Dược lý lâm sàng

480 trang hapham 2860

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Dược lý lâm sàng", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

duoc_ly_lam_sang.pdf

Nội dung text: Dược lý lâm sàng

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG BÀI 1. KHÁI NIỆM VỀ THUỐC 1.1. Khái niệm về thuốc : Thuốc là những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hóa dược hay sinh hm : + Phòng bệnh, chữa bệnh. + Phục hồi, điều chỉnh chức năng cơ thể. + Làm giảm triệu chứng bệnh. + Chẩn đoán bệnh. + Phục hồi hoặc nâng cao sức khỏe. + Làm mất cảm giác một bộ phận cơ thể hay toàn thân. + Làm ảnh hởng đến quá trình sinh sản. + Làm thay đổi hình dáng cơ thể 1.2. Tên thuốc : 1.2.1. Tên hóa học : nếu hoạt chất của thuốc là chất hóa học. 1.2.2. Mã số : đợc sử dụng trong quá trình thuốc còn đang đợc thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng. Ví dụ dịch chiết từ lá Bạch quả ( Ginkgo biloba L. ) trong quá trình thử nghiệm mang mã số EGb 761. 1.2.3. Tên chung ( nonproprietary name ), còn đợc gọi là tên gốc ( generic name ; nom generique ). Tơng ứng với mỗi thuốc nhất định, mỗi nớc có một tên chung đợc chấp thuận sử dụng trong nớc đó. Ví dụ ở Pháp, tên chung các thuốc đợc ghi trong Dợc điển quốc gia. Còn ở Mỹ, tên chung của thuốc do một hội đồng xem xét lựa chọn. 1.2.4. Tên chung quốc tế ( INN = international nonproprietary name hay DCI = De- nomination commune internationale ). Năm 1953, WHO đề nghị nên chọn cho mỗi dợc chất một tên chung đợc quốc tế thừa nhận dựa trên các nguyên tắc : ngắn gọn, dễ đọc, dễ viết, khó nhầm lẫn, tiện sử dụng, phản ánh nhóm tác dụng dợc l{ cũng nh đại diện cấu trúc hóa học. 1.2.5. Tên biệt dược hay tên đặc chế ( trade mark name; brand name; nom de marque; sp cialit pharmaceutique; tên thơng mại ). Sau tên biệt dợc có thể có dấu hiệu â chứng tỏ tên thuốc đã đợc đăng k{ tại Văn phòng sáng chế ( ở Mỹ ) hoặc đã
cầu chứng tại Tòa án ( ở Pháp ). WHO khuyến cáo các nớc không nên dùng tên chung quốc tế làm tên bi?ệt dợc. * Ví dụ các tên thuốc : paracetamol. + Tên chung quốc tế ( INN, DCI ) : paracetamol. + Tên chung ở Mỹ : ac- etaminophen. Tên chung ở Pháp : paracetamol. + Tên hóa học : N-acetyl p- aminophenol; P.acetamidophenol; 4-hydroxyacetanilid. + Tên biệt dược : algo- tropin, cetamol, datril, efferalgan, panadol, paradon 1.3. Hạn dùng : + Hạn dùng thuốc là khoảng thời gian được ấn định cho một loại thuốc mà trong thời gian này thuốc được bảo quản trong điều kiện quy định phải đảm bảo đạt chất lợng theo tiêu chuẩn đã đăng k{. + Hạn dùng thuốc thường được ghi bằng số hoặc bằng chữ trên nhãn thuốc nhằm chỉ rõ sau thời hạn này, thuốc không còn giá trị sử dụng. + Một số ký hiệu về hạn dùng : HD ( Việt Nam ), expiry date, EXP. date, EXP., EXD., E.D.; Exp., use by, best before ( Anh ) + Các ký hiệu tơng tự : validity, shelf-life ( tuổi thọ của thuốc ).1.4. Tiêu chuẩn chất lợng thuốc: 1.4.1. Tiêu chuẩn GMP ( good pharmaceutical manufacturing practice ) : do WHO quy định. Ký hiệu : GMP 1.4.2. Tiêu chuẩn các Dợc điển quốc tế hoặc quốc gia có uy tín : + Dược điển Mỹ ( USP = The United states pharmacopoeia ). Đã có USP 24 ( USP XXIV – 2000 ) + Dược điển Anh ( BP = British pharmacopoeia ). + Dược điển Châu Âu ( EP = European pharmacopoeia ). + Dược điển Hàn Quốc ( KP = Korean pharmacopoeia ) 1.4.3. Tiêu chuẩn FDA ( Food and drug administration - Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc ): - KFDA = Korea food and drug administration. - US-FDA = The United states food and drug administration.
1.4.4. Các cấp tiêu chuẩn Việt Nam về thuốc : a- Tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam ( DĐVN ): là tiêu chuẩn cấp nhà nớc về thuốc. Có DĐVN III ( 2002 ).b- Tiêu chuẩn cơ sở : + Là tiêu chuẩn do cơ sở sản xuất thuốc biên soạn, áp dụng đối với các sản phẩm do cơ sở đó sản xuất ra. Viết tắt : TCCS. + Có 2 loại tiêu chuẩn cơ sở : - TCCS của những sản phẩm lu hành ở thị trờng : phải đăng k{ với cơ quan có thẩm quyền. Các mức tiêu chuẩn chất lợng không đợc thấp hơn các mức quy định trong tiêu chuẩn DĐVN. - TCCS của các thuốc pha chế trong đơn vị (không lu hành trên thị trờng): do thủ trởng đơn vị xét duyệt và ban hành 1.4.5. Tiêu chuẩn của các nhà sản xuất nước ngoài + Đó là tiêu chuẩn do nhà sản xuất tự đặt ra cho các sản phẩm của mình. Tiêu chuẩn này thờng tơng đơng với tiêu chuẩn của các Dợc điển quốc gia hoặc quốc tế có uy tín cao ( BP, USP, EP, KP ). + Ký hiệu : home standard, in-house, munufacturer’s ( standard, specification ) BÀI 2. CHUYỂN HÓA THUỐC 1. Hậu quả của chuyển hóa thuốc 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác + Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase. + Huyết thanh : esterase. + Phổi : oxydase. + Vi khuẩn ruột : reductase, decarboxylase. + Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase. + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc. 3. Các pha chuyển hóa Thông thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha. 3.1. Pha I: bao gồm các phản ứng: oxy hoá, oxy khử và phản ứng thuỷ phân. 3.1.1. Phản ứng oxy hoá: Là phản ứng phổ biến nhất, đượcxúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed function oxydase enzym - mfO) có nhiều trong microsom g?an - họ enzym cytochrom P450
(Cyt P450). Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước: a.Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hoá của Cyt - P450(Fe3+) tạo thành phức hợp RH - P450 (Fe3+). b.Phức hợp RH - P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+). c.Sau đó, phức hợp RH - P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hoá. d.Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt - P450 được tái tạo. Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc được tóm tắt như sau :R-H + 2e- + 2H+ + O2 R- OH + H2O* Những phản ứng oxy hoá khác: MAO nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần kinh trung ương, xúc tác cho giáng hoá catecholamin và serotonin ở hệ thần kinh, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa amin. 3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, bởi enzym nitro reduc- tase, dehydrogenase. RNO2 RNO RNHOH RNH2 (Nitrobenzen, Cloramphenicol, Clorazepam) 3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: Các ester (procain, aspirin, succinylcholin, clofibrat ) : R1COOR2 RCOOH + R2OH Các amid (procainamid, lidocain, indomethacin) : RCONHR1 R- COOH + R1NH2 Một số thuốc và một số chất là este hoặc amid được thủy phân nhờ esterase hoặc amidase ở gan, ruột, huyết tương, não Sau khi thủy phân, các chất này để lộ ra các nhóm chức OH hoặc NH2 và dễ dàng liên hợp với acid glucuronic hoặc acid acetic hay acid sulfuric. Amidase hoạt tính yếu hơn esterase nên Procainamid khó chuyển hóa hơn Procain. Do vậy, Procainamid tác dụng k o dài hơn Procain. Acetylcholin là chất trung gian hóa học của hệ thần kinh cũng bị thuỷ phân thành acid acetic và cholin dưới sự xúc tác của cholinesterase. *Đa số các thuốc được chuyển hoá ở pha I; Các thuốc sau khi được chuyển hoá sẽ: Giảm tác dụng hoặc mất độc tính. Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức trong cấu trúc phân tử: - OH, - COOH, - NH2, - SH tham gia vào phản ứng liên hợp ở pha II *Tuy nhiên
: + Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng : - Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin - Aldomet chuyển hóa thành a- metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn chất mẹ VD: - Phenacetin Paracetamol - Diazepam Oxazepam - Digitoxin Digoxin - Prednisolon Prednison (Có thể sử dụng chất con để sản xuất thuốc). + Một số ít qua chuyển hóa làm tăng độc tính : - Parathion Paraoxon (diệt côn trùng) - Carbon tetraclorid CCl- Carbon tetraclorid CCl (Cl - gây hoại tử gan) 3.2. Pha II : Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội sinh: acid acetic, acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (glycin). . . để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, dễ bị ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ - là quá trình khử độc: Điều kiện: các phản ứng này đòi hỏinăng lượng và cơ chất nội sinh Các phản ứng liên hợp chính: 3.2.1. Với acid glucuronic : Có nhiều chất liên hợp với acid glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc acid có nhân thơm (acid salicylic, acid nicotinic ) cho dẫn xuất N-glucuronid. Những ch xúc tút có S khi glucuro - hợp sẽ tạo dẫn xuất S - glucuronid. Phản ứng có thể tóm tắt như sau : Dạng glucuronid của thuốc vừa được tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá được ở PH sinh lý, rất tan trong nước, cho nên sẽ thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy phản ứng glucuro liên hợp rõ ràng là một quá trình giải độc của thuốc. 3.2.2. Liên hợp với acid sulfuric Các chất có nhóm chức rượu hoặc phenol, ví dụ Cloramphenicol, Estrol, Butanol sẽ liên hợp với acid sulfuric ở trong cytosol của tế bào dưới sự xúc tác của en- zym sulfotransferase. PAPS + R-OH R-SO4 + PAP H C6H5OH + H2SO4 SO4
3.2.3. Với acid acetic Những thuốc có chứa amin bậc nhất (như histamin), các sulfamid, các hydrazin (như isoniazid), đều có thể acetyl hoá; sulfanilamid sau khi aceto hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh khó tan, gây tổn thương bộ máy tiết niệu. Trong cơ thể các phản ứng chuyển hóa thuốc ở pha I, II xẩy ra chủ yếu ở gan, ngoài ra còn xẩy ra ở một số cơ quan như thận, niêm mạc ruột, phổi, da ở tế bào, phản ứng chuyển hóa xẩy ra ở lưới nội bào, cytosol, ty lạp thể, nhân và màng bào tương. 4. Ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, hậu quả 4.1. Ức chế enzym microsom Với thuốc nào mất tác dụng sau khi bị oxy hóa ở microsom gan, sau khi enzym chuyển hóa bị ức chế, thuốc sẽ tăng tác dụng, tăng độc tính. Một vài ví dụ ở người : 4.2. Cảm ứng enzym microsom : Hiện tượng làm tăng tổng hợp các protein - enzym gọi là cảm ứng enzym. (Induc- tion); chất gây được hiện tượng cảm ứng enzym là chất gây cảm ứng. (Inductor). Đến nay đã tìm thấy trên trên 200 chất gây được cảm ứng enzym oxy hóa thuốc ở microsom gan, giúp thuốc chuyển hóa nhanh hơn bình thường, mất tác dụng nhanh (hoặc mất độc tính nhanh). Sau đây là danh mục một vài chất gây cảm ứng enzym mà ta thường gặp : Glutethimid, Barbiturat, Diphenylhydantoin, Meprobamat, Diazepam, Chlorpro- mazin, Promazin, Iproniazid, Imipramin, Nikethamid, Phenylbutazon, Tolbutamid, Carbutamid, Diphenhydramin, Rifampycin Nhận xét :khi kết hợp thuốc cùng một lúc - Nếu chất chuyển hoá ít tác dụng hơn chất mẹ, thì qua cảm ứng enzym, thuốc sẽ giảm nhanh tác dụng và giảm độc tính như với Meprobamat, Barbiturat, Tolbu- tamid v.v - Nếu phải qua chuyển hoá thì thuốc mới có tác dụng hoặc tăng tác dụng, thì cảm ứng enzym, ngược lại, ại k o theo tăng mạnh tác dụng dược l{ (và độc tính) của thuốc , ví dụ Parathion CCl4, Primaquin, Imipramin v.v - Nếu thuốc không chuyển hoá qua miorosom gan, thì bất cứ loại chất gây cảm ứng nào cũng chẳng làm thay đổi dược động học và tác dụng của thuốc đó, ví dụ với Acetazolamid, Aspirin, Barbital, kháng sinh loại Aminoglycosid, Lithium v.v . - Có thuốc dùng liên tục dẫn đến gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính thuốc đó: Rifampycin, Carbamazepin, một số Barbiturat, Meprobamat, Diphenylhydantoin, Phenylbutazon, Corticoid
5. Ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan 5.1. Qua chuyển hoá ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc : 5.1.1. Qua chuyển hoá mất tác dụng : + Đa số các thuốc qua chuyển hoá tạo thành chất ít tan trong lipid, dễ liên hợp, dễ ion hoá ở pH sinh lý, mất tác dụng và dễ thải trừ ra ngoài. Ví dụ : Clopromazin, các Barbiturat, Phenytoin v.v + Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đổi cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác. Ví dụ : - Thay nhóm methyl của Tolbutamid bằng Cl ta được Clopropamid có t/2 kéo dài 12 - 24 h, trong khi đó Tolbutamid có t/2 = 4 - 7 h. - Procain bị esterase thuỷ phân mất tác dụng nhanh. Khi thay đổi cấu trúc tạo thành Procainamid bị chuyển hoá chậm hơn nên tác dụng k o dài hơn. 5.1.2. Qua chuyển hoá mới có tác dụng : + Một số tiền thuốc (prodrugs bản thân chưa có tác dụng dược l{. Sau khi vào cơ thể, các thuốc này bị chuyển hoá tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng dược lý. Ví dụ : Cyclophosphamid Aldophosphamid + Với những thuốc thông qua chuyển hoá mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc. Ngược lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng. 5.1.3. Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác dụng : Một số chất sau khi chuyển hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít tác dụng phụ hơn chất mẹ. VD: Phenacetin Paracetamol 5.2. Qua chuyển hoá tăng độc tính * Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hoá càng làm tăng độc tính của CCl4 . * Parathion là chất diệt côn trùng, bản thân nó không ức chế cholinesterase của côn trùng, vật chủ, nhưng trong cơ thể côn trùng và người parathion bị chuyển hoá qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác dụng ức chế cholinesterase của côn trùng và người, gây độc cho người và côn trùng. * Primaquin là thuốc chống sốt r t khi vào cơ thể bị chuyển hoá thành demethylprimaquin, 5 - OH - primaquin và 5 - OH - demethylprimaquin.
