Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc đối với sản xuất dược phẩm

132 trang hapham 2680

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc đối với sản xuất dược phẩm", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

huong_dan_thuc_hanh_tot_san_xuat_thuoc_doi_voi_san_xuat_duoc.pdf

Nội dung text: Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc đối với sản xuất dược phẩm

LỜI TỰA Nhằm từng bước thực hiện lộ trình hội nhập trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm, ngày 9/9/1996, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 1516/BYT – QĐ về việc chính thức áp dụng tiêu chuẩn “ Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông Nam á (GMP – ASEAN) đối với các cơ sở sản xuất thuốc tân dược ở Việt Nam. Để tạo tiền đề cho việc Việt Nam gia nhập Tổ chức Thương mại thế giới (WTO), ngày 03/11/2004, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 3886/2004/QĐ - BYT về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn “ Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO). Ban hành kèm theo Quyết định này có bản hướng dẫn triển khai thực hiện và đưa ra lộ trình triển khai để các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước thực hiện. Trong quá trình hội nhập toàn cầu lĩnh vực dược phẩm, bên cạnh “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) còn có hướng dẫn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Châu âu (EU), “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S). Để triển khai các hoạt động hội nhập lĩnh vực dược phẩm trong khu vực (ACCSQ/PPWG), các nước ASEAN dự kiến áp dụng chung hướng dẫn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S) để tiến tới thừa nhận và công nhận lẫn nhau. Nhằm hỗ trợ doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước đi tắt, đón đầu, nâng cao năng lực cạnh tranh khi hội nhập, Bộ Y tế ấn hành tài liệu “Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S) ban hành ngày 01/6/2006 dưới hình thức song ngữ Việt- Anh. Đây là một trong những tài liệu cơ bản giúp các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm Việt Nam nâng cấp hệ thống đảm bảo chất lượng, hệ thống hồ sơ tài liệu, thẩm định quy trình sản xuất, thẩm định hệ thống máy móc v.v . Bộ Y tế hy vọng rằng tài liệu này sẽ hữu ích cho cho các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm của Việt Nam trong việc xây dựng và triển khai hoạt động sản xuất thuốc, giúp các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “ Thực hành tốt sản xuất thuốc” ở Việt Nam ngày càng tốt hơn, có đủ năng lực và kinh nghiệm, tạo ra nhiều cơ hội trong quá trình Việt Nam gia nhập tổ chức thương mại Quốc tế (WTO). Bộ trưởng Bộ Y tế PGS.TS. Trần Thị Trung Chiến 1
MỤC LỤC GIỚI THIỆU Trang CHƯƠNG 1 – QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG Nguyên tắc . Đảm bảo chất lượng . Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) . Kiểm tra chất lượng Xem xét lại chất lượng sản phẩm CHƯƠNG 2– NHÂN VIÊN Nguyên tắc . Qui định chung Nhân viên chủ chốt . Đào tạo Vệ sinh cá nhân . CHƯƠNG 3 – NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ Nguyên tắc . Nhà xưởng . Qui định chung . Khu vực sản xuất Khu vực bảo quản Khu vực kiểm tra chất lượng Khu phụ CHƯƠNG 4 – HỒ SƠ TÀI LIỆU Nguyên tắc Qui định chung . Những hồ sơ tài liệu cần thiết Tiêu chuẩn . Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói Tiêu chuẩn chất lượng đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm Tiêu chuẩn thành phẩm Công thức sản xuất và hướng dẫn chế biến . Hướng dẫn đóng gói . Hồ sơ chế biến lô Hồ sơ đóng gói lô . Qui trình và hồ sơ ghi chép Tiếp nhận Lấy mẫu . Thử nghiệm Các vấn đề khác . CHƯƠNG 5 – SẢN XUẤT Nguyên tắc Qui định chung . 2
Đề phòng nhiễm chéo trong sản xuất Thẩm định Nguyên liệu ban đầu Thao tác chế biến – sản phẩm trung gian và bán thành phẩm Nguyên liệu đóng gói Hướng dẫn đóng gói Thành phẩm . Nguyên vật liệu bị loại, phục hồi và nguyên liệu bị trả về CHƯƠNG 6 – KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG . Nguyên tắc . Qui định chung Thực hành tốt phòng kiểm tra chất lượng Hồ sơ tài liệu . Lấy mẫu . Thử nghiệm Chương trình nghiên cứu độ ổn định . CHƯƠNG 7 - SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG Nguyên tắc Qui định chung Bên hợp đồng . Bên nhận hợp đồng Bản hợp đồng . CHƯƠNG 8 . KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM Nguyên tắc . Khiếu nại Thu hồi sản phẩm CHƯƠNG 9 – TỰ THANH TRA Nguyên tắc . Phụ lục 1 Sản xuất các dược phẩm vô trùng Nguyên tắc . Qui định chung Công nghệ cô lập Công nghệ thổi, đóng thuốc và hàn Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối Pha chế vô trùng Nhân sự Nhà xưởng Thiết bị Vệ sinh . Chế biến Tiệt trùng Tiệt trùng bằng nhiệt 3
Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm Tiệt trùng bằng nhệt khô Tiệt trùng bằng bức xạ . Tiệt trùng bằng Ethylen Oxid Lọc những sản phẩm mà không tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng Hoàn thành sản phẩm vô trùng . Kiểm tra chất lưọng . Phụ lục 2 Sản xuất các sản phẩm thuốc sinh học Phạm vi . Nguyên tắc Nhân sự . Nhà xưởng và thiết bị Khu vực nuôi súc vật và việc nuôi súc vật Hồ sơ tài liệu Sản xuất . Nguyên liệu ban đầu Hệ thống mẻ chủng và ngân hàng tế bào Các nguyên tắc hoạt động Kiểm tra chất lượng . Phụ lục 3 Sản xuất thuốc phóng xạ . Nguyên tắc Nhân viên Nhà xưởng và thiết bị . Sản xuất Kiểm tra chất lượng Phân phối và thu hồi Phụ lục 6 Sản xuất các khí y học Nguyên tắc Nhân viên Nhà xưởng và thiết bị . Hồ sơ tài liệu Sản xuất Kiểm tra chất lượng Bảo quản và phân phối Định nghĩa Phụ lục 7 Sản xuất thuốc thảo dược Nguyên tắc Nhà xưởng Khu vực bảo quản Khu vực sản xuất . Hồ sơ tài liệu 4
Tiêu chuẩn chất lượng và nguyên liệu ban đầu . Hướng dẫn qui trình sản xuất . Lấy mẫu . Kiểm tra chất lượng Phụ lục 8 Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói Nguyên tắc Nhân sự . Nguyên liệu ban đầu Nguyên liệu bao gói . Phụ lục 9 Sản xuất chế phẩm lỏng, kem và thuốc mỡ Nguyên tắc Nhà xưởng và thiết bị . Sản xuất Phụ lục 10 Sản xuất chế phẩm khí dung áp suất phân liều để xông Nguyên tắc Qui định chung Nhà xưởng và thiết bị . Sản xuất và kiểm tra chất lượng Phụ lục 11 Hệ thống vi tính hoá Nguyên tắc Nhân sự Thẩm định . Hệ thống . Phụ lục 12 Sử dụng bức xạ ion hoá trong sản xuất Giới thiệu . Trách nhiệm Do đạc liều bức xạ . Thẩm định qui trình Đánh giá cơ sở chiếu xạ . Nguyên tắc chung Thiết bị chiếu xạ tia Gamma Thiết bị chiếu xạ chùm tia electron . Tái đánh giá Nhà xưởng . Chế biến Thiết bị chiếu xạ tia Gamma Thiết bị chiếu xạ chùm tia electron . Hồ sơ tài liệu . Theo dõi độ nhiễm khuẩn . Phụ lục 13 Sản xuất thuốc nghiên cứu Nguyên tắc 5
