống khép kín” trong sản xuất; h) kiểm tra d− chất; i) sử dụng nhãn ghi tình trạng sạch trên máy móc. 16.13. Cần kiểm tra định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các quy trình thao tác chuẩn. 16.14. Môi tr−ờng tại những khu vực chế biến các sản phẩm nhạy cảm cần đ−ợc giám sát định kỳ (ví dụ theo dõi vi sinh vật và tiểu phân nếu phù hợp). Thao tác chế biến 16.15. Tr−ớc khi bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến nào, cần tiến hành các b−ớc đảm bảo là khu vực làm việc và máy móc thiết bị đ−ợc sạch và không có bất kỳ nguyên liệu ban đầu, sản phẩm, sản phẩm d−, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết cho thao tác sắp diễn ra. 16.16. Cần tiến hành và ghi lại tất cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm soát môi tr−ờng. 16.17. Cần có, ph−ơng tiện chỉ ra những sai sót của máy móc hoặc dịch vụ cấp cho máy móc (ví dụ n−ớc, khí). Máy móc bị hỏng phải ngừng sử dụng cho tới khi h− hỏng đ−ợc khắc phục. Sau khi sử dụng, máy móc thiết bị sản xuất phải đ−ợc làm vệ sinh ngay theo các quy trình chi tiết bằng văn bản và bảo quản ở điều kiện sạch và khô trong khu vực riêng biệt sao cho tránh bị tạp nhiễm. 16.18. Giới hạn thời gian bảo quản máy móc thiết bị từ sau khi làm vệ sinh đến tr−ớc khi sử dụng phải đ−ợc nêu rõ và dựa trên số liệu rõ ràng. 16.19. Bao bì để đóng thuốc phải đ−ợc làm sạch tr−ớc khi đóng thuốc. Cần chú ý tránh và loại sạch mọi yếu tố gây tạp nhiễm, ví dụ nh− mảnh vỡ của thủy tinh, hoặc các mảnh kim loại. 16.20. Cần ghi chép và điều tra mọi sai lệch đáng kể so với sản l−ợng dự kiến. 16.21. Cần kiểm tra để đảm bảo rằng các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu vực này sang khu vực kia đ−ợc tiếp nối đúng cách. 16.22. ống dẫn n−ớc cất hoặc n−ớc khử i-on và các đ−ờng ống n−ớc khác, nếu có, phải đ−ợc làm vệ sinh và bảo quản theo đúng quy trình thao tác bằng văn bản trong đó nêu chi tiết các giới hạn về vi sinh vật và biện pháp cần tiến hành khi giới hạn này không đạt. 47
48. 16.23. Máy móc và dụng cụ đo l−ờng, cân, ghi chép, và kiểm soát phải đ−ợc bảo d−ỡng và hiệu chuẩn theo định kỳ nhất định và việc bảo d−ỡng, hiệu chuẩn phải đ−ợc l−u hồ sơ. Để đảm bảo máy móc thiết bị hoạt động đạt yêu cầu, cần kiểm tra khả năng thực hiện thử nghiệm của dụng cụ hàng ngày hoặc tr−ớc khi dùng. Cần nêu rõ ngày hiệu chuẩn và bảo d−ỡng và ngày cần hiệu chuẩn lại, tốt nhất là ghi ngay trên nhãn dán trên thiết bị. 16.24. Các thao tác sửa chữa và bảo d−ỡng không đ−ợc gây nguy hiểm cho chất l−ợng sản phẩm. Thao tác đóng gói 16.25. Khi đang lập ch−ơng trình cho các thao tác đóng gói, cần đặc biệt chú ý giảm tối đa nguy cơ gây nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi. Các sản phẩm khác nhau không nên đ−ợc đóng gói trong những khu vực gần nhau, trừ khi có vách ngăn cơ học hoặc một hệ thống ngăn cách nào khác có mức đảm bảo t−ơng đ−ơng. 16.26. Tr−ớc khi bắt đầu thao tác đóng gói, cần có các b−ớc kiểm tra để đảm bảo là khu vực làm việc, dây chuyền đóng gói, máy in, và các máy móc thiết bị khác đã sạch và không có sản phẩm, nguyên vật liệu hay tài liệu dùng tr−ớc đó mà không cần cho thao tác hiện thời. Việc dọn quang dây chuyền cần tiến hành theo đúng quy trình phù hợp và danh mục kiểm tra, và phải đ−ợc l−u hồ sơ. 16.27. Tên và số lô của sản phẩm đang đ−ợc xử lý trên dây chuyền phải đ−ợc treo ở mỗi điểm hoặc dây chuyền đóng gói. 16.28. Thông th−ờng, việc dán nhãn phải đi liền với việc đóng thuốc và gắn xi càng nhanh càng tốt. Nếu ch−a dán nhãn ngay đ−ợc cần thực hiện quy trình phù hợp để đảm bảo không xảy ra lẫn lộn hoặc dán nhãn nhầm. 16.29. Cần kiểm tra và ghi lại tính chính xác khi in ấn (ví dụ in mã số và ngày hết hạn) đ−ợc thực hiện riêng biệt hoặc trong khi đóng gói. Cần chú ý việc in bằng tay, phải kiểm tra lại theo định kỳ phù hợp. 16.30. Cần đặc biệt thận trọng khi dùng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè ở ngoài dây chuyền và trong các thao tác đóng gói tay. Th−ờng nên sử dụng cuộn nhãn cắt khi dán để tránh lẫn lộn. Dùng ph−ơng pháp kiểm tra nhãn bằng thiết bị điện tử tự động ngay trên dây chuyền sẽ giúp ích trong việc ngăn ngừa lẫn lộn, nh−ng cần kiểm tra để đảm bảo rằng máy đọc mã, máy đếm nhãn hoặc các thiết bị điện tử t−ơng tự khác hoạt động chính xác. Khi nhãn đ−ợc dán bằng tay, cần thực hiện các kiểm tra trong quá trình th−ờng xuyên hơn. 48