Chính 3 chất chuyển hoá này gây met-Hb hoặc thiếu máu tan máu. Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetyliso- niasid. Acetylisoniasid bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất chuyển hóa độc với tế bào gan. Trong điều trị lao, phối hợp INH với Rifampycin (một chất gây cảm ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm tăng tổn thương gan. PHÂN PHỐI THUỐC Gắn thuốc vào protein huyết tươngSau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác dụng, tại máu, thuốc được chia làm 2 dạng : - Dạng kết hợp với protein huyết tương - Dạng tự do * Khả năng gắn vào protein huyết tương tuz theo từng loại thuốc : Gắn mạnh 75 - 98% : Sulfamid chậm, Quinin, Rifampicin, Digoxin, Lincomycin, in- domethaxin, Dicumarol. . . Gắn yếu : 1 - 8% : Sulfaguanidin, Barbital Một số ít chất không gắn được vào protein huyết tương, đó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong nước : Ure, ouabain, Glucocorticoid Ý nghĩa : - Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính ( phức hợp thuốc - protein ). Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc phức hợp ( thuốc- protein ) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, không giáng hoá, không khuyếch tán qua màng sinh vật, không thải. Phức hợp đó là nguồn cung cấp thường xuyên ở dạng tự do, kéo dài tác dụ?ng của thuốc. - Do được gắn vào protein huyết tương tính hoà tan của thuốc trong nước cũng tăng theo ( Dicoumarol ít tan trong nước sẽ trở nên dễ tan trong huyết tương ). - Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc tăng, tác dụng và độc tính tăng theo, do đó cần lưu { phối hợp thuốc trong điều trị : người bị bệnh dùng Tolbutamid và Phenlbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy, bệnh nhân dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột). - Trẻ em : khả năng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc. * Trong quá trình điều trị bệnh những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ độ cao ( liều tấn công ) để bão hoà
vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đạt hiệu lực. * Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết tương và vào tổ chức khác ( tác dụng chọn lọc ) thì điều trên không còn đúng. Ví dụ : Digital gắn vào protein, nhưng còn gắn mạnh vào tổ chức tim ( Gấp 5 lần protein huyết tương ) tác dụng rõ ở tim. BÀI 3. ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC 1. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc - Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M ≤ 600. Chúng đều là các acid hoặc các base yếu. - Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P M = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn (như alteplase- tPA- là protein có P M = 59.050). Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000. Để gắn “khít” vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh nghiệm cho thấy P M nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng. Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích (-)) và một proton (H +). C8H7O2COOH ↔ C8H7O2COO + H+ Apirin trung tính Aspirin anion Proton Một số thuốc là base yếu : là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+)) bằng cách kết hợp với 1 proton: C12H11ClN3NH3 ↔ C12H11ClN3NH2 + H + Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tính - Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để: Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu. Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid . Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong mỡ thích hợp. - Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Hend erson-HasselbACh:
K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa pKa dùng cho cả acid và base. pKa +pKb=14 Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại. Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được? qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0. Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi Có trọng lượng phân tử thấp Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường. Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước) Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào 1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (1 00- 200), tan được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. Ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7 - 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương. 1.3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ). Những phân tử thuốc tan được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp. Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng . Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng. Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường. Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gi- an 2 là huyết tương có pH = 7 (H.1) Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: Ở gian 1 (dạ dày): [ R- COOH ] log = ————— 4 - 1 = 3; Log của 3 = 1000
[ R - COO- ] Ở gian 2 (máu): [ R- COOH ] log = ————— 4 - 7 = - 3; Log của - 3 = 1/1000 [ R - COO- ] Vì chỉ phần không ion hóa và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ chuyển từ gian 1 (dạ dày) sang gian 2 (máu) và được hấp thu. Trị số pKa của một số thuốc là acid yếu và base yếu được g hi ở bảng1. Nên nhớ rằng base có pKa cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu. cid yếu pKa Base yếu pKa Salicylic acid Acetylsalicylic acid Sulfadiazin Barbital Boric acid Reserpin 6.6 Codein 7.9 Quinin 8.4 Procain 8.8 Atropin 9. Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu (ở nhiệt độ 250C) Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Quabảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi t rường. Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hóa của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ. Đối với một chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hòa tan của khí mê trong máu. 1.4. Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một “chất vận ch?uyển” (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học. * Đặc điểm của sự vận chuyển này là: - Có tính bão hòa: do số lượng carrier có hạn
- Có tính đặc hiệu: mỗi carrier chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó. - Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn cạnh tranh với 1 carrier, chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn. - Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả năng gắn thuốc để vận chuyển. * Hình thức vận chuyển: có hai cách - Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát) : khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự vận chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ của Na +Vận chuyển tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP thuỷ phân, thường được gọi là các “bơm”, thí dụ sự vận chuyển của Na+, K+, Ca++,I-, acid amin. Hình 1.3. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2.1. Sự hấp thu Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: - Độ hòa tan của t huốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng - pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc. - Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh. - Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càn g nhiều mạch, càng hấp thu nhanh. - Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh. Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là ”first pass metabolism” (chuyển hóa do hấp thu hay
chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược l{, được gọi là sinh khả dụng (bioavail- ability) của thuốc (xin xem ở phần sau) Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường v à các đặc điểm của chúng. 2.1.1. Qua đường tiêu hóa Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên. Nhược điểm là bị các enzym tiêu hóa phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét 2.1.1.1. Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất 2.1.1.2. Thuốc uống Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau: * Ở dạ dày: - Có pH = 1- 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat?. - Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu. - Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích * Ở ruột non: Là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng (> 40 m 2), lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ 6 đến 8). - Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid (sulfaguanidin, streptomycin) thì ít được hấp thu. - Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ các loại cu- ra. - Các anion sulfat SO 4 không được hấp thu: MgSO 4, Na2SO4 chỉ có tác dụng tẩy.2.1.1.3. Thuốc đặt trực tràngKhi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em) thì có dạ ng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu. Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu
môn. 2.1.2. Thuốc tiêm - Tiêm dưới da: do có n hiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm - Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da - một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp. - Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu n hanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu h ay thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm mạch máu. 2.1.3. Thuốc dùng ngoài - Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân. - Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau. Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin) Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng p), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion -di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da. Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì đư ợc lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc. - Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây
tác dụng không mong muốn. 2.1.4. Các đường khác - Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng (80 - 100 m2?) nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu ( hay hệ số phân ly máu: khí λ) Một số thuốc có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản). - Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao (hy- perbaric solution) hơn dịch não tuỷ. 2.1.5. Thông số dược đông học của sự hấp thu: sinh khả dụng (F) 2.1.5.1. Định nghĩa: Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và vận tốc hấp thu t huốc (biểu hiện qua C max và Tmax) so với liều đã dùng . Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc. 2.1.5.2. Ý nghĩa BÀI 4. KHÁI NIỆM TƯƠNG TÁC THUỐC 1. Một số khái niệm cơ bản Tương tác thuốc là hiện tượng xẩy ra khi hai thuốc trở lên được sử dụng đồng thời. Sự phối hợp làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thứ thuốc đó. Khi phối hợp thuốc nhằm lợi dụng tương tác thuốc theo hướng có lợi để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc. Thế nhưng, trong thực tế điều trị có những tình huống hoàn toàn bất ngờ: cũng một thuốc ở mức liều điều trị mà khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng, ngược lại, dùng với thuốc kia thì lại xẩy ra ngộ độc.
Tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số loại thuốc phối hợp, có nghĩa là nguy cơ rủi ro, thất bại cũng tăng theo. Do đó việc cho thuốc và phối hợp thuốc trong điều trị là 1 vấn đề phức tạp, luôn đặt ra cho người thầy thuốc phải cân nhắc và luôn phải quan tâm đến hiện tượng tương tác thuốc có thể xảy ra. Nhận định về tương tác thuốc để hướng dẫn cho bênh nhân khi sử dụng thuốc và có những lời khuyên với bác sĩ khi gặp những đơn thuốc phối hợp không đúng. Các tình huống có thể xảy ra khi phối hợp thuốc được tóm tắt như sau: 2. Sự phối hợp thuốc dẫn tới tăng tác dụng - tương tác có tính hiệp đồng Sự phối hợp thuốc làm tăng hiệu quả tác dụng là mục tiêu trong điều trị. Đó là sự tương tác mang tính hiệp đồng thuốc, nó xảy ra tại các receptor khác nhau, nhưng có cùng đích tác dụng là: làm tăng hiệu quả điều trị. Các khả năng có thể xảy ra với loại tương tác này là: 2.1.Hiệp đồng cộng (Additive) * Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau mà tác dụng thu được bằng tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hợp đồng cộng. Thí dụ: Nhờ có sự phối hợp này mà Olcandomycin nới rộng được phổ tác dụng, còn Tetraxyclin thì giảm được liều, do đó giảm được độc tính. * Những tương tác có thể xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng rất phổ biến trong điều trị. Ví dụ: Phối hợp thuốc lợi tiểu - an thần với các thuốc chống tăng huyết áp để điều trị bệnh huyết áp cao. Phối hợp kháng sinh với các thuốc giảm tiết HCL để điều trị viên lo t đường tiêu hoá. Phối hợp? kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị lao * Các phối hợp này thường được áp dụng phổ biến trong điều trị, tuy nhiên cũng hay gặp những tương tác bất lợi do bác sĩ vô tình phối hợp các thuốc có tên biệt dược khác nhau, nhưng thực tế lại là cùng một hoạt chất . Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh nhóm Aminoglycozid: Gentamycin + Strepto- mycin > làm tăng suy thận và điếc không hồi phục. 2.2. Hiệp đồng tăng cường (Potencial) * Khi tác dụng phối hợp vượt tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hiệp đồng tăng cường. Loại hiệp đồng này thường xảy ra khi các chất thành phần tác dụng lên những khâu khác nhau trên cùng một chuỗi phản ứng:
Ví dụ: P.A.BA FH2 FH4 (-) (-) Sulffamid Trimethoprim Pyrimetamin Acid Folic là Coenzym giúp vi khuẩn tạo nên các base purin, thymin và các acid amin cần tổng hợp ADN, ARN để vi khuẩn phát triển. Sunfamid do cạnh tranh với P.A.B làm giảm lượng FH2, còn các dẫn chất Pir- imidin (trimethoprim, pirimethamin) lại ức chế enzym DHFR xúc tác cho quá trình chuyển FH2 thành FH4, làm giảm lượng FH4. Kết quả cuối cùng là thiếu acid Folic, vì vậy ức chế sự phát triển vi khuẩn. Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức (chứ không phải một phép cộng thông thường), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại, đó là nguyên tắc để tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao. * Khi phối hợp lại hai thuốc tác dụng kìm khuẩn như trong chế phẩm : Co tri- moxazol (Bactrim) gồm: Sulfamethoxazol + Trimethoprim) , ta lại thu được tác dụng diệt khuẩn. Chế phẩm này có tác dụng rất tốt với những vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác. Chế phẩm Fansidar: (Sulfadoxin + Pyrimethamin). Hiệp đồng vượt mức còn được tạo nên khi chất chính - chất chủ vận, được tăng tiềm lực nhờ chất phối hợp có thể không tác dụng lên một cơ quan đích với chất chính. Ví dụ: Clofibrat dùng chung với thuốc kháng Vitamin K làm tăng tác dụng chống đông máu, mặc dù Clofibrat không có tác dụng chống đông. Thuốc co mạch adrenalin sẽ làm tăng tác dụng gây tê từng vùng của novocain khi dùng phối hợp . Khi điều trị cao huyết áp thường phối hợp thuốc lợi tiểu với thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu làm giảm lưu lượng tuần hoàn và thuốc giãn mạch có tác dụng hạ huyết áp tốt hơn. Tất cả những tương tác hiệp đồng kể trên, đều thuộc loại tương tác về mặt dược lực, nghĩa là hiệp đồng về mặt tác dụng. 3. Sự phối hợp thuốc dẫn tới giảm tác dụng - tương tác có tính đối kháng.