Giải thích thuật ngữ . Quản lý chất lượng Nhân viên Nhà xưởng và thiết bị Hồ sơ tài liệu Tiêu chuẩn chất lượng và hướng dẫn Đơn đặt hàng . Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm Công thức gốc và hướng dẫn chế biến gốc . Hướng dẫn đóng gói Hồ sơ chế biến, kiểm tra và đóng gói lô Sản xuất Nguyên liệu đóng gói Các hoạt động sản xuất Nguyên tắc áp dụng đối với sản phẩm so sánh Các hoạt động sản xuất sản phẩm mù . Đánh mã ngẫu nhiên Đóng gói Dán nhãn Kiểm tra chất lượng . Xuất lô . Chuyển hàng Khiếu nại . Thu hồi và trả lại sản phẩm . Thu hồi Trả lại sản phẩm Huỷ sản phẩm . Phụ lục 15 Đánh giá và thẩm định Nguyên tắc Kế hoạch và thẩm định Hồ sơ tài liệu Đánh giá Đánh giá thiết kế Đánh giá lắp đặt . Đánh giá vận hành . Đánh giá hiệu năng Đánh giá nhà xưởng, hệ thống và thiết bị đang sử dụng Thẩm định qui trình Qui định chung . Thẩm định tiên lượng Thẩm định đồng thời . Thẩm định hồi cứu Thẩm định vệ sinh Kiểm soát thay đổi 6
Tái thẩm định Giải thích thuật ngữ Phụ lục 17 Xuất xưởng theo thông số sản xuất . Nguyên tắc . Xuất xưởng theo thông số sản xuất Xuất xưởng theo thông số sản xuất đối với sản phẩm vô trùng . Giải thích thuật ngữ HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC ĐỐI VỚI SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM GIỚI THIỆU Để tiếp tục thuận lợi trong việc xoá bỏ các rào cản thương mại đối với các sản phẩm dược, tăng cường tính thống nhất của các quyết định cấp phép và đảm bảo duy trì các tiêu chuẩn đảm bảo chất lượng cao trong việc phát triển, sản xuất và kiểm soát các sản phẩm dược của các quốc gia Châu Âu, người ta đã thoả thuận nhằm hài hoà các nguyên tắc của GMP được áp dụng theo Công ước về thanh tra dược phẩm ( PIC) và Hệ thống hợp tác về thanh tra Dược phẩm ( PIC/ S) với các nguyên tắc của bản hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc và các Phụ lục của các quốc gia EU. Tuy nhiên, các thay đổi tối thiểu trong việc biên tập đã trở nên cần thiết áp dụng văn bản hướng dẫn EU cho các mục đích và yêu cầu của Công ước. Các thay đổi đó như sau: Khái niệm về sản phẩm dược (đề cập là sản phẩm thuốc trong hướng dẫn này) có trong Điều 1 của Công ước về thanh tra dược phẩm được giữ lại. Các tham khảo của Hướng dẫn EU được xoá bỏ; Thuật ngữ “ Người có trình độ chuyên môn” không tồn tại trong PIC hay PIC/S , và được thay bằng “ Người được uỷ quyền” (xem Bảng chú giải thuật ngữ) Do tất cả các nước ký kết Công ước PIC hay các cơ quan tham gia trong khuôn khổ hệ thống PIC không tham gia trong Hiệp định về Dược thư các quốc gia Châu Âu nên thuật ngữ đề cập “ Dược thư các nước Châu âu” trong hướng dẫn đã được sửa đổi và đọc là “ Dược Thư các nước Châu âu hoặc các nước có liên quan” Các tiêu chuẩn và nguyên tắc có trong bản hướng dẫn này được xem như là một bản tham khảo để có những chuẩn bị thông tin về việc tiến hành sản xuất theo yêu cầu của Công ước về thanh tra dược phẩm ( PIC) và Hệ thống hợp tác về thanh tra Dược phẩm ( PIC/ S). Các biện pháp hành chính của các cơ quan y tế cấp quốc gia nên được trực tiếp hướng tới việc áp dụng các tiêu chuẩn đó trong thực tế, và bất kỳ các 7
quy định mới hoặc sửa đổi cấp quốc gia nào về phục vụ thực tiễn sản xuất chất lượng tốt phải ít nhất đáp ứng mức độ của họ. Các tiêu chuẩn đó cũng nhằm để cho các nhà sản xuất lấy làm cơ sở cho việc hoàn thiện các nguyên tắc cụ thể thích ứng với các nhu cầu riêng của nhà sản xuất . Bên cạnh những vấn đề chung của Thực hành tốt sản xuất thuốc đề cập trong các chương của bản Hướng dẫn này, các hướng dẫn bổ sung đã được tích hợp. Mục đích của các hướng dẫn bổ sung này trên các phương diện khác là nhằm cung cấp các chi tiết về lĩnh vực hoạt động cụ thể là các lĩnh vực đó ở đó có thể không cần thiết áp dụng cho tất cả các nhà sản xuất. Các tiêu chuẩn đặt ra ở đây được áp dụng với thuốc và các sản phẩm tương tự phục vụ nhu cầu sử dụng của con người. Tuy nhiên, việc chú ý như vậy cũng được khuyến cáo dành cho việc sản xuất các sản phẩm thuốc thú y. Cần nhận ra rằng có các phương pháp có thể chấp nhận, ngoài những gì phương pháp đã được mô tả trong hướng dẫn này, có khả năng đáp ứng các nguyên tắc của Hướng dẫn. Hướng dẫn này không có ý áp đặt bất kỳ cản trở nào đối với sự phát triển của các khái niệm hoặc những công nghệ mới đã được thẩm định và đưa ra mức độ đảm bảo chất lượng tương đương ít nhất với những tiêu chuẩn đặt ra trong Hướng dẫn này. Lịch sử sửa chữa Bản hướng dẫn Ngày Số phiên bản Lí do sửa lại 21 tháng 12 năm 2000 PH 1/97( Rev.) Sửa phụ lục 14 Đánh số lại tất cả các phụ lục Thay đổi địa chỉ nhà biên tập và thêm tuyên bố bản quyền Thêm vào phần số lần sửa. 10 tháng 8 năm 2001 PH 1/97 ( Rev.2) Sửa đổi đoạn thứ 42 của phụ lục 1 Sửa phụ lục 6 Phụ lục mới 15 Phụ luc mới 17 Sửa đổi bảng tra cứu thuật ngữ 15 tháng 1 năm 2002 PH 1/97 ( Rev.3) Phụ lục mới 4 Phụ lục mới 5 Tham khảo cho Phụ lục 18 của Hướng dẫn EC GMP 1 tháng 9 năm 2003 PE 009-1 Sửa đổi Phụ lục 1( chủ yếu ở phần 3) 1 tháng 7 năm 2004 PE 009-2 Sửa Phụ lục 13 Thay đổi trong phần phối hợp của nhà biên tập. 8
1 tháng 1 năm 2006 PE 009- 3 Sửa Chương 1 1 tháng 6 năm 2006 PE 009-4 Sửa chương 6 9
CHƯƠNG 1: QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG Nguyên tắc Người nắm giữ của một giấy phép sản xuất các dược phẩm nhằm đảm bảo rằng chúng thích hợp cho mục đích sử dụng, tuân theo các yêu cầu cấp phép của thị trường và không đặt bệnh nhân vào nguy cơ do không tương xứng về tính an toàn, chất lượng hoặc hiệu quả. Mục tiêu chất lượng đạt được là trách nhiệm của quản lý cấp cao và đòi hỏi sự tham gia và cam kết của đội ngũ nhân viên trong các ban ngành khác nhau và ở tất cả các cấp thuộc công ty, các nhà cung cấp của công ty và các nhà phân phối. Để đạt được mục tiêu chất lượng đáng tin cậy phải có một hệ thống thiết kế sáng tạo và khả thi trong việc hợp nhất, đảm bảo chất lượng quá trình thực hành tốt sản xuất thuốc cũng như kiểm soát chất lượng. Nó nên được dẫn chứng hoàn toàn bằng tài liệu và giám sát một cách có hiệu quả. Tất cả các phần của hệ thống đảm bảo chất lượng nên có những sáng kiến tương ứng từ những nhân viên ưu tú, và các giả thiết, trang thiết bị và tiện nghi đầy đủ, thích hợp. Một số trách nhiệm pháp lý dành cho người nắm quyền sản xuất và người được uỷ quyền. 1.1. Các khái niệm cơ bản của đảm bảo chất lượng, thực hành tốt sản xuất thuốc và quản lý chất lượng luôn mang tính tương hỗ. Các yếu tố này được nêu ra ở đây nhằm nhấn mạnh mối quan hệ của chúng và tầm quan trọng chủ yếu đối với sản xuất và kiểm soát dược phẩm Đảm bảo chất lượng 1.2. Đảm bảo chất lượng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được xếp đặt với mục đích để đảm bảo các dược phẩm có chất lượng đáp ứng được mục đích sử dụng của chúng. Vì thế đảm bảo chất lượng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể cả các yếu tố nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này Hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm phải đảm bảo là: i. Sản phẩm được thiết kế và phát triển theo cách thức sao cho có thể đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của GMP và Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP); ii. Các thao tác sản xuất và kiểm tra chất lượng được nêu rõ ràng và các nguyên tắc GMP được vận dụng; iii. Trách nhiệm quản lý được nêu rõ ràng; iv. Có các bố trí cho sản xuất, cung ứng và cho việc sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói; v. Thực hiện tất cả các bước kiểm tra cần thiết đối với sản phẩm trung gian, các bước kiểm tra trong quá trình sản xuất và thẩm định; 10