49. 16.31. Những thông tin đ−ợc in hoặc dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng, khó phai hoặc khó tẩy xoá. 16.32. Kiểm tra th−ờng xuyên sản phẩm trên dây chuyền trong khi đóng gói ít nhất phải bao gồm việc kiểm tra đối với: a) hình thức chung của bao gói; b) xem việc đóng gói có hoàn thiện không; c) xem có dùng đúng sản phẩm và bao gói không; d) xem việc in đè có đúng không; e) máy giám sát trên dây chuyền có hoạt động chính xác không. Mẫu đã lấy ra khỏi dây chuyền đóng gói không đ−ợc để trở lại. 16.33. Những sản phẩm có liên quan đến một sự cố bất th−ờng trong đóng gói chỉ đ−ợc đ−a trở lại quy trình sau khi đã qua kiểm tra, điều tra đặc biệt và đ−ợc ng−ời có thẩm quyền cho phép. Cần có hồ sơ chi tiết về thao tác này. 16.34. Những khác biệt có ý nghĩa hoặc bất th−ờng trong việc đối chiếu l−ợng sản phẩm chờ đóng gói và bao bì có in ấn, với số l−ợng đơn vị thành phẩm, cần đ−ợc điều tra, cân nhắc thoả đáng và ghi hồ sơ tr−ớc khi cho xuất lô. 16.35. Khi hoàn thành thao tác đóng gói, mọi nguyên liệu bao gói đã in số lô mà ch−a dùng đến đều phải huỷ, việc huỷ bỏ phải đ−ợc ghi hồ sơ. Nếu bao bì in sẵn ch−a có số lô đ−ợc trả về thì phải theo một quy trình trong đó quy định rõ các kiểm tra cần thực hiện tr−ớc khi trả lại nguyên vật liệu ch−a dùng về kho. 17. Thực hành tốt trong kiểm tra chất l−ợng 17.1. Kiểm tra chất l−ợng là một phần của GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và kiểm nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình duyệt xuất để đảm bảo đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không đ−ợc xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm không đ−ợc xuất đem bán hay cung cấp, nếu nh− chúng ch−a đ−ợc đánh giá là đạt chất l−ợng. Kiểm tra chất l−ợng không chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thí nghiệm, mà bao gồm mọi quyết định liên quan đến chất l−ợng sản phẩm. 17.2. Tính độc lập của bộ phận kiểm tra chất l−ợng so với bộ phận sản xuất đ−ợc coi là yêu cầu cơ bản. 17.3. Mỗi nhà sản xuất (chủ sở hữu giấy phép sản xuất) đều phải có bộ phận kiểm tra chất l−ợng. Bộ phận kiểm tra chất l−ợng cần phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền quản lý của một ng−ời có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, ng−ời này có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Cần có đủ 49
50. nguồn lực để đảm bảo rằng mọi biện pháp về kiểm tra chất l−ợng đều đ−ợc thực hiện có hiệu quả và đáng tin cậy. Các yêu cầu cơ bản đối với kiểm tra chất l−ợng nh− sau: (a) Phải có đủ cơ sở trang thiết bị, nhân viên đ−ợc đào tạo và quy trình đ−ợc phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, và nếu cần để theo dõi điều kiện môi tr−ờng vì mục đích tuân thủ nguyên tắc GMP; (b) Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải đ−ợc thực hiện bằng các ph−ơng pháp và do những nhân viên đ−ợc bộ phận kiểm ra chất l−ợng phê duyệt; (c) Phải thực hiện việc thẩm định; (d) Phải lập hồ sơ (bằng tay và/hoặc bằng thiết bị ghi chép) để chứng minh rằng tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần thiết đều đã thực sự đ−ợc tiến hành, và bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đều đã đ−ợc ghi đầy đủ vào hồ sơ và đ−ợc điều tra; (e) Thành phẩm phải có chứa các chất theo đúng thành phần định tính và định l−ợng của sản phẩm nh− đ−ợc mô tả trong giấy phép l−u hành; các thành phần phải đạt mức độ tinh khiết quy định, đ−ợc đóng trong bao bì phù hợp và dán nhãn đúng; (f) Phải ghi lại kết quả kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các nguyên vật liệu và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm; việc đánh giá sản phẩm phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên quan, việc đánh giá những sai lệch so với quy trình đã định; (g) Không đ−ợc xuất một lô sản phẩm nào ra bán hay cung cấp tr−ớc khi ng−ời đ−ợc uỷ quyền chứng nhận rằng lô sản phẩm đó theo đúng các yêu cầu trong giấy phép l−u hành. ở một số n−ớc, bằng luật định, ng−ời ta quy định việc xuất lô phải là nhiệm vụ của ng−ời đ−ợc uỷ quyền của bộ phận sản xuất và ng−ời đ−ợc uỷ quyền của bộ phận kiểm tra chất l−ợng; (h) Cần l−u giữ đủ l−ợng mẫu nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có thể kiểm nghiệm sản phẩm sau này nếu cần thiết; mẫu l−u phải đ−ợc giữ trong bao bì ngoài trừ khi bao bì ngoài có kích cỡ đặc biệt lớn. 17.4. Kiểm tra chất l−ợng nói chung cũng còn có những nhiệm vụ khác, ví dụ nh− xây dựng, thẩm định và thực hiện tất cả các quy trình kiểm tra chất l−ợng, đánh giá, duy trì và bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm, đảm bảo việc theo dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham gia điều tra những khiếu nại liên quan 50