* Khi phối hợp thuốc người ta cố gắng tránh những phối hợp làm giảm tác dụng của nhau. Tuy nhiên, nhiều lúc tương tác này lại được sử dụng như một vũ khí lợi hại để giải độc thuốc hoặc để làm giảm những tác dụng phụ của chất chủ vận. Có những khả năng đối kháng sau Đối kháng Hoá học Dược lý Vật lý Dược động học Dược lực học Hấp thu Phân bố Chuyển hoá Thải trừ Cạnh tranh Không cạnh 3.1. Đối kháng hoá học * Tương tác hoá học có thể gặp với tất cả các loại phản ứng hoá học mà ta đã biết. Khi trộn chung các thuốc ở ngoài cơ thể nếu xảy ra hiện tượng tủa, có khi chuyển thành dạng khí bay lên, hoặc dung dịch đổi ?màu ta có thể dễ dàng nhận biết và tránh được. Ví dụ: Các muối của kiềm hữu cơ và acid hữu cơ, khi trộn chung sẽ xẩy ra phản ứng trao đổi, dẫn đến giảm độ tan: Streptomycin sulfat trộn với natri benzyl penicilin, dimedrol clohydrat với barbital natri (tủa dimedrrol và bar- bital). Điều đáng chú { là có những phản ứng ta không nhìn thấy được nhưng nó lại tạo ra các sản phẩm không có hoạt tính hoặc độc với cơ thể. Ví dụ: - Không nên trộn vitamin B12 với bất kz một vitamin nào trong syrine vì coban sẽ phá huỷ các vitamin. Khi trộn B12 với B1, sản phẩm tạo thành sẽ gây dị ứng do tác động của B12 đến B1. - Glucose là một chất có tính khử, vì vậy việc pha một thuốc như morphin, no- radrenalin, glycozid trợ tim vào dung dịch này để truyền nhỏ giọt hoặc thụt trực tràng là không nên. Những tương tác xẩy ra ngoài cơ thể gọi là tương kỵ (incompatility), cần tính đến cả khả năng phản ứng khi thuốc đã vào cơ thể. Các alcaloit bị tủa bởi thuốc chứa tanin, tetraxyclin tạo chelate với các ion kim loại hoá trị II.III lúc đó thuốc sẽ không được hấp thu. Hiện tượng đó gọi là tương tác thuốc (inter- action). - Những tương tác đối lập rất cần tránh vì làm giảm tác dụng của thuốc Ví dụ: Không uống vitamin B1 cùng một lúc với các penicilin hoặc streptomycin vì vitamin B1 phá huỷ các kháng sinh này. Nếu đồng thời dùng vitamin B1 với vitamin B6 thì pyridoxin sẽ ngăn cản quá
trình photphorin hoá của vitamin B1, tức là cản trở vitamin B1 chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học. Không uống acid nicotinic (vitamin PP) với vitamin B6 vì vitamin PP sẽ phá huỷ vitamin B6 (vitamin PP là cofactor của enzym NADP). - Nên nhớ rằng vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hoá của enzym vận chuyển nhóm NH2 và khử carboxyl của các acid amin; Do đó khi điều trị bệnh Parkinson không nên phối hợp Levodopa với vitamin B6 ở liều cao. 3.2. Đối kháng vật lý Các thuốc bọc : albumin (lòng trắng trứng), tinh bột sẽ giảm tác dụng của một số thuốc kích ứng (corticoid). Than hoạt là chất hấp phụ tốt nhiều thuốc khi ngộ độc. 3.3. Đối kháng dược lý: bao gồm đối kháng dược lực học và đối kháng dược động học. 3.3.Đối kháng dược lực học Là đối kháng do đối lập về tác dụng và cơ chế tác dụng. Có 2 loại đối kháng: 3.3.1. Đối kháng cạnh tranh: 2 thuốc tác dụng lên cùng một receptor (Rp), thuốc nào có ái lực mạnh hơn với Rp sẽ phát huy được tác dụng. Nói một cách khác: chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor, thuốc nào có ái lực mạnh hơn với receptor sẽ phát huy tác dụng. Ví dụ: Nalorxon - morphin Atropin - Pilocarpin (Rp M) Histamin - phenergan (Rp H1) Histamin - cimetidin (Rp H2) Acetylcholin - piperazin (Rp N của cơ giun) Isoproterenol - propranolon (Rp b) 3.3.2. Đối kháng không cạnh tranh Chất đối kháng có thể tác động lên Rp ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đối kháng làm cho Rp biến dạng, qua đó Rp sẽ giảm ái lực với chất chủ vận và nếu có tăng liều chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối đa. Ví dụ: một số chất kháng histamin ở Rp H1 : terfenadin ,astemizol Các thuốc làm mất tác dụng của nhau do tác dụng đối lập nhau: + Strychnin hưn?g phấn tuỷ sống, làm tăng cường kiện cơ, còn thuốc tê hoặc
cura đối kháng không cạnh tranh với tác dụng này của strychnin. + Acetylcholin - cura + Atropin làm mất tác dụng co cơ vòng của Morphin do đó thường được phối hợp với Morphin để giảm đau do co thắt đường mật, đường niệu + Ephedrin có tác dụng cường phó giao cảm sẽ bị cản trở nếu dùng cùng Pilo- cacpin - chất cường giao cảm. + Các kháng sinh nhóm Beta - lactam sẽ bị giảm tác dụng nếu dùng cùng với Tetraxtyclin vì tác dụng giảm tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn của Tetraxyclin sẽ làm chậm sự phân bào và do đó làm Penicilin khó phá vỡ vỏ vi khuẩn hơn. 3.4. Đối kháng dược động học * Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, kể từ khi bắt đầu thâm nhập đến lúc đào thải. 3.4.1. Tương tác lúc hấp thu (Absorption = A) * Do thay đổi độ ion hoá của thuốc Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động và do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố mỡ / nước của thuốc. Chỉ những chất không ion hoá mới phân tán tốt trong mỡ và dễ qua màng theo cơ chế này. Theo phương trình trên ta nhận thấy: Các chất có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid: Phenylbu- tazon, các Barbiturat, Aspirin hấp thu tốt ở dạ dày. Các chất có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường kiềm: Quinin, Ephedrin, Atropin, Morphin hấp thu tốt ở ruột. Việc thay đổi môi trường của một thuốc có thể do các thuốc dùng kèm gây nên, cũng có thể do thức ăn và các chất lỏng dùng để uống thuốc tạo ra. + Khi điều trị bằng Levodopa, nên tránh dùng những chế phẩm đạm thuỷ phân vì Levodopa sẽ bị giảm hấp thu, các chất đạm khi vào cơ thể sẽ phân huỷ thành acid amin và cạnh tranh carrier với levodopa khi hấp thu. + Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH ống tiêu hoá, ngăn cản hấp thu thuốc là acid yếu ( aspirin, barbiturat, sulfamid, cumarin) . + Hydroxyd AL cản trở hấp thu INH, Doxycyclin. + Khi uống Tetraxyclin nên tránh dùng những chế phẩm chứa kim loại nặng như Fe, Al, Mg vì Tetraxyclin rễ tạo chelate với kim loại nặng do đó không hấp thu được. + Cholestyramin - một chất làm tủa muối mật, dùng để ngăn cản quá trình
hấp thu các chất béo, gây hạ mức cholesterol/ máu, cũng có thể tạo phức với một số thuốc và cản trở hấp thu. + Cholestyramin làm giảm hấp thu các vitamin tan trontg dầu (A.D.E.K) acid folic, vitamin B12. Nếu dùng cholestyramin kéo dài, cần bổ cung các vitamin trên. + INH để điều trị lao, nên bổ xung vitamin B6 (20 mg - 25 mg/ ngày) vì INH tạo phức với B6 có thể gây rối loạn chức phận thần kinh do thiếu B6 (Pyridoxin). 3.4.2. Tương tác trong quá trình phân bố: (Ditribution = D) * Khi tuần hoàn trong máu, thuốc thường ở dạng liên kết với Protein của huyết tương. Dạng này không có tác dụng dược l{ và cũng không bị chuyển hoá. Tuy nhiên luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc liên kết và thuốc tự do. Dạng tự do là dạng có tác dụng dược lý. Nếu sử dụng hai thuốc có cùng một điểm gắn trên phân tử protein, thuốc nào có ái lực mạnh sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí và chiếm lấy protein. Ví dụ: Tolbutamid + Phenylbuta- zon ( ở đây tolbutamid bị đẩy), dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngn kit. Đây là loại tương tác bất lợi gặp nhiều trong kê đơn bởi vì thường xẩy ra bất ngờ trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể. 3.4.3. Tương tác ở giai đoạn chuyển hoá: (Metabolism = M) Gan là cơ quan chuyển hoá thuốc quan trọng nhất của cơ thể. Sự suy giảm chức năng gan k o theo những thay đổi các thông số dược động học của thuốc: * Những thuốc có tác dụng tăng cảm ứng enzym sẽ làm tăng tốc độ chuyển hoá của các thuốc dùng phối hợp hoặc ngay cả chính nó khi dùng lặp lại, do đó làm giảm tác dụng. Các thuốc thường gặp là: Phenobarbital, Rifampicin, Doxycyclin, Spironolacton * Những thuốc có tác dụng ức chế enzym microsom gan: Cloramphenicol, Cimetidin. Quercetin, Levodopa, INH làm cho nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng và tăng độc tính. Ví dụ: Cimetidin làm chậm chuyển hoá qua gan của Diazepam, DPH, Theophilin, Carbamazepin, Lidocain, Metromidazol Các thuốc cần lưu { khi phối hợp với các chất trong bảng trên là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen ), theophylin, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông máu dạng uống, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch chuyển hoá qua gan 3.4.4.Tương tác thuốc ở giai đoạn thải trừ: (Elimination = E) Các chất kiềm sẽ làm tăng tốc độ đào thải các thuốc có tính acid như Barbitu- rat, Aspirin do vậy làm giảm tác dụng của các chất này. Ngược lại các chất có tính acid như vitamin c, dịch ép hoa quả sẽ tăng đào thải các alcaloid.
Việc giảm tác dụng do những tương tác dược động học gây ra thường rất khó tránh vì nó bất ngờ; hậu quả rất phức tạp. Trước đây nhiều trường hợp xảy ra khi phối hợp thuốc không giải thích được . Tại sao cùng một thuốc ở liều điều trị nhưng lúc thì không đủ hiệu lực, lúc thì có nguy cơ ngộ độc. Ngày nay nhờ sự phát triển của dược động học, nhiều vấn đề đã được sáng tỏ. Chính vì vậy trong bản hướng dẫn sử dụng thuốc bây giờ thường có thêm mục dược động học (pharmacokinetics) và tương tác thuốc (interactions). Điều đó giúp cho người sử dụng định hướng tốt hơn, tránh được những tai biến và nâng cao hiệu quả điều trị. Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Thuốc phối hợp có thể làm quá trình bài xuất của thuốc dùng kèm theo cơ chế: Thay đổi pH của nước tiểu: * Các antacid như NaHCO3, Maalox, Kavet gây kiềm hoá nước tiểu, do đó làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như barbiturat, salicylat; Ngược lại, với các thuốc là alcaloid (thí dụ: quinidin, theophylin ) thì tốc độ bài xuất lại có nguy cơ bị giảm, dẫn đến tăng tác dụng. * Vitamin C liều cao (>2 g) gây acid hoá nước tiểu, làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất alcaloid dẫn đến giảm tác dụng, nhưng lại kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây tăng nguy cơ chảy máu. Ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận: Ví dụ: Probenecid sẽ cạnh tranh carrier bài xuất của nhiều loại thuốc (các penicilin, cephalosporin ) và làm chậm quá trình bài xuất của các thuốc này. Corticoid cản trở tác dụng của các thuốc lợi tiểu do đối lập về cơ chế bài xuất muối - nước. { nghĩa của tương tác thuốc: Lợi dụng - Cải thiện tác dụng dược lý - Cải thiện dược động? học của thuốc - Giải độc Tránh - Phối hợp làm tăng độc tính và tác dụng phụ - Phối hợp làm giảm tác dụng dược lý và hiệu quả điều trị.