vi. Thành phẩm được chế biến và kiểm tra đúng theo các quy trình đã định; vii. Sản phẩm không được bán hay cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã được sản xuất và kiểm nghiệm theo đúng các quy định nêu trong giấy phép lưu hành và các quy chế có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và xuất lô dược phẩm; viii. Có các biện pháp để đảm bảo tới mức tối đa là sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau đó là bảo quản sao cho duy trì được chất lượng trong suốt tuổi thọ của sản phẩm; ix. Có một quy trình tự thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu quả và tính phù hợp của hệ thống đảm bảo chất lượng. Thực hành tốt sản xuất dược phẩm (GMP) 1.3. Thực hành tốt sản xuất là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm được sản xuất một cách đồng nhất và được kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành hay chỉ rõ sản phẩm. Thực hành tốt sản xuất thuốc có liên quan đến hai quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng. Thực hiện theo GMP đòi hỏi: i. Tất cả các quy trình sản xuất đều được xác định rõ ràng, được rà soát một cách có hệ thống theo kinh nghiệm, và được chứng minh là đủ khả năng sản xuất ra các sản phẩm đạt yêu cầu về chất lượng theo các tiêu chuẩn đã định; ii. Sự đánh giá các bước của quy trình sản xuất và thay đổi có ý nghĩa đến quá trình thẩm định; iii. Có tất cả các điều kiện thuận lợi cần thiết đối với GMP, bao gồm: a. nhân viên có trình độ chuyên môn phù hợp và đã qua đào tạo; b. đủ nhà xưởng và không gian; c. máy móc thiết bị và dịch vụ phù hợp; d. đúng nguyên vật liệu, bao bì và nhãn mác; e. các quy trình và hướng dẫn đã được duyệt; f. bảo quản và vận chuyển phù hợp; iv. Các hướng dẫn và quy trình được viết ở dạng hướng bằng ngôn ngữ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng được cụ thể cho từng phương tiện, máy móc; v. Công nhân vận hành được đào tạo để thực hiện quy trình một cách chính xác; 11
vi. Có ghi chép lại bằng tay hoặc bằng thiết bị ghi chép trong khi sản xuất để cho thấy trong thực tế mọi công đoạn nêu trong quy trình và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng sản phẩm đạt yêu cầu. Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra; vii. Hồ sơ ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho có thể tra cứu lại toàn bộ lịch sử của một lô sản phẩm, phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận; viii. Phân phối sản phẩm (bán buôn/quy mô lớn) phù hợp để hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng; ix. Cần có một hệ thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào đang được bán hay cung cấp; x. Những khiếu nại về các sản phẩm đang lưu hành phải được kiểm tra, tìm ra nguyên nhân thiếu sót về chất lượng, và có biện pháp phù hợp đối với sản phẩm có sai hỏng và ngăn chặn việc lặp lại các sai hỏng này. Kiểm tra chất lượng 1.4. Kiểm tra chất lượng là một phần của GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và kiểm nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình duyệt xuất để đảm bảo đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không được xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu như chúng chưa được đánh giá là đạt chất lượng. Các yêu cầu cơ bản đối với kiểm tra chất lượng như sau: i. Phải có đủ cơ sở trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, và nếu cần để theo dõi điều kiện môi trường vì mục đích tuân thủ nguyên tắc GMP; ii. Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực hiện bằng các phương pháp và do những nhân viên được bộ phận kiểm tra chất lượng phê duyệt; iii. Phải thực hiện việc thẩm định các phương pháp kiểm nghiệm; iv. Phải lập hồ sơ, bằng tay và/hoặc bằng thiết bị ghi chép, để chứng minh rằng tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần thiết đều đã thực sự được tiến hành, và bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ và được điều tra; v. Thành phẩm phải có chứa các hoạt chất theo đúng thành phần định tính và định lượng của sản phẩm như được mô tả trong giấy phép 12
lưu hành; các thành phần phải đạt mức độ tinh khiết quy định, được đóng trong bao bì phù hợp và dán nhãn đúng; vi. Phải ghi lại kết quả kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các nguyên vật liệu và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Việc đánh giá sản phẩm phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên quan và việc đánh giá những sai lệch so với quy trình đã định; vii. Không được xuất một lô sản phẩm nào ra bán hay cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận rằng lô sản phẩm đó theo đúng các yêu cầu trong giấy phép lưu hành. viii. Cần lưu giữ đủ lượng mẫu đối chiếu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có thể kiểm nghiệm sản phẩm sau này nếu cần thiết; mẫu lưu phải được giữ trong bao bì ngoài trừ khi bao bì ngoài có kích cỡ đặc biệt lớn. Xem xét chất lượng sản phẩm 1.5. Các đợt xem xét chất lượng thường kỳ hoặc liên tục đối với sản phẩm y tế được cấp phép, bao gồm các sản phẩm chỉ dành cho xuất khẩu, phải được tiến hành với mục đích kiểm định tính ổn định của quy trình hiện tại, tính hợp lý các tiêu chuẩn hiện hành của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để làm rõ các xu hướng và xác định các cải tiến đối với sản phẩm và quy trình sản xuất. Những đợt xem xét như vậy phải được thực hiện bình thường và phải ghi lại thành tài liệu hàng năm, và có xem xét các đợt kiểm tra trước và cần phải có ít nhất: i. Một đợt xem xét nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói sử dụng cho sản phẩm đặc biệt là nguyên liệu từ các nguồn mới; ii. Một đợt xem xét việc kiểm soát trong quá trình sản xuất và các kết quả về thành phẩm; iii. Một đợt xem xét tất cả các mẻ không đạt quy cách theo quy định và điều tra tất cả các sản phẩm này; iv. Một đợt xem xét về các mức sai lệch lớn hoặc không tuân thủ và các điều tra liên quan và tính hiệu quả của hoạt động sửa chữa và ngăn ngừa đã thực hiện; v. Một đợt xem xét về tất cả các thay đổi đã diễn ra đối với quá trình xử lý hoặc phương pháp phân tích; vi. Một đợt xem xét về tất cả các dạng giấy phép lưu hành sản phẩm được đệ trình/cấp/từ chối, bao gồm của hồ sơ nước thứ ba (chỉ xuất khẩu); vii. Một đợt xem xét về kết quả của chương trình theo dõi tính ổn định và bất kỳ khuynh hướng có hại nào; 13