BÀI 5. CÁC LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC 1.TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC Nhiều thuốc khi cho dùng cùng một lúc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, được gọi l à tương tácthuốc. Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để làm tăng t ác dụng điều trị, giảm cáctác dụng không mong muốn. Song trong thực tế, nhiều k hi không đạt được như thế. Vì vậy, khi kê đơn có từ 2 thuốc trở lên, thầy thuốc rất cần hiểu rõ sự tương tác giữa chúng. 1.1. Tương tác dược lực học Là tương tác tại các receptor, mang tính đặc hiệu 1.1.1. Tương tác trên cùng receptor: tương tác cạnh tranh Thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất đồng vận (a gonist), do chất đối khá ng (antagonist) có ái lực với receptor hơn nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin kháng acetylcholin và pilocarpin tại receptor M; nalor- phin kháng morphin tại receptor của morphin; cimetidin kháng histamin tại receptor H2. Thuốc cùng nhóm có cùng cơ chế tác dụng, khi dùng chung tác dụng không tăng b ằng tăng liều của một thuốc mà độc tính lại tăng hơn: CVKS, aminosid với dây VIII. 1.1.2. Tương tác trên các receptor khác nhau: tương tác chức phận. - Có cùng đích tác dụng: do đ ó làm tăng hiệu quả điều trị. Thí dụ: trong điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các gi ai đoạn phát triển khác nhau. - Có đích tác dụng đối lập, gây ra được chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm đ ộc: strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura do ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, làm mềm cơ; histamin tác động trên receptor H 1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi noradrenalin tác động lên receptor α1 gây co mạch, tăng huyết áp. 1.2. Tương tác dược động học Là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mang tính đặc hiệu.
1.2.1. Thay đổi sự hấp thu c ủa thuốc - Do thay đổi độ ion hóa của thuốc: Như ta đã biết, chỉ những phần không ion hóa của thuốc mới dễ dàng qua được m àng sinh học vì dễ phân tán hơn trong lipid. Độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào hằng số pKa của thuốc và pH của môi trường. Các thuốc có bản chất acid yếu (như aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày), nếu ta trung hòa acid của dịch vị thì sự hấp thu as- pirin ở dạ dày sẽ giảm đi. - Với các thuốc dùng theo đường uống: khi dùng với thuốc làm thay đổi nhu động r uột sẽ làm thay đổi thời gian lưu giữ thuốc trong ruột, thay đổi sự hấp thu của thuốc qua ruộ t. Mặt khác các thuốc dễ tan trong lipid, khi dùng cùng với parafin (hoặc thức ăn có mỡ) sẽ làm tăng hấp thu. - Với các thuốc dùng theo đường tiêm bắp, dưới da: procain là thuốc t ê, khi trộn v ới adrenalin là thuốc co mạch thì procain sẽ chậm bị hấp thu vào máu do đó thời gian gây tê sẽ đ ược kéo dài. Insulin trộn v?ới protamin và kẽm (protemin - zinc- insulin- PZI) sẽ làm kéo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đường huyết của insulin. - Do tạo phức, thuốc sẽ khó được hấp thu: Tetracyclin tạo phức với Ca ++ hoặc các cation kim loại khác ở ruột, bị giảm hấp thu. Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu. - Do cản trở cơ học: Sucralfat, smecta, maaloc (Al 3+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hóa, làm khó hấp thu các thuốc khác. Để tránh sự tạo phức hoặc cản trở hấp thu, 2 thuốc nên uống cách nhau ít nhất 2 giờ. 1.2.2. Thay đổi sự phân bố thuốc
Đó là tương tác trong quá trình gắ n thuốc vào protein huyết tương. Nhiều thuốc, nhất là thuốc loại acid yếu, gắn thuận nghịch với protein (albumin, globulin) sẽ có sự tranh chấp , phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc trong huyết tương. Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý. Vì vậy, tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỷ lệ gắn vào protei n huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: . Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K: dicumarol, warfarin . Sul- famid hạ đường huyết: tolbutamid, clopropamil . Thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat Tất cả đều bị các thuốc chống viêm phi steroid dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tương, có thể gây nhiễm độc. 1.2.3. Thay đổi chuyển hóa Nhiều thuốc bị chuyển hóa ở gan do các enzym chuyển hóa thuốc của micro- som g a n (xin xem phần dược động học). Những enzym này lại có thể được tăng hoạt tính (gây cảm ứng) hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác. Do đó sẽ làm giảm t/2, giảm hiệu lực (nếu là thuốc gây cả m ứng enzym) hoặc làm tăng t/2, tăng hiệu lực (nếu là thuốc ức chế enzy m) của thuốcdùng cùng. - Các thuốc gây cảm ứng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin - Các thuốc ức chế (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cime- tidin, MAOI, erythromycin, isoniazid, dicuma rol. Các thuốc hay phối hợp với các loại trên thường gặp là các hormon (thyroid, cortic oid, estrogen), thuốc chống động kinh, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch. Phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai uống, nếu bị lao dùng thêm ri- fampicin, hoặc bị động kinh dùng phenytoin, có thể sẽ bị “vỡ kế hoạch” do estrogen trong thuốc tránh thai
bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp. 1.2.4. Thay đổi thải trừ thuốc Thải trừ (elimination) thuốc gồm 2 quá trình là chuyển hóa thuốc ở gan (đã nói ở phần trên ) và bài xuất (excretion) thuốc qua thận. Nếu thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính thì sự tăng/ giảm bài xuất sẽ có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. - Thay đổi pH của nước tiểu: khi một thuốc làm thay đổi pH của nước tiểu, sẽ làm thay đổi độ ion hóa của thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ bài xuất của thuốc. Thí dụ barbital có pK a = 7,5; ở pH = 7,5 thì 50% thuốc bị ion hóa; ở pH = 6,5 thì chỉ có 9% bị ion hóa ở pH = 9,5 thì 91% barbital bị ion hóa. Vì vậy, khi ngộ độc các thuốc barbiturat, truyền dịch NaHCO3 để base hóa nước tiểu sẽ tăng bài xuất barbiturat. Các thuốc là acid yếu (vitamin C, amoni clorid) dùng liều? cao, làm acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ thuốc loại alcaloid (quinin, morphin). - Bài xuất tranh chấp tại ống thận: do 2 chất cùng có cơ chế bài xuất chung tại ống thận nên tranh chấp nhau, chất này làm giảm bài xuất chất khác. Dùng probenecid sẽ làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây bệnh gut. 1.3. Kết quả và ý nghĩa của tương tác thuốc 1.3.1. Tác dụng hiệp đồng Thuốc A có tác dụng là a, thuốc B có tác dụng là b. Khi kết hợp thuốc A với thuốc B có tác dụng c. Nếu c = a + b, ta có hiệp đồng cộng (additive effect) c > a + b, ta có hiệp đồng tăng mức (synergysm) Hiệp đồng cộng thường không được dùng ở lâm sà ng vì nếu cần thì tăng liều thuố c chứ không phối hợp thuốc. Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị và l àm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại. Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức có thể qua tương tá c dược động học (tăng hấp thu, giảm thải trừ) hoặc tương tác dược
lực học (trực tiếp hoặc gián tiếp qua receptor) 1.3.2. Tác dụng đối kháng Như trong định nghĩa trên, nhưng khi tác dụng c của thuốc A + B lại nhỏ hơn tác d ụng cộng của từng thuốc (c < a + b) ta gọi là tác dụng đối kháng. Đối kháng có thể chỉ một phần (partial antagonism) khi c < a + b, nhưng cũng có thể đối kháng hoàn toàn khi a làm mất h oàn toàn tác dụng của b. Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc. - Đối kháng có thể xẩy ra ở ngoài cơ thể, gọi là tươ ng kỵ (incompatibility), một loại tương tác thuần túy lý hóa: + Acid gặp base: tạo muối không tan. Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm β lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base. + Thuốc oxy hóa (vitamin C, B 1, penicilin) không trộn với thuốc oxy kh ử (vi- tamin B2) + Thuốc có bản chất là protein (insulin, heparin) khi gặp muối kim loại sẽ dễ kết tủa. + Than hoạt, tanin hấp phụ hoặc làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) và các muối kim loại (Zn, Pb, Hg ) - Đối kháng xẩy ra ở trong cơ thể: Khi thuốc A làm giảm nồng độ của thuốc B trong máu (qua dược động học) hoặc l àm giảm tác dụng của nhau (qua dược lực học), ta gọi là đối kháng (an- tagonism) Về dược lực học, cơ chế của tác dụng đối kháng có thể là: + Tranh chấp trực tiếp tại receptor: phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc tại receptor. Thí dụ: acetylcholin và atropin tại receptor M cholinergic; histamin và cimetidin trên receptor H 2 ở dạ dầy. + Đối kháng chức phận: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng trên 2 receptor khác nhau nhưng chức phận lại đối kháng trên cùng một cơ quan. Strychnin kích thích tuỷ sống, gây co giật; cura ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, gây mềm cơ, chống được co giật. Histamin
kíc h thích receptor H1 làm co cơ trơn khí quản, gây hen; albuterol (Ventolin), kích thích rec eptor β2 adrenergic làm giãn cơ trơn khí quản, dùng điều trị cơn hen. 1.3.3. Đảo ngược tác dụng Adrenalin vừa có tác dụng kích tích receptor α adrenergic (co mạch, tăng huyết áp), vừa có tác dụng kích thích receptor β adrenergic (giãn mạch, hạ huyết áp). Khi dùng một mình, do tác dụng α mạnh hơn β nên adrenelin gây tuyẃng huyết áp. Khi dùng phentolamin (Regitin) là thuốc ức chế chọn lọc receptor α rồi mới tiêm adrenalin thì do chỉ kích thích được receptor β nên adrenelin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngược. Ý nghĩa của tương tác thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: - Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức) - Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị - Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa ) - Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc Tuy nhiên, nếu không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có thể làm giảm tác d ụng điều trịhoặc tăng tác dụng độc của thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thu ốc, thường có mục tươngtác của từng thuốc. 2. TƯƠNG TÁC THUỐC - THỨC ĂN- ĐỒ UỐNG 2.1. Tương tác thuốc - thức ăn: Thường hay gặp là thức ăn làm thay đổi dược động học của thuốc. 2.1.1. Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc: - Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng của dạ dày. Dạ dày không phải là nơi có ch ức năng hấp thu của bộ máy tiêu hóa. Tuy nhiên, do pH rất acid (khi đói, pH ≈ 1; khi no pH ≥ 3) cho nên cần lưu ý: + Uống thuốc lúc đói, thuốc chỉ giữ lại trong dạ dày khoảng 10 - 30 phút. + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại trong dạ dày khoảng 1 - 4 giờ, do đó: . Những thuốc ít tan sẽ có thời gian để tan, khi xuống ruột sẽ được hấp thu nhanh hơn (penicilin V). Tuy nhiên, những thuốc dễ tạo phức với những thành phần của thức ăn sẽ
bị gi ảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca ++ và một số cation hoá trị 2 khác). . Các thuốc kém bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ lâ u ở dạ dày sẽ bị phá huỷ nhiều. . Viên bao tan trong ruột sẽ bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h hoặc sau bữa ăn 1 - 2 giờ) . Những thuốc dễ kích ứng đường tiêu hóa, n ên uống vào lúc no. - Sự hấp thu còn phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau khi ăn sẽ g iảm hấp thu 50%, trong khi viên sủi bọt lại được hấp thu hoàn toàn. 2.1.2. Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc Thức ăn có thể ảnh hưởng đến enzym c huyển hóa thuốc của gan, ảnh hưởng đến pH của nước tiểu, và qua đó ảnh hưởng đến chuyển hóa và bài xuất thuốc. Tuy nhiên, ảnh hưởng không lớn. Ngược lại, thuốc có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa một số chất trong thức ăn. Thuốc ức chế enzym mono- amin- oxydase (MAOI) như iproniazid - là enzym khử amin - oxy hóa của nhiều amin nội, ngoại sinh có thể gây cơn tăng huyết áp kịch phát khi ăn các thức ăn có nhiều tyramin (như không được chuyển hóa kịp, làm giải phóng nhiều noradrenalin của hệ giao c ảm trong thời gian ngắn. 2.2. Tương tác thức ăn đồ uống 2.2.1. Nước - Nước là đồ uống (dung môi) thích hợp nhất cho mọi loại thuốc vì không xẩy ra tư ơng kỵ khi hòa tan thuốc. - Nước là phương tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dạ dày ruột, làm tăng tan rã và hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng. Vì vậy cần uống đủ nước (100 200 mL cho mỗi lần uống thuốc) để tránh đọng viên thuốc tại thực quản, có thể gây kích ứng, loét. - Đặc biệt cần chú ý: + Uốn?g nhiều nước trong quá trình dùng thuốc (1,5 2 l/ ngày) để làm tăng tác dụng của thuố c (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ và làm tan các dẫn xuất chuyển hóa của thuốc (sulfamid, cyclophosphamid). + Uống ít nước hơn bình thường để duy trì nồng độ thuốc cao trong ruột khi
uống thuốc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol). + Tránh dùng nước quả, nước khoáng base hoặc các loại nước ngọt đóng hộp có g as vì các loại nước này có thể làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu quá nhanh. 2.2.2. Sữa Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuốc tạo phức với calci của sữa sẽ không được hấp thu (tetracyclin, lincomyc in, muối Fe ) Những thuốc dễ tan trong lipid sẽ tan trong lipid của sữa chậm được hấp thu. Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cản trở hấp thu. Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc acid. 2.2.3. Cà phê, chè - Hoạt chất cafein tr ong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp ở những bệnh nhân đang dùng thuốc loại MAOI. - Tanin trong chè gây tủa các thuốc có Fe hoặc al caloid - Cafein cũng gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhưng lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu. 2.2.4. Rượu ethylic Rượu có rất nhiều ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, sự hấp thu của đường tiêu hóa. Người nghiện rượu còn bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức năng gan, nhưng lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của gan (xin xem bào “rượu”), vì thế rượu có t ương tác với rất nhiều thuốc và các tương tác này đều là bất lợi. Do đó khi đã dùng thuốc thì khôn g uống rượu. Với người nghiện rượu cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng g an, tình trạng tâm thần để chọn thuốc và dùng liều lượng thích hợp, trong thời gian dùng thuố c cũng phải ngừng uống rượu. 3. THỜI ĐIỂM UỐNG THUỐC Sau khi nhận rõ được tương tác g iữa thuốc- thức ăn- đồ uống, việc chọn thời điểm uống thuốc hợp lý để đạt được nồng độ cao trong máu, đạt được hiệu quả mong muốn cao và giả m được tác dụng phụ là rất cần thiết.
Nên nhớ rằng: uống thuốc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 30 phút, với pH ≈ 1; uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giờ với pH ≈ 3,5. Như vậy, tuz theo tính chất của thuốc, mục đích của điều trị, có một số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc như sau: 3.1.Thuốc nên uống vào lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ) - Thuốc “bọc” dạ dày để chữa lo t trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat. - Các thuốc không nên giữ lại lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong ruột hoặc các thuốc giải phóng chậ m. 3.2. Thuốc nên uống vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) - Thuốc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiêu hóa (pancre- atin) ch ống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút. - Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: các thuốc chống viêm phi steroid, muố?i kali, quinin - Những thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di chuyể n thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: các vitamin, các viên nang amox- icilin, cephalexin, các viên nén digoxin, sulfamid. - Những thuốc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: lev- odopa, thuốc kháng histamin H1. 3.3. Thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, uống lúc nào cũng được: prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin. 3.4. Thuốc nên uống và o buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ. - Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng để duy trì được nồng độ ổn định trong máu. 3.5. Thuốc nên uống vào buổi tối, trước khi đi ngủ. - Các thuốc an thần, thuốc ngủ
Các thuốc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đ êm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét dạ dày n ên được uống một liều vào trước khi đi ngủ . Cần nhớ rằng không nên nằm ngay sau khi uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút và uống đủ nước (100- 200 mL nước) để thuốc xuống được dạ dày. Dược lý thời khắc (chronopharmacology) đã cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực hoặc độc tính thay đổi theo nhịp ngà y đêm. Tuy nhiên, trong điều trị, việc cho thuốc còn tuz th uộc vào thời gian xuất hiện triệu chứng. BÀI 6. ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC THUỐC CẤP TÍNH 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Nguyên nhân ngộ độc thuốc cấp tính : + Do nhầm lẫn : của thày thuốc hoặc của bệnh nhân + Do nhầm lẫn : - Loại thuốc, - Liều lượng - Đường dùng - Thời gian dùng + Do cốý : - Của bệnh nhân : tự tử - Của người khác : đầuđộc 1.2. Triệu chứng ngộ độc thuốc cấp tính : Không đặc hiệu : + Rối loạn thần kinh : ngủ li bì, hôn mê hoặc kích động, co giật + Rối loạn tim mạch : rối loạn nhịp tim, giảm hoặc tăng huyết áp + Rối loạn hô hấp : khó thở, tăng tiết đờm rãi, rối loạn hô hấp chu kz + Rối loạn tiêu hóa : đau bụng dữ dội, nôn mửa, xuất huyết tiêu hóa + Rối loạn thận - tiết niệu : bí đái, thiểu niệu, vô niệu ( suy thận cấp ). 1.3. Nguyên tắc điều trị : + Nhanh chóng loại trừ chất độc ra khỏi cơ thể. + Trung hòa chất độc đã được hấp thu vào cơ thể. + Điều trị triệu chứng và hồi sức cho bệnh nhân.
2. CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ : 2.1. Loại trừ chất độc ra khỏi cơ thể : 2.1.1. Qua đường tiêu hóa : a- Gây nôn : + Siro ipeca 15 - 20 ml, pha loãng trong 250 ml nướccho bệnh nhân uống. Nếu sau 15 ph bệnh nhân không nôn có thể dùng nhắc lại. + Trường hợp không có thuốc, bệnh nhân còn tỉnh, có thể ngoáy họng, cho uống mùn thớt, hoặc uống 250 ml dung dịch natri clorid ( NaCl ) ưu trương. + CCĐ : bệnh nhân hôn mê, ngộ độc cỏc acid, base mạnh. b- Rửa dạ dày :bằng dung dịch thuốc tím ( KMnO4 ) 0,1 %, tanin ( acid tanic ) 5% hoặc nước ấm cho tới khi nước rửa trở thành trong. + Với các thuốc hấp thu nhanh như aspirin, cloroquin, meprobamat, thuốc ngủ barbiturat, colchicin thì rửa dạ dày và gây nôn chỉ có tác dụng trong vòng 6 h đầu, khi chất độc còn ở dạ dày. + Đối v?ới nhiễm độc các loại thuốc ngủ BZD, các thuốc có chu kz gan-ruột?, nhiễm độc hỗn hợp hoặc nhiễm độc các chất không rõ thì nên rửa dạ dày trong vòng 24 h ( nếu không có chống chỉ định ) + BZD : benzodiazepin, + Các thuốc có chu kz gan-ruột : morphin, strychnin, cloramphenicol, chlor- promazin,tetracyclin, quinin, sulfamid chậm, các hormon sinh dục, digitoxin, imipramin + CCĐ : bệnh nhân hôn mê ( vì dễ đưa nhầm ống cao su vào khí quản hoặc chất nôn quay ngược đường vào phổi, gây tử vong ), ngộ độc các chất ăn mòn ( như acid, base mạnh vì ống cao su có thể làm rách thực quản ). c- Dùng các chất hấp phụ : Sau khi rửa dạ dày, cho uống than hoạt 30 - 40 g/lần, cách 4 h/lần ( Ưu điểm ? ). + Có nhiều ưu điểm : - Hoàn toàn không độc, - Rẻ tiền, - Sử dụng đơn giản, thuận tiện - Ngăn cản được chu kz gan - ruột của các thuốc thải theo đường mật. + Chất thay thế ? Chất thay thế :kaolin hoặc bột than củi, bột gạo, bột ngô rang cháy tán nhỏ. 2.1.2. Qua đường hô hấp : + Chỉ định :ngộ độc các thuốc thải qua đường hô hấp như các thuốc mê thể khí ( ether, halothan ), rượu, khí đốt, xăng, carbon monoxyd ( CO ), ace-
ton + Các thuốc hay dùng : - Pentetrazol ( BD : cardiazol, corazol, tetracor ), ống 1 - 5 - 10 ml dd 10 %. Tiêm SIV, IM 0,5 -1,0 g tuz BN. Lọ 10 - 30 ml dd 10 % : uống 20 giọt/lần x 2 - 3 lần/24 h. Viên nén 0,10 : uống 1 - 2 viên/lần x 2 - 3 lần/24 h. - Lobelin : ống 3 - 10 mg/1 ml. Tiêm IM, SC 10 mg hoặc tiêm IV chậm 3 mg + Hô hấp nhân tạo. 2.1.3. Qua đường tiết niệu : a- Thuốc lợi niệu thẩm thấu : + Mannitol ( BD : mannidex, osmitrol, osmos- al ). Lọ 100 - 250 - 500 - 1.000 ml dd 10 - 20 %. Truyền IV 1 - 2 g/kg, tốc độ 10 - 20 ml/1 ph ( tuz bệnh nhõn ). + Glucose ưu trương 10 - 20 - 30 % + Ringer lactat ( 1 l dd chứa 3,1 g natri lactat; 6 g NaCl; 0,4 g KCl; 0,4 g CaCl2 ). Ít dựng. * Chống chỉ định chung: suy thận nặng, suy tim nặng, phù phổi cấp, tăng huyết áp, trụy tim mạch nặng * Chú ý : chỉ nên dùng các thuốc lợi niệu thẩm thấu khi chắc chắn chức năng thận còn tốt. Khi dùng các thuốc này sẽ làm tăng thải trừ các kháng sinh nên cần phải tăng liều kháng sinh. b- Kiềm hóa nước tiểu :áp dụng khi điều trị ngộ độc cấp các thuốc có bản chất là acid yếu ( thuốc ngủ barbiturat, NSAID ( aspirin, diclofenac, indomethacin, phenylbutazon )). Thường dùng 2 loại sau : + Natri hydrocarbonat ( NaHCO3 ). Lọ 500 ml dd đẳng trương 1,4 %. Truyền nhỏ giọt IV 2 - 3 l/24 h. - Nhược điểm : đưa thêm Na+ vào cơ thể, do đó dễ gây tai biến phù não khi chức năng thận không tốt ( 1 g NaHCO3 có 0,273 g Na ). + Trometamol ( THAM, trihydroxymetylaminmetan ). - Biệt dược : alcaphor, talatrol, thamac tat, tham E - Lọ 250 ml dd tiêm truyền 9,15 g kèm 1,5 g acid acetic kết tinh vđ pH 8,6. Người lớn truyền IV 1 g/3 kg/24 h ( 250 - 500 ml ). c- Acid hóa nước tiểu : áp dụng khi điều trị ngộ độc các thuốc có bản chất base hữu cơ : quinin, cloroquin, dẫn xuất quinolein, imipramin, mecamy-
lamin, quinacrin, nicotin, procain, phenothiazin Hay dùng : + Amoni clorid ( TK : amchlor, acid-amon ). Dạng bột, uống 3,0 - 6,0 g/24 h ( có thể 10,0 - 12,0 g/24 h ), chia làm 2 - 3 lần. + Acid phosphoric : uống 15 - 100 giọt/24 h ( pha với nước ). Việc acid hóa khó thực hiện hơn việc kiềm hóa nước tiểu, đồng thời cơ thể chịu ?đựng tình trạng nhiễm toan k m hơn tình trạng nhiễm kiềm nên cũng dễ gây nguy hiểm cho cơ thể. 2.2. Trung hoà chất độc : Trong lâm sàng thường hay dùng các chất tương kỵ hóa học để ngăn cản hấp thu các chất độc, làm mất hoạt tính hoặc đối kháng với tác dụng của chất độc. 2.2.1. Các chất tương kỵ hóa học tại dạ dày : Để ngăn cản hấp thu chất độc vào cơ thể, sau khi rửa dạ dày có thể cho bệnh nhân uống các thuốc : + Tanin 1 - 2 %, 100 - 200 ml ( tanin 5 % để rửa dạ dày ) + Có thể thay bằng nước chè xanh, lá ổi, sim, bồ giác Tanin có tác dụng làm kết tủa nhiều alcaloid như strychnin, quinin, quinidin, apomorphin, morphin, cocain, các kim loại nặng ( muối kẽm, coban, đồng, chì, thủy ngân ). + Sữa, lòng trắng trứng ( 6 quả trứng/1 l nước ) : ngăn cản hấp thu các muối thủy ngân, phenol. + Than hoạt ( BD : carbolenum, ostacol, medicoal ). Có dạng bột, viên nén 0,25 0,50 g , nhũ dịch 2 %. Uống 30 - 40 g bột/lần, ngày 3 - 4 lần, cách nhau 4 h. Có thể thay bằng bột gạo, bột ngô rang cháy, kaolin. Than hoạt có tác dụng hấp phụ mạnh trong các trường hợp nhiễm độc các alcaloid ( morphin, strychnin ), các muối kim loại nặng ( sublime - HgCl2 ), các chất mang điện tích (+) và (-) cho nên có thể áp dụng được trong hầu hết các trường hợp nhiễm độc qua đường tiêu hóa. 2.2.2. Các chất tương kỵ hóa học dùng đường toàn thân : Tạo Met-Hb : khi điều trị ngộ độc acid cyanhydric - HCN ( Sắn ). + Natri nitrit 3 % ( lọ 0,3 g/10 ml ) Tiêm IV 1 lọ trong 3’, sau đó 5’ tiêm IV 50 ml dd natri thiosulfat 50 % ( còn có ống natri thiosulfat 0,5 g/5 ml, 2 g/10 ml ). + Dimercaprol ( BAL = British anti Lewisit ). ( BD : antoxol, dicaptol, dithioglycerin ), ống 100 mg/1 ml và 200 mg/2 ml. - Điều trị ngộ độc các kim loại nặng ( arsen, vàng, thuỷ ngân ).