viii. Một đợt xem xét về các vụ trả lại hàng, khiếu nại và thu hồi liên quan đến chất lượng và các cuộc điều tra đã thực hiện vào thời gian đó; ix. Một đợt xem xét về mức độ đầy đủ của quá trình sản phẩm hoặc các hoạt động sửa chữa thiết bị khác trước đó; x. Một đợt xem xét các cam kết hậu mãi đối với các giấy phép lưu hành mới và các thay đổi về giấy lưu hành; xi. Trạng thái phẩm chất của các thiết bị và các vật dụng liên quan, ví dụ HVAC, nước, khí nén xii. Một đợt xem xét các hợp đồng kỹ thuật để đảm bảo rằng các hợp đồng này cập nhật với thực tế; Trường hợp nhà sản xuất và người được quyền lưu hành sản phẩm là khác nhau, phải đánh giá kết quả kiểm tra này, và nêu ra đánh giá có nên tiến hành sửa chữa, phòng ngừa hoặc thẩm định lại không. Lý do về các hoạt động sửa chữa đó cần ghi chép lại. Các hành động sửa chữa hoặc ngăn ngừa theo thoả thuận phải được hoàn thành một cách có hiệu quả và đúng giờ. Phải có những qui trình quản lý cho quản lý hoạt động thường xuyên và tiến hành kiểm tra các hoạt động này, kiểm tra tính hiệu quả của những qui trình đã được thẩm định trong suốt thời gian tự kiểm tra. Xem xét chất lượng có thể được phân nhóm theo sản phẩm, ví dụ dạng bào chế rắn, dạng bào chế lỏng, sản phẩm vô trùng với những giải trình khoa học. Trường hợp người được quyền lưu hành sản phẩm không phải là nhà sản xuất, phải có một thoả thuận về kỹ thuật giữa các bên khác nhau, trong đó chỉ rõ các trách nhiệm tương ứng của từng người trong việc thực hiện xem xét chất lượng. Người được uỷ quyền có trách nhiệm về xác nhận mẻ cuối, và cùng với người được lưu hành sản phẩm đảm bảo việc xem xét chất lượng được thực hiện đúng thời gian và chính xác. 14
CHƯƠNG 2: NHÂN SỰ Nguyên tắc Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản xuất phụ thuộc vào yếu tố con người. Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Cần xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi lại. Tất cả các nhân viên phải có hiểu biết về các nguyên tắc của GMP ảnh hưởng đến họ như thế nào và cần được đào tạo mới và thường xuyên phù hợp với nhu cầu của họ; kể cả các hướng dẫn về vệ sinh. Quy định chung 2.1. Nhà sản xuất cần có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần thiết. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có thể dẫn đến nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm. 2.2. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức. Tất cả các cán bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ quyền cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những thiếu hụt cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải trong trách nhiệm của các nhân viên liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhân viên chủ chốt 2.3. Nhân viên chủ chốt bao gồm trưởng bộ phận sản xuất, trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng và người được uỷ quyền, nếu ít nhất một trong số những người này không chịu trách nhiệm về xuất các sản phẩm. Những vị trí chủ chốt thường do nhân viên chính thức đảm nhiệm. Các vị trí trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng cần độc lập với nhau. Trong các công ty lớn, có thể cần phải uỷ quyền một số chức năng được đề cập trong các điểm 2.5, 2.6, 2.7. 2.4. 2.5. Trưởng bộ phận sản xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau: i) đảm bảo sản phẩm được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có được chất lượng yêu cầu; ii) phê duyệt các hướng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất và đảm bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt; iii) đảm bảo hồ sơ sản xuất được đánh giá và ký bởi một người được giao nhiệm vụ này trước khi chúng được gửi tới bộ phận kiểm tra chất lượng; iv) kiểm tra việc bảo trì nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất; v) đảm bảo rằng việc thẩm định phù hợp được thực hiện; 15
vi) đảm bảo rằng việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên được thực hiện và việc đào tạo được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu. 2.6. Trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng nhìn chung có những trách nhiệm sau: i) duyệt hoặc loại bỏ nếu thấy phù hợp, nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm; ii) đánh giá hồ sơ lô; iii) đảm bảo tất cả các phép thử cần thiết đều được thực hiện; iv) phê duyệt các tiêu chuẩn, hướng dẫn lấy mẫu, phương pháp thử, và các quy trình kiểm tra chất lượng khác; v) phê duyệt và theo dõi việc kiểm nghiệm theo hợp đồng; vi) kiểm tra việc bảo dưỡng cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị; vii) đảm bảo các thẩm định phù hợp được thực hiện; viii) đảm bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên bộ phận kiểm tra chất lượng được thực hiện và việc đào tạo được điều chỉnh cho phù hợp với nhu cầu. Trách nhiệm khác của bộ phận kiểm tra chất lượng được tóm tắt trong chương 6. 2.7. Nói chung, các vị trí trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng có một số trách nhiệm chung, hoặc cùng thực hiện một số công việc liên quan đến chất lượng. Tuỳ thuộc vào luật pháp quốc gia, những trách nhiệm này có thể bao gồm: phê duyệt quy trình thao tác bằng văn bản và các tài liệu khác, kể cả các sửa đổi; theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất; bảo đảm vấn đề vệ sinh trong nhà máy; thẩm định quy trình; đào tạo; phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên vật liệu; phê duyệt và theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng; quy định và theo dõi điều kiện bảo quản của nguyên vật liệu và sản phẩm; thực hiện và đánh giá các kiểm soát trong quá trình; lưu giữ hồ sơ; theo dõi việc tuân thủ quy định về GMP; 16
kiểm tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể có ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Đào tạo 2.8. Nhà sản xuất cần tổ chức đào tạo cho tất cả nhân viên có nhiệm vụ trong khu vực sản xuất và phòng kiểm tra chất lượng (kể cả nhân viên kỹ thuật, bảo dưỡng và làm vệ sinh), và những nhân viên khác có ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. 2.9. Bên cạnh việc đào tạo cơ bản về lý thuyết và thực hành GMP, nhân viên mới tuyển cần được đào tạo về những vấn đề phù hợp với nhiệm vụ được giao. Việc đào tạo phải liên tục, và hiệu quả đào tạo phải được đánh giá định kỳ. Chương trình đào tạo cần phải phù hợp, được phê duyệt chính thức bởi trưởng bộ phận sản xuất hay trưởng bộ phận đảm bảo chất lượng. Hồ sơ đào tạo cần phải được lưu giữ. 2.10. Nhân viên làm việc trong những khu vực có nguy cơ bị tạp nhiễm, ví dụ khu vực sạch hoặc những khu vực xử lý các nguyên vật liệu có hoạt tính cao, độc, lây nhiễm hoặc dễ gây dị ứng, cần được đào tạo chuyên sâu. 2.11. Khách tham quan và nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên cho vào khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được việc này họ phải được thông báo trước những thông tin có liên quan, đặc biệt là về vệ sinh cá nhân và được trang bị các trang phục bảo hộ cần thiết. Cần giám sát họ chặt chẽ. 2.12. Khái niệm đảm bảo chất lượng và tất cả các biện pháp có khả năng nâng cao nhận thức và việc thực hiện đảm bảo chất lượng cần được bàn luận thấu đáo trong các khoá đào tạo. Vệ sinh cá nhân 2.13. Chương trình vệ sinh cụ thể cần được thiết lập và phù hợp với các yêu cầu khác nhau trong phạm vi nhà máy. Chương trình cần bao gồm quy trình liên quan tới sức khoẻ, các thực hành vệ sinh, và trang phục của nhân viên. Những quy trình này phải được tất cả nhân viên trong khu vực sản xuất và khu kiểm tra hiểu và làm theo một cách nghiêm ngặt. Chương trình vệ sinh phải được nhà quản lý khuyến khích cổ vũ và cần được bàn luận thấu đáo trong các khoá đào tạo. 2.14. Tất cả nhân viên được tuyển đều phải kiểm tra sức khỏe. Việc tuyển mộ theo vị trí sản xuất, điều kiện sức khoẻ có liên quan đến chất lượng sản phẩm và trình độ sản xuất. Sau lần kiểm tra sức khỏe lần đầu, các lần khám khác được thực hiện khi cần thiết. 