Lewisit = yperit : chất độc gây ngạt Tiêm IM 2 - 3 mg/kg/lần : - Ngày N1, 2 : cách 4 h tiêm 1 lần, - Ngày N3 : cách 6 h tiêm 1 lần. - Các ngày sau : 2 lần/24h. + EDTA ( ethylen diamino tetraacetic acid ) hoặc các muối Na và Ca của acid này ( EDTA calci dinatri và EDTA dinatri ( Na2EDTA ) để điều trị ngộ độc các ion hóa trị 2 như Pb2+, Fe2+, Cr2+, Cu2+ và digitalis ( để thải trừ Ca2+ ). - EDTA dinatri ống 0,5 g/10 ml. Pha vào dung dịch glucose hoặc NaCl đẳng trương, truyền IV rất chậm 1 - 2 ống/24h ( trong 2h ) ( để tránh cơn tetani ). Đợt điều trị 5 ngày, nghỉ 7 ngày mới được điều trị đợt tiếp theo. - EDTA calci dinatri ống 0,5 g/10 ml. Cách dùng : · Đường IV : pha 1 ống trong 250 - 500 ml dd glucose 5 %, truyền IV chậm trong 2 h, chia làm 2 lần/ngày. Liều trung bình : 15 - 25 mg/kg/24 h, tối đa 50 mg/kg/24 h. Đợt điều trị 5 ngày, nghỉ 2 ngày giữa 2 đợt điều trị. · Đường tiêm IM : dd 20 %. Liều lượng : 12,5 mg/kg/lần, cách 4 - 6 h tiêm 1 lần, tối đa 50 mg/kg/24 h. Hòa thêm dd procain 1 % để tiêm IM. 2.2.3. Sử dụng các thuốc đối kháng dược lý đặc hiệu : + Ví dụ : naloxon ( BD : nalon, narcan ), ống 0,4 mg/1 ml; tiêm IV, tiêm IM để điều trị ngộ độc morphin và các thuốc giảm đau gây nghiện. Tuy phương pháp này điều trị có hiệu quả nhanh và tốt, nhưng do có rất ít thuốc có tác dụng đối kháng được l{ đặc hiệu, cho nên phần lớn phải điều trị theo triệu chứng. 2.3. Điều trị triệu chứng và điều trị hồi sức cho bệnh nhân : 2.3.1. Sử dụng các thuốc đối kháng sinh lý : + Dùng các thuốc kích thích TKTW để điều trị ngộ độc các thuốc ức chế TK- TW và ngược lại. - Thuốc kích thích TKTW: bemegrid, cafein, amphetamin, long não, pentetra- zol - Thuốc ức chế TKTW : thuốc ngủ barbiturat, thuốc an thần, thuốc mê + Dùng thuốc giãn cơ cura để điều trị ngộ độc các thuốc gây co giật ( pentetra- zol, strychnin ). * Nhược điểm : phải dùng thuốc đối kháng với liều cao, thường là liều độc cho
nên có hại cho bệnh nhân. 2.3.2. Hồi sức tổng hợp : a- Hồi sức tim mạch : dùng các thuốc trợ tim để giữ ổn định huyết áp, chống trụy tim mạch. + VD : dùng nordrenalin ống 1 mg/1 ml. Pha 1-4 ống trong 500 - 1000 ml dd glucose 5 %, truyền SIV ( tốc độ 2 - 4 mg/1 ph ). + DOCA ( desoxycorticosteron acetat ), ống 5 - 10 mg, viên đặt dưới lưỡi 5 mg. Tiêm IM 1 2 ống/24 h. Nếu nhẹ cho ngậm dưới lưỡi 1 - 2 viên/24 h. b- Hồi sức hô hấp : dùng các thuốc kích thích hô hấp : + Pentetrazol ( BD : cardiazol, corazol ) ống 0,10 g/1 ml. Tiêm IM, SC, IV tới 6 - 8 ống/24 h. + Cafein ống 0,07 - 0,25 - 0,40 g/1 ml. Tiêm SC 0,07 - 1,5 g/24 h. + Hô hấp nhân tạo, thở oxy. c- Thẩm phân phúc mạc hoặc chạy thận nhân tạo: + Chỉ định : - Các trường hợp nhiễm độc nặng ( ngộ độc các kim loại nặng, sulfamid, bar- biturat liều cao ) - Khi thận đã suy, các phương pháp điều trị thông thường không mang lại kết quả. - Khi có chống chỉ định dùng các thuốc lợi niệu thẩm thấu. d- Thay máu :chỉ định : + Ngộ độc phospho trắng : phải làm sớm trước 8 h kể từ khi ngộ độc mới có khả năng cứu được nạn nhân. + Ngộ độc các thuốc với liều chết : các thuốc chống sốt rét, chất độc tế bào ( các thuốc chống ung thư ), isoniazid, dẫn xuất salicylat ( nhất là ở trẻ em ) + Các chất làm tan máu : saponin, sulfon + Các chất gây Met-Hb : anilin, thuốc giảm đau hạ sốt dẫn xuất anilin ( phenacetin, paracetamol ), nitrit, cloroquin Giai đoạn đầu có thể điều trị bằng xanh methylen ống 0,10 g/ 5 ml. Pha 10 ml vào 500 ml dd glucose 5%, truyền IV. Hoặc tiêm IV vitamin C 4,0 - 6,0g/24h. Nếu không có kết quả thì phải thay máu. * Chú ý : biện pháp thay máu cần phải làm sớm và khối lượng máu thay
thế phải đủ lớn (³ 7 l ) thì mới có kết quả. Nếu ngày hôm sau máu còn chứa nhiều Met-Hb thì có thể phải truyền lại. 2.3.3. Công tác chăm sóc người bệnh : a- Chế độ dinh dưỡng :cho ăn các thức ăn nhẹ ( cháo, súp, phở ), dễ tiêu, đủ ca-lo. Nếu bệnh nhân không ăn được phải đặt sonde dạ dày hoặc truyền hậu môn khi có tổn thương thực quản ( ngộ độc acid, base mạnh ) Cần bổ sung thêm nhiều vitamin, nhất là vitamin nhóm B, C. Bổ sung thêm insulin khi truyền nhiều glucose. b- Chống bội nhiễm ( phế quản, phổi, đường tiết niệu ) : kháng sinh. c- Công tác hộ lý : giữ vệ sinh thân thể sạch sẽ, chống lo t, hút đờm rãi BÀI 7. ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LỰC HỌC Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý của thuốc. Phân tích càng đầy đủ được các tác dụng, càng cung cấp được những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị. Đây là nhiệm vụ cơ? bản nh ất và cũng là khó khăn lớn nhất của dược lực học. 1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC 1.1. Receptor - Tác dụng của phần lớn các thuốc là kết quả của sự tương tác giữa thuốc với recep tor (thể thụ cảm). Receptor là một thành phần đại phân tử (macromolécular) tồn tại với một l ượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thể nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử “thô ng tin” tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hóa học, t huốc) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu, là kết quả của tác dụng tương hỗ đó. Thành phần đại phân tử của receptor thường là protein vì chỉ có protein mới có cấu trúc phức tạp để
nhận biết đặc hiệu của một phân tử có cấu trúc 3 chiều. Receptor có 2 chức phận: 1) Nhận biết các phân tử thông tin (hay còn gọi là ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor theo các liên kết hóa học: - Liên kết ion: các chất hóa học mang điện tích (như nhóm amoni bậc 4 cuả acetylc holin có điện tích dương), sẽ gắn vào vùng mang điện tích trái dấu của receptor theo liên kết này, với lực liên kết khoảng 5- 10 kcal/ mol. - Liên kết hydro: do sự phân bố không đồng đều electron trong phân tử nên có mối liên kết giữa nguyên tử hydro với các nguyên tử có điện tích âm cao như oxy, nitơ và fluor. Lực liên kết khoảng 2- 5 kcal/ mol - Liên kết Van- der Waals: là lực liên kết của mối tương hỗ giữa các electron với các nhân của các phân tử sát bên. Lực liên kết phụ thuộc vào khoảng cách giữa các phân tử, lực này tương đối yếu, khoảng 0,5 kcal/ mol. Các thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng đều thường có mối liên kết này. Các lực liên kết trên đều là thuận nghịch. - Liên kết cộng hóa trị: là lực liên kết giữa các nguyên tử bằng những cặp điện tử c hung. Vì là lực liên kết lớn 50- 150 kcal/ mol nên là liên kết không thuận nghịch ở nhiệt độ cơ thể, không có chất xúc tác. Loại liên kết này ít gặp. Thí dụ liên kết giữa chất alkyl hóa với tế bào ung t hư, các thuốc ức chế enzym mono - amin oxydase (MAOI), thuốc trừ sâu lân hữu cơ với cholinesterase. Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết. Thí dụ: acetylcholin gắn vào receptor M- cholinergic: Hình 2.1. Phức hợp acetylcholin - receptor M Acetylcholin gắn vào receptor M theo đường nối sau: - Hai O của chức ester tạo liên kết hydro với receptor
- Nhóm CH2- CH2 gắn với receptor bằng liên kết phân tử (lực Van - der- Waals) - Hai gốc CH3 của amin bậc 4 gắn vào các khoang của vị trí anion cũng bằng lực Van- der- Waals 2) Chuyển tác dụng tương hỗ giữa ligand và receptor thành một tín hiệu để gây ra được đáp ứng tế bào. Các receptor nằm ở nhân tế bào được hoạt hóa bởi các ligand gắn trên các vị trí đặc hiệu của ADN nằm trong các vùng điều hòa gen, gây ra sự sao chép các gen đặc hiệu (r eceptor của hormon steroid, vitamin D 3 ). Các receptor nằm ở màng tế bào vì ở xa nhân nên không tham gia trực tiếp vào các chương trình biểu hiện của gen. Khi các ligand tác động lên rece ptor sẽ làm sản 2+xuất ra các phân tử trung gi?an - “người truyền tin thứ 2″ (AMPv, GMPv, IP 3, Ca, diacetyl glycerol )- Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới một thay đổi chuyển hóa trong tế bào, cùng với hoặc không có sự thay đổi về biểu hiện gen (receptor của adrenalin, của benzodiazepin ). Như vậy, khi thuốc gắn vào receptor của tế bào thì gây ra được tác dụng sinh lý. Nhưng có khi thuốc gắn vào tế bào mà không gây ra tác dụng gì, nơi gắn thuốc được gọi là nơi tiếp nhận (acceptor) hoặc receptor câm, (silent receptor) như thuốc mê gắn vào tế bào mỡ, digitalis gắn vào gan, phổi, thận Thuốc gắn vào receptor phụ thuộc vào ái lực (affinity) của thuốc với receptor. Hai thuốc có cùng receptor, thuốc nào có ái lực cao hơn sẽ đẩy được thuốc khác ra. Còn tác dụng củ a thuốc là do hiệu lực (efficacy) của thuốc trên receptor đó. Ái lực và hiệu lực không phải lúc nào cũng đi cùng nhau: acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh của hệ phó giao cảm, khi gắn vào r eceptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim ; atropin có ái lực trê n receptor M mạnh hơn acetylcholin rất nhiều nên đẩy được acetylcholin ra khỏ i receptor M, n hưng bản thân nó lại không có hiệu lực gì. Ở lâm sàng, tác dụng của atropin quan sát được chính là tác dụng của sự thiếu vắng acetylcholin trên receptor M: khô miệng (giảm tiết nước bọt), giãn đồng tử, nhịp tim nhanh 1.2. Các cơ chế tác dụng c ủa thuốc 1.2.1. Tác dụng của thuốc thông qua receptor
Thuốc tác dụng trực tiếp trên các receptor của các chất nội sinh (hormon, chất dẫ n truyền thần kinh): nhiều thuốc tác dụng trên các receptor sinh lý và thường mang tính đặc hiệu. Nếu tác dụng của thuốc lên rec eptor giống với chất nội sinh, gọi là chất đồng vận hay chất chủ vận (agonists), như pilocarpin trên receptor M cholin- ergic. Nếu thuốc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụn g ức chế chất đồng vận, được gọi là chất đối kháng (antagonists), như d tubocurarin tranh chấp với acetylcholin tại receptor N của cơ vân. - Một số thuốc thông qua việc giải phóng các chất nội sinh trong cơ thể để gây tác dụng: amphetamin giải phóng adren alin trên thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch Xét trên nhiều mặt, protein là một nhóm quan trọng của receptor thuốc. Do đó, ngoài receptor tế bào, các receptor của thuốc còn là: - Các enzym chuyển hóa hoặc điều hòa các quá trìn h sinh hóa có thể bị thuốc ức c hế hoặc hoạt hóa: . Thuốc ức chế enzym: captopril ức chế enzym chuyển angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp; các thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase, làm giảm tổ ng hợp prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chống viêm; thuốc trợ tim digitalis ức chế Na +- K+ ATPase . Thuốc hoạt hóa enzym: các yếu tố vi lượng như Mg 2+, Cu2+, Zn2+ hoạt hóa nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuy ển hóa của tế bào. - Các ion: thuốc gắn vào các kênh ion, làm thay đổi sự vận chuyển ion qua màng tế bào. Novocain cản trở Na + nhập vào tế bào thần kinh, ngăn cản khử cực nên có tác dụng gây tê; benzodiazepi?n làm tăng nhập Cl - vào tế bào, gây an thần. 1.2.2. Tác dụng của thuốc không qua receptor Một số thuốc có tác dụng không phải do kết hợp với receptor. - Thuốc có tác dụng do tính chất lý hóa, không đặc hiệu: Các muối chứa các ion khó hấp thu qua màng sinh học như MgSO 4, khi uống sẽ ” gọi nước” ở thành ruột vào lòng ruột và giữ nước trong lòng ruột nên có tác dụng tẩy; khi
tiêm vào tĩnh mạch sẽ kéo nước từ gian bào vào máu nên được dùng chữa phù não. Isosorbid, mannitol dùng liều tương đối cao, làm tăng áp lực thẩm thấu trong huy ết tương. Khi lọc qua cầu thận, kh ông bị tái hấp thu ở ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu tron g ống thận, có tác dụng lợi niệu. Những chất tạo chelat hay còn gọi là chất “càng cua” do có các nhóm có cực như OH, -SH, NH2, dễ tạo phức với các ion hóa trị 2, đẩy chúng ra khỏi cơ thể. Các c hất “càng c ua” như EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit dimercaprol), d- penicilamin thường được dùng để chữa ngộ độc kim loại nặng như Cu 2+, Pb2+, Hg2+ hoặc thải trừ Ca 2+ trong ngộ độc digital. Than hoạt hấp phụ được các hơi, các độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc. Các base yếu làm trung hòa dịch vị acid dùng để chữa loét dạ dày (kháng acid), nh ư hydroxyd nhôm, magnesi oxyd. Thuốc có cấu trúc tương tự như những chất sinh hóa bình thường, có thể thâm n hập vào các thành phần cấu trúc của tế bào, làm thay đổi chức phận của tế bào. Thuốc giống purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic, dùng chống ung thư, chống virus. Sul- famid gần giống paraamino benzoic acid (PABA), làm vi khuẩn dùng “nhầm”, không phát triển được. 2. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Khi vào cơ thể, thuốc có thể có 4 cách tác dụng sau: 2.1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân: - Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi thuốc chưa được hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn ngoài da, thuốc làm săn niêm mạc (tani n), thuốc bọc niêm mạc đ ường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm).