2.15. Thực hiện từng bước nhằm đảm bảo phù hợp với thực tế là những người mắc bệnh truyền nhiễm và người có vết thương hở trên bề mặt cơ thể không được phép tham gia sản xuất dược phẩm. 2.16. Mọi nhân viên vào khu vực sản xuất cần mặc quần áo bảo hộ phù hợp với thao tác sản xuất sẽ thực hiện. 17
2.17. Không được phép ăn, uống, nhai, hút thuốc, hay trữ thực phẩm, đồ uống và thuốc hút cũng như thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất và khu vực bảo quản. Nhìn chung, các hành vi không vệ sinh ở trong khu sản xuất hay các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm đều bị ngăn cấm. 2.18. Nhân viên vận hành cần tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với sản phẩm hở và bất kỳ phần thiết bị nào có tiếp xúc với sản phẩm. 2.19. Nhân viên phải được hướng dẫn để sử dụng các phương tiện vệ sinh tay. 2.20. Tất cả yêu cầu cụ thể đối với sản xuất những nhóm sản phẩm đặc biệt được đề cập trong hướng dẫn bổ sung, ví dụ như sản phẩm vô trùng. 18
CHƯƠNG 3: NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ Nguyên tắc. Nhà xưởng và thiết bị phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các thao tác sản xuất sẽ diễn ra. Bố trí mặt bằng và thiết kế của nhà xưởng phải nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và đảm bảo làm vệ sinh cũng như bảo dưỡng có hiệu quả để tránh nhiễm chéo, tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung là bất kỳ ảnh hưởng bất lợi nào tới chất lượng sản phẩm. Nhà xưởng Quy định chung 3.1. Nhà xưởng phải được đặt trong một môi trường cùng với các biện pháp bảo vệ quá trình sản xuất để giảm tối đa nguy cơ tạp nhiễm đối với nguyên liệu hoặc sản phẩm. 3.2. Nhà xưởng cần được bảo dưỡng cẩn thận, phải đảm bảo các hoạt động bảo dưỡng và sửa chữa không là nguy cơ cho chất lượng sản phẩm. Nhà xưởng phải được làm vệ sinh và tẩy trùng nếu cần theo các quy trình chi tiết bằng văn bản. 3.3. Ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp sao cho chúng không có ảnh hưởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp tới dược phẩm trong khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh hưởng đến việc vận hành chính xác của máy móc thiết bị. 3.4. Nhà xưởng phải được thiết kế và trang bị sao cho có thể bảo vệ tối đa khỏi sự xâm nhập của côn trùng hoặc các động vật khác. 3.5. Cần thực hiện các bước để tránh sự ra vào của những người không được uỷ quyền. Khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng không phải là đường đi của những người không làm việc ở đó. Khu vực sản xuất 3.6. Để hạn chế tối đa nguy cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do sản phẩm bị nhiễm chéo, cần có nhà xưởng chuyên biệt và khép kín cho việc sản xuất những dược phẩm đặc biệt, ví dụ những nguyên vật liệu dễ gây dị ứng (ví dụ penicillin), hoặc sinh phẩm (ví dụ các sinh vật sống). Việc sản xuất thêm một số sản phẩm khác, ví dụ một số kháng sinh, hóc môn, chất độc tế bào và những sản phẩm không phải dược phẩm, không nên tiến hành trong cùng một nhà xưởng. Đối với các sản phẩm này, trong những trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo chiến dịch trong cùng nhà xưởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng và có tiến hành các thẩm định cần thiết. Việc sản xuất các thuốc độc chuyên ngành, ví dụ như thuốc diệt côn trùng hoặc thuốc diệt cỏ, không được phép tiến hành ở nhà xưởng dành cho sản xuất dược phẩm. 19
3.7. Mặt bằng nhà xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong những khu vực tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các hoạt động sản xuất và tương ứng với mức độ sạch cần thiết. 3.8 Phải có đủ diện tích làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để có thể đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ lẫn lộn giữa các sản phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào. 3.9. Ở những nơi nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt bên trong (của tường, sàn và trần nhà) phải nhẵn và không có kẽ nứt cũng như chỗ nối hở, không được sinh ra các hạt tiểu phân, cho phép làm vệ sinh, và tẩy trùng nếu cần, dễ dàng và có hiệu quả. 3.10. Các ống dẫn, máng đèn, các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải được thiết kế và lắp đặt sao cho tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi bảo dưỡng, cần tiếp cận những dịch vụ này từ bên ngoài khu vực sản xuất, nếu được. 3.11. Các đường thoát nước phải đủ lớn, và có rãnh ống xi phông để tránh trào ngược. Nếu có thể, cần tránh đường thoát nước hở. Nhưng nếu cần thiết phải có thì nên xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng. 3.12. Khu vực sản xuất phải được thông gió tốt, có thiết bị kiểm soát không khí (bao gồm nhiệt độ và, nếu cần độ ẩm và thiết bị lọc) phù hợp với các sản phẩm đang được sản xuất, phù hợp với hoạt động sản xuất và với môi trường bên ngoài. 3.13. Việc cân nguyên vật liệu ban đầu cần được thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục đích này. 3.14. Trong trường hợp bụi phát sinh (ví dụ khi lấy mẫu, cân, trộn và các thao tác chế biến đóng gói sản phẩm khô), phải thực hiện các qui định đặc biệt để ngăn ngừa tạp nhiễm và dễ dàng làm vệ sinh. 3.15. Khu vực xưởng đóng gói dược phẩm phải được thiết kế và bố trí đặc biệt để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. 3.16. Khu vực sản xuất phải đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm tra bằng mắt thường trong quá trình sản xuất. 3.17. Các kiểm tra trong quá trình có thể được thực hiện trong khu vực sản xuất nếu chúng không gây ra bất kỳ nguy cơ nào đối với sản xuất. Khu vực bảo quản 3.18. Khu vực bảo quản phải đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự nhiều loại nguyên vật liệu và sản phẩm: nguyên liệu ban đầu và nguyên vật liệu bao 20
gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép xuất, bị loại, bị trả về hay sản phẩm thu hồi. 3.19. Khu vực bảo quản phải được thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều kiện bảo quản tốt. Đặc biệt là phải sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng và duy trì ở nhiệt độ chấp nhận được. Trong khu vực cần điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ như về nhiệt độ, độ ẩm) thì phải đảm bảo các điều kiện này, có kiểm tra, theo dõi và ghi chép lại một cách thích hợp. 3.20. Khu vực nhận và xuất hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm trước thời tiết. Khu vực nhận phải được thiết kế và trang bị cho phép các thùng nguyên liệu được làm sạch nếu cần trước khi bảo quản. 3.21. Khi biệt trữ được bảo đảm bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng biệt, những khu vực này phải có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người có thẩm quyền mới được phép ra vào. Nếu sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt trữ cơ học hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương. 3.22. Thường cần phải có khu vực riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. Nếu lấy mẫu ở ngay khu vực bảo quản, phải tiến hành sao cho có thể tránh được tạp nhiễm hay nhiễm chéo. 3.23. Cần có khu vực bảo quản tách riêng nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại, thu hồi hoặc bị trả về. 3.24. Những nguyên vật liệu hoặc sản phẩm có hoạt tính cao phải được bảo quản ở khu vực an toàn và được bảo vệ. 3.25. Nguyên vật liệu bao gói in sẵn được coi là rất quan trọng trong việc đảm bảo dược phẩm đúng với nội dung trên nhãn, cần đặc biệt chú ý đến việc bảo quản an toàn những nguyên vật liệu này. Khu vực kiểm tra chất lượng 3.26. Thông thường, phòng kiểm nghiệm phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Điều này đặc biệt quan trọng đối với phòng kiểm nghiệm để kiểm soát sinh học, vi sinh, hoặc thử đồng vị phóng xạ, chúng cũng phải cách biệt nhau. 3.27. Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành tại đó. Cần có đủ diện tích để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. Cần có đủ diện tích phù hợp để bảo quản mẫu và hồ sơ. 3.28. Có thể cần có phòng riêng cho dụng cụ thí nghiệm nhạy cảm để bảo vệ chúng khỏi bị rung động, nhiễu điện từ, độ ẩm. 3.29. Có yêu cầu đặc biệt cần thiết cho các phòng kiểm nghiệm xử lý các chất đặc biệt như mẫu sinh học hay mẫu phóng xạ Khu phụ 3.30. Các phòng vệ sinh và nghỉ giải lao phải tách biệt khỏi các khu khác. 21
3.31. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải dễ dàng tiếp cận và phù hợp với số người sử dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực tiếp với khu vực sản xuất và bảo quản. 3.32. Nếu điều kiện cho phép, xưởng bảo dưỡng nên tách khỏi khu vực sản xuất. Trường hợp có để phụ tùng và dụng cụ trong khu vực sản xuất, phải để trong phòng hoặc tủ có khoá dành riêng cho mục đích đó. 3.33. Nhà nuôi động vật phải cách ly tốt khỏi các khu vực khác, với lối ra vào riêng (lối vào chỉ riêng cho động vật) và thiết bị xử lý không khí riêng. Máy móc thiết bị 3.34. Máy móc thiết bị sản xuất phải được thiết kế, bố trí và bảo dưỡng phù hợp với mục đích sử dụng. 3.35. Thao tác bảo dưỡng và sửa chữa không được gây ra bất kỳ mối nguy hiểm nào đối với chất lượng của sản phẩm 3.36. Máy móc thiết bị sản xuất phải được thiết kế sao cho làm vệ sinh dễ dàng và cẩn thận. Chúng cần được làm sạch theo quy trình chi tiết và chỉ được bảo quản ở điều kiện sạch sẽ và khô ráo. 3.37. Máy móc thiết bị rửa và làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp nhiễm. 3.38. Máy móc thiết bị phải được lắp đặt sao cho hạn chế được nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm. 3.39. Máy móc thiết bị sản xuất không được gây độc hại cho sản phẩm. Những bộ phận của máy móc thiết bị sản xuất có tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, tạo ra thêm chất hay hấp thu chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm và không gây bất kỳ nguy hiểm nào. 3.40. Phải có cân và thiết bị đo lường có khoảng và độ chính xác phù hợp cho hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng. 3.41. Đo lường, cân, ghi hồ sơ và thiết bị kiểm tra phải được hiệu chuẩn và kiểm tra định kỳ đều đặn bằng phương pháp thích hợp. Phải duy trì việc ghi chép đầy đủ các thử nghiệm. 3.42. Các đường ống cố định cần được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong, hướng dòng chảy, nếu thích hợp. 3.43. Đường ống vận chuyển nước cất, khử ion hoá được thực hiện, và nếu thích hợp, các đường ống nước khác cần làm vệ sinh theo quy trình nói chi tiết các giới hạn hành động đối với nhiễm vi sinh và các biện pháp cần thực hiện. 3.44. Máy móc bị hỏng cần được đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Hoặc ít nhất thiết bị cũng phải được dán nhãn ghi rõ là đã hỏng. 22
CHƯƠNG 4: HỒ SƠ TÀI LIỆU Nguyên tắc. Hồ sơ tài liệu tốt là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng. Hồ sơ tài liệu viết rõ ràng ngăn ngừa sai sót do truyền đạt bằng lời nói và cho phép truy soát lịch sử của lô. Tiêu chuẩn, công thức nhà sản xuất và các hướng dẫn, quy trình và tài liệu không bị sai sót, và phải có thành văn bản. Tính rõ ràng của hồ sơ là hết sức quan trọng. Quy định chung 4.1. Tiêu chuẩn mô tả chi tiết các yêu cầu mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu được sử dụng hoặc thu được trong quá trình sản xuất phải đạt được. Tiêu chuẩn được dùng làm cơ sở để đánh giá chất lượng. Công thức nhà sản xuất, quy trình và hướng dẫn đóng gói đề cập đến tất cả nguyên vật liệu ban đầu sử dụng và trình bày tất cả quy trình chế biến và các thao tác đóng gói Các quy trình đưa ra các chỉ dẫn cho việc thực hiện các thao tác ví dụ như làm vệ sinh, quần áo, kiểm soát môi trường, lấy mẫu, các thử nghiệm, vận hành thiết bị. Tài liệu hồ sơ đề cập lịch sử của mỗi lô sản phẩm, bao gồm cả phân phối và những bối cảnh khác có liên quan đến chất lượng của sản phẩm cuối. 4.2. Hồ sơ tài liệu cần được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và hồ sơ lưu hành. 4.3. Hồ sơ tài liệu phải được người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. 4.4. Hồ sơ tài liệu phải có nội dung rõ ràng: nêu rõ tiêu đề, bản chất và mục đích của hồ sơ. Phải trình bày có trật tự và dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng và dễ đọc. Khi sao chụp các tài liệu gốc để có tài liệu làm việc không được có sai sót trong quá trình sao chụp. 4.5. Hồ sơ tài liệu phải thường xuyên được rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, cần phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ. 4.6. Hồ sơ tài liệu không được viết bằng tay; nhưng những hồ sơ tài liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy xoá được. Cần có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó. 4.7. Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày; việc thay đổi phải bảo đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi cần phải ghi lại cả lý do thay đổi. 4.8. Cần lập hồ sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào sao cho mọi hoạt động quan trọng liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có 23