- Tác dụng toàn thân là tác dụng xẩy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qu a đường hô hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu. Nh ư vậy, tác dụng toàn thân không có nghĩa là thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào má u để “đi” khắp cơ thể. Tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp hoặc gián tiếp: tiêm d - tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt chứ không phải thuốc ức chế trung tâm hô hấp. Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ: khi ngất, ngửi ammoni ac, các ngọn dây thần kinh trong niêm mạc đường hô hấp bị kích thích, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh. 2.2. Tác dụng chính và tác dụng phụ - Tác dụng chính là tác dụng để điều trị - Ngoài tác dụng điều trị, thuốc có thể còn gây nhiều tác dụng khác, không có ý nghĩa trong điều trị, được gọi là tác dụng không mong muốn, tác dụng dụng ngoại ý (adverse drug reactions ADR). Các tác dụng ngo?ại ý có thể chỉ gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, bu ồn nôn, mất ngủ), gọi là tác dụng phụ; nhưng cũng có thể gây phả n ứng độc hại (ngay với liều điều trị) như xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu, tụt huyết áp thế đứng Thí dụ: aspirin là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (tác dụng chính), nhưng gây chảy máu tiêu hóa (tác dụng độc hại). Nifedipin, thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp (tác dụng chính), nhưng có thể gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng phụ), ho, phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp (tác dụng độc hại). Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng chính và giảm tác dụn g không mong muốn. Thí dụ uống thuốc chẹn β giao cảm cùng với nifedipin sẽ làm giảm được tác dụng làm tăng nhịp tim, nhức đầu của nifedipin. Cũng có thể thay đổi đường dùng thuốc nh ư dùng thuốc đặt hậu môn để tránh tác dụng khó uống, gây buồn nôn. 2.3. Tác dụng hồi phụ c và không hồi phục
- Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuốc bị thải trừ, chức phận của cơ quan lại trở về bình thường. Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo. - Tác dụng không hồi phục: thuốc làm mất hoàn toàn chức ph ận của tế bào, cơ quan. Thí dụ: thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư, bảo vệ tế bào lành; thuốc sát khuẩn bôi ngoài da diệt vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến da; kháng sinh clo- ramphenicol có tai biến gây suy tủy xương. 2.4. Tác dụng chọn lọc Tác dụng chọn l ọc là tác dụng điều trị xẩy ra sớm nhất, rõ rệt nhất. Thí dụ aspirin uống liều 1 – 2 g/ ngày có tác dụng hạ sốt và giảm đau, uống liều 4 - 6 g/ ngày có cả tác dụng chống viêm; digitalis gắn vào tim, não, gan, thận nhưng với liều điều trị, chỉ có tác dụng trên tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kích thích chọn lọc receptor β2 adrenergic Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu quả hơ n, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn. 3. NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HUỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC: 3.1. Về thuốc 3.1.1. Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học của thuốc. Như ta đã biết, thuốc muốn có tác dụng, phải gắn được vào receptor (ái lực với re ceptor) và sau đó là hoạt hóa được receptor đó (có hiệu lực hay tác dụng dược lý). Receptor ma ng tính đặ c hiệu cho nên thuốc cũng phải có cấu trúc đặc hiệu. Receptor được ví như ổ khóa và thuốc là chìa khóa. Một sự thay đổi nhỏ về cấu trúc hóa học (hình dáng phân tử của thuốc) cũng có th ể gây ra những thay đổi lớn về tác dụng. Như vậy việc tổng hợp các thuốc mới thường nhằm: - Làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Khi thêm F vào vị trí 9 và CH 3vào vị trí 16 của corticoid (hormon vỏ thượng thận), ta được betametason có tác dụng chống viêm gấp 25 lần và không có tác dụng giữ Na + như corticoid, tránh phải ăn nhạt. - Làm thay đổi tác dụng dược l{: thay đổi cấu trúc của isoniazid (thuốc chống
lao), ta được iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm, do gắn vào receptor hoàn toàn khác. Sulfanilamid PABA (para amino benzoic acid) Kháng histamin H1 có công thức gần ?giống với histamin, tranh chấp với his- tamin tại receptor H 1. - Các đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của thuốc cũng làm thay đổi cường độ tác dụng, hoặc làm thay đổi hoàn toàn tác dụng của thuốc. l. isoprenalin có tác dụn g kích thích receptor β adrenergic 500 lần mạnh hơn d. isoprenalin. l. quinin là thuốc chữa sốt rét, d. quinin (quinidin) là thuốc chữa loạn nhịp tim. Càng ngày người ta càng hiểu rõ được siêu cấu trúc của receptor và sản xuất các t huốc rất đặc hiệu, gắn được vào dưới typ của receptor: receptor adrenergic α1, α2, β1, β2, β3, receptor cholinergic M1, M2, M3, receptor dopaminergic D 1, D2, D7. 3.1.2. Thay đổi cấu trúc thuốc, làm thay đổi dược động học của thuốc Khi cấu trúc của thuốc thay đổi, làm tính chất lý hóa của thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến sự hòa tan của thuốc trong nước hoặc trong lipid, ảnh hưởng đến sự gắn thuốc vào prote in, độ ion hóa của thuốc và tính vững bền của thuốc. Một số ví dụ: - Dopamin không qua được hàng rào máu não, nhưng l. dopamin (Levo dopa), chất tiền thân của dopamin thì qua được. - Estradiol thiên nhiên không uống được vì bị chuyển hóa mạnh ở gan. dẫn xuất et hinyl estradiol (-C ºCH gắn ở vị trí 17) rất ít bị chuyển hóa nên uống được. -
Tolbutamid bị microsom gan oxy hóa gốc CH 3 ở vị trí para, có t/2 huyết tương là 4 - 8 h. Thay gốc CH3 bằng Cl (Clorpropamid) sẽ rất khó bị chuyển hóa, làm t/2 của thuốc kéo dài tới 35 h. - Các thiobarbituric ít bị phân ly hơn barbituric ở pH của ống thận nên bị thải trừ chậm hơn. Qua đây ta có thể nhận th ấy rằng, khi thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, kh ông phải toàn bộ phân tử thuốc mà chỉ có những nhóm chức phận gắn vào receptor. Khi thay đổi cấu trúc của nhóm hoặc vùng chức phận, dược lực học của thuốc sẽ thay đổi. Còn khi thay đổi cấu trúc ở ngoài vùng chức phận, có thể thay đổi dược động học của thuốc. 3.2. Dạng thuốc Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng và phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh của thuốc. Có thể tóm tắt quá trình hình thành và phát huy tác dụng của một dạng thuốc tro ng cơ thể như sau: Qua sơ đồ, ta thấy từ 1 dược chất, các nhà bào chế có thể đưa ra thị trường nhiều loại biệt dược (dạng thuốc) khác nhau, có sinh khả dụng khác nhau do đó có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị. 3.2.1. Trạng thái của dược chất - Độ tán nhỏ: thuốc càng mịn, diện tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh. - Dạng vô định hình và dạng tinh thể: thuốc rắn ở dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu. 3.2.2. Tá dược Tá dược không phải chỉ là “chất độn” để bao gói thuốc mà còn ảnh hưởng đến độ hòa tan, khuếch tán của thuốc. Khi thay calci sul- fat (thạch cao, tá dược cổ điển) bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã gây
hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin do lượng thuốc được hấp thu nhiều hơn (Úc, 1968). Nguyên nhân là tá dược calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, làm dược chất đ?ược giải phóng từ từ trong ống tiêu hóa. Còn la ctose lại làm dược chất dễ tan, nên đ ược hấp thu nhanh trong thời gian ngắn. 3.2.3. Kỹ thuật bào chế và dạng thuốc Kỹ thuật bào chế là một yếu tố không kém phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc, có thể kiểm soát được sự giải phóng dược chất và vị trí để thuốc giải phóng ( giải phóng tại đích). Vì vậy nó thường được các nhà sản xuất giữ bí mật. Hiện có rất nhiều dạng thuốc khác nhau được sản xuất theo các kỹ thuật khác nhau để sao cho: - Hoạt tính của thuốc được vững bền - Dược chất được giải phóng với tốc độ ổn định - Dược chất được giải phóng tại nơi cần tác động (giải phóng tại đích, target- ting medication) - Thuốc có sinh khả dụng cao. 3.3. Về người dùng thuốc 3.3.1. Đặc điểm về tuổi (xin xem phần “dược động học”) 3.3.1.1. Trẻ em: “Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ lại”, nghĩa là không phải chỉ giảm liều thuốc của người lớn thì thành liều của trẻ em, mà trẻ em còn có những đặc điểm riêng của sự phát triển, đó là: - Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn ít, mặt khác, một phần protein huyết t ương còn gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ độc bilirubin. - Hệ enzym chuyển hóa thuốc chưa phát triển - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển - Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua và tế bào thần kinh còn dễ nhạy
cảm (như với morphin) - Tế bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốc gây mất nước. - Mọi mô và cơ quan đang phát triển, hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon. Một số tác giả đã đưa ra các công thức để tính liều lượng cho trẻ em: BSA: Body Surface Area -Diện tích cơ thể (tra monogram) 1.7: BSA trung bình của người lớn 3.3.1.2. Người cao tuổi Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu {: - Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã “lão hóa” - Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được thuốc gây mất n ước - Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, ti ểu đường ) nên phải dùng nhiều thuốc một lức. Cần rất chú ý tương tác thuốc khi kê đơn (xin xem phần “tương tác thuốc”) 3.3.2. Đặc điểm về giới Nhìn chung, không có sự kh ác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý đến 3 thời kz: 3.3.2.1. Thời kỳ có kinh nguyệt Không cấm hẳn thuốc. Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có từng đợt ngừng thuốc thì nên sắp xếp vào lúc có kinh. 3.3.2.2. Thời kỳ có thai Trong 3 tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái thai. Trong 3 tháng gi ữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của bào thai, đến chức phận phát triển của các c ơ quan. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thể gây xảy thai, đẻ non. Vì vậy, khi cần chỉ định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai. Nói
chung, trong 3 tháng đầu, tuy?ệt đối tránh dùng mọi loại thuốc. Đối với người mẹ, khi có thai, lượng nước giữ lại trong c ơ thể tăng, thể tích máu t ăng, hàm lượng protein huyết tương có thể giảm, lượng lipid có thể tăng làm ảnh hưởng đến động học của thuốc. 3.3.2.3. Thời kỳ cho con bú Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại c ho con. Các nghiên cứu về các loại thuốc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ. Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (thuốc ho, codein, viên rửa ) vì thuốc thải trừ q ua sữa và trung tâm hô hấp của trẻ rất nhạy cảm, có thể bị ngừng thở. Không dùng các loại cortico id (làm suythượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuy ến giáp), cloramphenicol và thuốc phối hợp sulfametoxa zol + trimethoprim (Co trimoxazol) vì có thể gây suy tuỷ xương. Cần rất thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng và li bì cho trẻ. 4. NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA TH UỐC Trong quá trình sử dụng thuốc, ngoài tác dụng điều trị, đôi khi còn gặp những tác dụng “không mong muốn” do sự phản ứng khác nhau của từng cá thể với thuốc. 4.1. Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions - ADR) “Một phản ứng có hại của thuốc là một p hản ứng độc hại, không định được trước