thể truy ngược lại được. Hồ sơ sổ sách phải được lưu giữ cho đến ít nhất một năm sau khi thành phẩm liên quan hết hạn. 4.9. Số liệu có thể được ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử hoặc cách ghi hình hoặc các phương tiện đáng tin cậy khác. Cần phải có quy trình chi tiết liên quan đến hệ thống sử dụng và phải kiểm tra độ chính xác của số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện tử, chỉ có người được uỷ quyền mới được phép nhập hoặc thay đổi số liệu trong máy tính, và luôn phải có một hồ sơ ghi lại các thay đổi hay xoá bỏ đó. Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụng mật khẩu hoặc các biện pháp khác và việc nhập các số liệu quan trọng cần được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô được lưu trên máy tính phải được bảo vệ bằng cách sao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy, hoặc các biện pháp khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần truy cập. Những hồ sơ tài liệu cần thiết Tiêu chuẩn 4.10. Cần có các tiêu chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói và thành phẩm; nếu được cần có tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói 4.11. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn bao gồm, nếu thích hợp: a. mô tả đối với nguyên vật liệu, trong đó có: tên được đặt và mã số nội bộ; tham chiếu đến chuyên luận của dược điển, nếu có nhà cung cấp được phê chuẩn và nếu có thể nhà sản xuất gốc của sản phẩm; một mẫu bao bì có in ấn; b. hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện; c. các yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép. d. điều kiện bảo quản và các thận trọng; e. thời hạn bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại. Tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm 4.12. Cần có tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Nếu sản phẩm đó được mua hay gửi đi, hoặc nếu số liệu thu được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm. Các tiêu chuẩn phải tương 24
tự như tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù hợp. Tiêu chuẩn thành phẩm 4.13. Tiêu chuẩn thành phẩm cần có: tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; công thức hoặc tham chiếu công thức; mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói; hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện; yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép; điều kiện bảo quản và các thận trọng đặc biệt trong xử lý nếu có; tuổi thọ. Công thức sản xuất và hướng dẫn chế biến 4.14. Cần có công thức nhà sản xuất và hướng dẫn quá trình được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản xuất; Chúng được kết hợp trong một hồ sơ. Công thức nhà sản xuất cần có: a. tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn của nó; b. mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; c. danh mục các nguyên liệu ban đầu được sử dụng, lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó; cần nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế biến; d. công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có. 4.15. Hướng dẫn quá trình cần có: a) nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; b) các phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy móc thiết bị quan trọng (ví dụ như làm vệ sinh, lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng); c) hướng dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên vật liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); d) hướng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng; 25
e) nếu cần, quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các điều kiện bảo quản đặc biệt; f) những điều cần đặc biệt thận trọng. Hướng dẫn đóng gói 4.16. Cần có các hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói. Các hướng dẫn thường bao gồm, hoặc có tham chiếu, những nội dung sau: a) tên sản phẩm; b) mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và đường sử dụng nếu có; c) quy cách đóng gói được nêu bằng số lượng, trọng lượng, hoặc thể tích sản phẩm trong bao bì ngoài cùng; d) danh mục đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số lượng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi loại nguyên vật liệu bao gói; e) nếu phù hợp, có ví dụ hoặc bản sao của nguyên vật liệu có in ấn có liên quan và mẫu của chúng, trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và ngày hết hạn; f) các thận trọng đặc biệt cần được thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói; g) mô tả thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng, và máy móc thiết bị sử dụng; h) chi tiết những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho phép. Hồ sơ chế biến lô 4.17. Cần lưu giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ cần dựa trên những phần liên quan trong công thức nhà sản xuất và quy trình hướng dẫn đã được duyệt hiện sử dụng. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ cần được thiết kế sao cho tránh được những sai sót trong sao chép. Hồ sơ cần có số của lô đang được sản xuất. Trước khi bắt đầu chế biến, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không cần thiết cho quy trình chế biến hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Trong khi pha chế, cần ghi lại những thông tin sau vào thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ ghi chép phải được đề ngày tháng và do người chịu trách nhiệm pha chế ký tên: a. tên sản phẩm; 26
b. ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất; c. tên người chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất; d. chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và, nếu phù hợp, của người kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân); e. số lô và/hoặc số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào); f. bất kỳ thao tác chế biến liên quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử dụng; g. bản ghi các kiểm tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả; h. lượng sản phẩm có được ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm i. ghi chú về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức sản xuất và quá trình hướng dẫn. Hồ sơ đóng gói lô 4.18. Cần lưu giữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến. Hồ sơ này cần dựa trên các phần liên quan của hướng dẫn đóng gói, và cần có phương pháp chuẩn bị các hồ sơ này để tránh những sai sót trong sao chép. Các bản ghi nên kèm theo số lô, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến sẽ thu được. Trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác đóng gói nào, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Cần ghi chép lại những thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao tác, cần ghi rõ ngày và chữ ký của người chịu trách nhiệm với thao tác đóng gói: a. tên sản phẩm b. ngày và giờ thực hiện thao tác đóng gói; c. tên người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói; d. chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính; e. các bản ghi kiểm tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá trình đóng gói; f. chi tiết các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng; g. bất cứ khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào; 27