và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người ” (Định nghĩa của Chương trình giám sát thuốc quốc tế - WHO). ADR là tên gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xẩy ra khi dùng thuốc đúng liều. Có thể chỉ là những triệ u chứng rất nhẹ như nhức đầu, buồn nôn cho đến những triệu chứng rất nặng dẫn đến tử vong như sốc, phản vệ, suy tuỷ xương. Tuz theo nước và tuz theo tác giả, ADR có thể xẩy ra khoảng 8 - 30% số người dùng thuốc. 4.2. Phản ứng dị ứng Dị ứng thuốc cũng là 1 AD R. Do thuốc là 1 protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysacchari d có phân tử lượng cao, mang tính kháng nguyên. Tuy nhiên, những thuốc có phân tử lượng th ấp hoặc chính sản phẩm chuyển hóa của nó cũng có thể gây dị ứng, chúng được gọi là bán kháng nguyên hay “hapten”. Vào cơ thể, hapten có khả năng gắn với một protein nội sinh theo đườn g nối cộng hóa trị và tạo thành phức hợp kháng nguyên. Những thuốc có mang nhóm NH 2 ở vị trí para, như benzocain, procain, sul- fonamid, sulfonylurea là những thuốc dễ gây mẫn cảm vì nhóm NH 2 dễ bị oxy hóa và sản phẩm oxy hóa đó sẽ dễ gắn với nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên. Phản ứng miễn dịch dị ứng được chia thành 4 typ dựa trên cơ sở của cơ chế miễn dịch: - Typ I hay phản ứng ph ản vệ (anaphylactic reactions) do sự kết hợp của kháng ng uyên với kháng thể IgE, gắn trên bạch cầu ưa base tuần hoàn hoặc các dưỡng bào. Phản ứng làm giải phóng nhiều chất hóa học trung gian như histamin, leucotrien, prostaglandin, gây giãn mạch, phù và vi êm. Các cơ quan đích của phản ứng này là đường tiêu hóa? (dị ứng thức ăn), da (mày đay, v iêm da dị ứng), đường hô hấp (viêm mũi, hen) và hệ tim - mạch (sốc phản vệ) Các phản ứng này thường xẩy ra ngay sau khi dùng thuốc. Các thuốc dễ gây phản ứng typ I: thuố c tê procain, lidocain, kháng sinh
nhóm β lactam, aminoglycosid, huyết thanh, γ globulin, vaccin, vitamin B 1 tiêm tĩnh mạch. - Typ II hay phản ứng huỷ tế bào (cytolytic reactions) xẩy ra khi có sự kết hợp khán g nguyên với kháng thể IgG và IgM đồng thời có sự hoạt hóa hệ bổ thể. Mô đích của phản ứng này là các tế bào của hệ tuần hoàn. Thí dụ: thiếu máu tan máu do penicilin, thiếu máu tan máu tự miễn do methyl dopa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidin, giảm bạch cầu hạt do sulfamid, luput ban đỏ hệ thống do procainamid. - Typ III hay phản ứng Arthus, trung gian chủ yếu qua IgG có sự tham gia của bổ thể . Phản ứng giữa kháng nguyên và kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch. Phức hợp này lắng đọng vào nội mạc mạch, gây tổn thương viêm huỷ hoại, được gọi là bệnh huyết thanh. Biểu hiện lâm sàng thường là: mày đay, ban đỏ, đau, viêm khớp, nổi hạch, sốt. Thường xẩy ra sau 6 - 12 ngày. Các thuốc có thể gặp là sulfonamid, penicilin, một số thuốc chống co giật, iod, mu ối Hg, huyết thanh. Hội chứng Stevens - Johnson là biểu hiện nặng của typ này. - Typ IV hay phản ứng nhạy cảm muộn, trung gian qua tế bào lympho T đã được m ẫn cảm và đại thực bào. Khi các tế bào mẫn cảm tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ giải phóng các ly mphokin gây ra phản ứng viêm. Viêm da tiếp xúc là biểu hiện thường gặp của typ này. Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùn g và thường có dị ứng chéo. Vì vậy cần hỏi tiền sử dị ứng của bệnh nhân trước khi dùng thuốc. Vớ i những thuốc hay gây dị ứng (penicilin, lidocain, .) khi dùng, phải có sẵn thuốc và phương tiện cấp cứu (adrenalin). Sốc phản vệ có thể xẩy ra do đường dùng thuốc khác nhau: vitamin B 1 dạng tiêm tĩnh mạch có thể gây sốc chết người, trong khi dạng uống không gây phản ứng này. 4.3. Tai biến thuốc do rối loạn di truyền
Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc. tộc. PD) hoặc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem bài ” Thuốc chống sốt rét”), sulfamid, nitrofu- ran quinin, pamaquin (xin xem bài ” Thuốc chống sốt rét”), sulfamid, nitro- furan PD nằm trên chromosom X, vì vậy, tai biến thường xảy ra ở nam. Người ta ước lượng có khoảng 100 200 triệu người mang gen này và thường gặp trên người da đen. Người thiếu enzym methe moglobin reductase là những người dị hợp tử (khoảng 1% dân số). Khi dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquin), thuốc kháng sinh, sát khuẩn (clo- ramph enicol, sulfon, nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) rất dễ bị methemoglobin. Người thiếu ac etyl transferase sẽ chậm acetyl hóa một số thuốc như hy- dralazin, isoniazid, phenelzin nên dễ bị nhiễm độc các thuốc này. Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc chí nh là sự thiếu hụt di truyền 1 enzym nào đó. 4.4. Quen thuốc Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng c? ùng liều. Liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày càng phải tăng liều cao hơn. Quen thuốc có thể xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc do thuốc ít được hấp thu, hoặc bị chuyển hóa nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc. Thường do nguyên nhân di truyền. Thường gặp quen thuốc do mắc phải sau một thời gian dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng dần liều. 4.4.1. Quen thuốc nhanh (tAChyphylaxis) Thực nghiệm dùng những liều Thực nghiệm dùng những liều
6 lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn. Một số thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như amphetamin, isopre- nalin, adrenalin, histamin Nguyên nhân là: - Thuốc tác dụng gián tiếp qua sự giải phóng chất nội sinh của cơ thể, làm cạn kiệt chất nội sinh. Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm. - Kích thích gần nhau quá làm receptor “mệt mỏi” - Tạo chất chuyển hóa có tác dụng đối kháng với ch ất mẹ: isoprenalin (cường β giao cảm) qua chuyển hóa ở gan, tạo ra 3 - orthomethylisoprenalin có tác dụng huỷ β. 4.4.2. Quen thuốc chậm Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần, đòi hỏi phải t ăng liều hoặc đổi thuốc khác. Có nhiều nguyên nhân: - Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm những liều thuốc sau bị chuyển hó a nhanh, mất tác dụng nhanh. Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic đều là những thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa của chính nó. - Do giảm số lượng receptor cả m ứng với thuốc ở màng tế bào (điều hòa giảm down regulation): khi dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài Trái lại, khi dùng các thuố c phong toả kéo dài sẽ làm tăng số lượng receptor (điều hòa tăng - up regulation) như dùng thuốc huỷ β giao cảm, thuốc an thần ức chế hệ dopaminergic. Khi ngừng thuốc dễ gây hiện tượng hồi ứng (rebound) - Do cơ thể phản ứng bằng cơ chế ngược lại dùng các thuốc lợi niệu thải Na + lâu, cơ thể mất nhiều Na+ sẽ tăng tiết aldosteron để giữ lại Na +, làm giảm tác dụng lợi niệu. Để tránh hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng h oặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc (sẽ trình bày trong phần thuốc cụ thể) 4.5. Nghiện thuốc
Nghiện thuốc là một trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc cả về tâ m lý và thể chất vào thuốc với các đặc điểm sau: - Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp - Có khuynh hướng tăng liều - Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói điêu, lười lao động, bẩ n thỉu, thiếu đạo đức gây hại cho bản thân và xã hội - Khi cai thuốc sẽ bị thuốc ” vật” hay lên cơn “đói thuốc” : vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy Nếu lại dùng thuốc cơn “vật” sẽ hết ngay. Những thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên thần kinh tr ung ương gây sảng khoái lâng lâng, ảo ảnh, ảo giác (”phê” thuốc) hoặc trạng thái hưng phấn mạnh (thuốc lắc), được gọi c hung là “ma túy”: morphin và các chất loại thuốc phiện (heroin, pethidin, methadon), co- cain, cần sa (cannabis, marijuana), metamphetamin, ectasy Rượu và thuốc lá hiện còn được coi là ma túy “h?ợp pháp”. Cơ chế nghiện còn chưa được hoàn toàn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: do cơ thể không sản xuất morphin nội sinh; làm rối loạn chức phận của nơron, gây phản ứng bù tr ừ của cơ thể; tạo ra chất đối kháng với ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, ngoại trừ ý chí của ng ười nghiện. Vì vậy, nghiện ma tuý là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ. BÀI 8. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ ADRENERGIC Hệ adrenergic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hóa học gọi chung là catecholamin vì đều mang nhân catechol (vòng benzen có hai nhóm OH ở vị trí ortho và một gốc amin ở chuỗi bên. Các catecholamin gồm có adrenalin (được sản xuất chủ yếu ở tuỷ thượn g thận)
noradrenalin (ở đầu tận cùng các sợi giao cảm) và dopamin (ở một số vùng trên th ần kinh trung ương). Hình 6.1. Sinh tổng hợp catecholamin CHUYỂN HÓA CỦA CATECHOLAMIN Catecholamin được sinh tổng hợp từ tyrosin dưới tác dụng của một số en- zym trong tế bào ưa crôm ở tuỷ thượng thận, các nơron hậu hạch giao cảm và một số nơron của thần kinh trung ương theo sơ đồ trên (hình 6.2) Hình 6.2. Chuyển vận của catecholamin tại tận cùng dây giao cảm Tyrosin được vận chuyển vào đầu tận cùng dây giao cảm nhờ c hất vận chuyển ph ụ thuộc Na +(A). Tyrosin được chuyển hóa thành dopamin (DA) rồi được chất vận c huyển (B) đưa vào các túi dự trữ (các hạt). Chất vận chuyển này cũng vận chuyển cả noradrenalin (NA) và và i amin khác. Trong túi dự trữ, DA được chuyển hóa thàn h NA. Điện thế hoạt động làm mở kên h calci, Ca 2+ vào tế bào, giải phóng NA từ túi dự trữ. Sau khi được tổng hợp, một phần catecholamin sẽ kết hợp với ATP hoặc với một dạng protein hòa tan là chromogranin để trở thành dạng không có hoạt tính, không bị các e nzym p há huỷ, lưu lại trong các “kho dự trữ” là những hạt đặc biệt nằm ở bào tương (khoảng 60%), còn một phần khác (khoảng 40%) vẫn ở dạng tự do trong bào tương, dễ di động, nằm ở ngoài hạt. Gi ữa hai dạng này luôn có sự thăng bằng động, khi dạng tự do giảm đi thì lại được bổ sung ngay từ các kho dự trữ. Lượng noradrenalin trong bào tương điều chỉnh hoạt tính của tyrosin hydroxylase theo cơ chế điều hòa ngược chiều: khi nora- drenalin tăng thì hoạt tính của enzym giảm, và ngược lại. Mặt khác, các chất cường re ceptor α2 làm giảm giải phóng noradrenalin ra khe xinap và do đó trữ lượng của nora-
drenalin trong bào tương sẽ tăng lên. Theo giả thiết của Burn và Rand (1959 1962) dưới ảnh hưởng của xung tác thần kinh, ngọn dây giao cảm lúc đầu tiết ra acetylcholin, là m thay đổi tính thấm của màng tế bào, do đó Ca ++ từ ngoài tế bào thâm nhập được vào trong tế bào, đóng vai trò như một enzym làm vỡ liên kết ATP - catecholamin, giải phóng catecholamin ra dạng tự do. Sau khi được giải phóng, một phần noradrenalin sẽ tác độn g lên các receptor (sau và trước xinap), một phần chuyển vào máu tuần hoàn để tác dụng ở xa hơn rồi bị giáng hóa, còn p hần lớn (trên 80%) sẽ được thu hồi lại, phần nhỏ khác bị mất hoạt tính ngay? trong bào tương. Hình 6.3. Số phận của n oradrenalin khi được giải phóng 1. Tác dụng trên receptor sau (1a) và trước (1b) xinap 2. Thu hồi 3. Vào tuần hoàn và bị chuyển hóa bởi COMT 4. Chuyển hóa trong bào tương bởi MAO Catecholamin bị mất hoạt tính bởi quá trình oxy hóa khử amin do hai enzym MAO (mono – amin – oxydase) và COMT (catechol - oxy- transferase) để cuối cùng thành acid 3 - methoxy- 4 hydroxy mandelic (hay vanyl mandelic acid - VMA) thải trừ qua nước tiểu. MAO có nhiều trong ti thể (mitochondria), vì vậy nó đóng vai trò giáng hóa catecholamin ở trong tế bào hơn là ở tuần hoàn. Phong toả MAO thì làm tăng catecholamin trong mô nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng của cat- echolamin ngoại lai. COMT là enzym giáng hóa catecholamin ở ngoài tế bào, có ở màng xinap và ở nhiề u nơi nhưng đậm độ cao hơn cả là ở gan và thận. Phong toả COMT thì kéo dài được thời gian tác dụng của catecholamin ngoại lai. Receptor: Adrenalin và noradrenalin sau khi được giải phóng ra sẽ tác dụng lên cá c receptor của hệ adrenergic. Ahlquist (1948) chia các receptor đó thành hai loại