h. ghi chú về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền; i. số lượng và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có thể đối chiếu đầy đủ. Quy trình và hồ sơ ghi chép Tiếp nhận 4.19. Cần có quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận từng chuyến hàng nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. 4.20. Hồ sơ nhận hàng cần có: a. tên nguyên vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng; b. tên nội bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu (nếu khác so với tên ở mục a); c. ngày nhận; d. tên nhà cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất; e. số lô hoặc số tham khảo của nhà sản xuất; f. tổng khối lượng, và số thùng hàng đã nhận; g. số lô quy định sau khi nhận; h. bất kỳ nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.) 4.21. Cần có các quy trình bằng văn bản cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp. Lấy mẫu 4.22. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền lấy mẫu, phương pháp và thiết bị lấy mẫu, số lượng mẫu lấy và các thận trọng cần tuân thủ để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu (xem chương 6, mục 13) Thử nghiệm 4.23. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng. Phải ghi lại cả các thử nghiệm đã tiến hành (xem chương 6, mục 17) Khác 4.24. Các qui trình bằng bằng văn bản về việc cho xuất xưởng hoặc loại bỏ cần có đối với các nguyên liệu và sản phẩm, đặc biệt trường hợp xuất xưởng 28
thành phẩm để bán thì phải có chữ ký của người được uỷ quyền được chỉ định làm việc này. 4.25. Nếu cần thiết hồ sơ phân phối lô sản phẩm được lưu giữ để dễ dàng thu hồi lô (xem chương 8) 4.26. Cần có quy trình bằng văn bản và hồ sơ ghi chép lại mỗi hoạt động đã tiến hành hoặc, các kết luận đã có đối với: Thẩm định; Việc lắp đặt và hiệu chuẩn máy móc thiết bị; Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh và khử trùng; Những vấn đề nhân sự bao gồm đào tạo, trang phục và vệ sinh; Việc theo dõi môi trường; Việc kiểm soát côn trùng; Khiếu nại; Thu hồi; Những trường hợp bị trả lại. 4.27. Qui trình thao tác rõ ràng cần có cho các phần/công đoạn sản xuất chính và thiết bị thử nghiệm. 4.28. Cần lưu giữ sổ sách có ghi chép về việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, làm vệ sinh, hoặc sửa chữa các máy móc thiết bị chính và quan trọng, nếu phù hợp có ghi ngày tháng và tên người thực hiện những công việc đó. 4.29. Cần lưu giữ sổ sách ghi chép theo thứ tự thời gian việc sử dụng các máy móc thiết bị chính và quan trọng cũng như khu vực đã tiến hành chế biến sản phẩm. 29
CHƯƠNG 5: SẢN XUẤT Nguyên Tắc Các thao tác sản xuất phải được thực hiện theo quy trình đã định rõ ràng; Chúng phải đáp ứng với các nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” nhằm thu được những sản phẩm có chất lượng yêu cầu và phù hợp với giấy phép sản xuất và lưu hành Quy định chung 5.1. Sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi người có thẩm quyền. 5.2. Tất cả các thao tác xử lý nguyên vật liệu và sản phẩm, như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại nếu cần thiết. 5.3. Tất cả nguyên liệu đầu vào phải được kiểm tra để đảm bảo chuyến hàng phù hợp với đơn đặt hàng. Bao bì phải được làm sạch, nếu cần, và được dán nhãn với các dữ liệu đã được qui định. 5.4. Bao bì hỏng và bất kỳ vấn đề nào có ảnh hưởng đến chất lượng nguyên liệu phải được điều tra, ghi chép và báo cáo với phòng kiểm tra chất lượng. 5.5. Ngay sau khi tiếp nhận hoặc chế biến, nguyên liệu đầu vào và thành phẩm phải được biệt trữ bằng các biện pháp vật lý hoặc biện pháp hành chính, cho đến khi chúng được xuất để sử dụng hoặc phân phối. 5.6. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm được mua phải được xử lý tại nơi tiếp nhận như xử lý nguyên liệu ban đầu . 5.7. Tất cả nguyên liệu và sản phẩm phải được bảo quản theo điều kiện thích hợp do nhà sản xuất qui định và theo trật tự để có thể phân tách lô và quay vòng hàng bảo quản trong kho. 5.8. Phải tiến hành kiểm tra về sản lượng và cân đối số lượng, khi cần, để đảm bảo không có sự khác biệt nằm ngoài giới hạn cho phép. 5.9. Không được tiến hành đồng thời hoặc liên tục các thao tác trên các sản phẩm khác nhau trong cùng phòng, trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc nhiễm chéo. 5.10. ở tất cả các giai đoạn sản xuất, phải bảo vệ sản phẩm và nguyên liệu khỏi nguy cơ nhiễm khuẩn và các ô nhiễm khác. 5.11. Khi làm việc với nguyên liệu và sản phẩm khan, phải đặc biệt thận trọng để tránh phát sinh và phân tán bụi. Những biện pháp này phải đặc biệt được áp dụng khi xử lý các nguyên liệu có hoạt tính cao và dễ gây dị ứng. 5.12. Trong suốt thời gian chế biến, tất cả nguyên vật liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, những máy móc thiết bị chính, và nếu được cả các phòng 30
được sử dụng, đều phải được dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu nhận dạng ghi tên sản phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến, nồng độ (nếu thích hợp), và số lô. Nếu được nên nêu cả công đoạn sản xuất. 5.13. Nhãn được dán trên bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không khó hiểu, và theo mẫu qui định của công ty. Sẽ rất hữu ích khi trên nhãn, có sử dụng các từ có màu sắc để thể hiện tình trạng của bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng (ví dụ: tình trạng biệt trữ, chấp nhận, bị loại, sạch, ) 5.14. Phải tiến hành kiểm tra để đảm bảo rằng các đường ống và các bộ phận khác của máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu vực này sang khu vực khác được tiếp nối đúng cách. 5.15. Phải tránh bất kỳ sai khác nào so với hướng dẫn hoặc qui trình. Nếu có sự sai lệch, nó phải được chấp thuận bằng văn bản của người có thẩm quyền, với sự tham gia ý kiến của phòng kiểm tra chất lượng, khi thích hợp. 5.16. Việc ra vào nhà xưởng sản xuất cần hạn chế, chỉ cho người có trách nhiệm mới được ra vào. 5.17. Thông thường, những sản phẩm không phải là thuốc không được sản xuất ở cùng khu vực hoặc trên cùng máy móc thiết bị dùng để sản xuất dược phẩm. Đề phòng nhiễm chéo và nhiễm khuẩn trong sản xuất 5.18. Cần tránh để một nguyên liệu ban đầu hoặc một sản phẩm bị nhiễm do một nguyên liệu hay sản phẩm khác. Nguy cơ nhiễm chéo vô tình này có thể xảy ra do thiếu kiểm soát sự phân tán bụi, khí, hơi, bụi nước, hoặc vi sinh vật từ các nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất bám lại trên máy móc thiết bị, từ trang phục và da của nhân viên vận hành, v.v. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tuỳ thuộc vào loại yếu tố gây nhiễm và loại sản phẩm bị nhiễm. Trong số những yếu tố gây nhiễm nguy hiểm nhất có các nguyên liệu gây dị ứng, các chế phẩm sinh học có chứa các vi sinh vật sống, một số loại hóc môn, các chất độc tế bào, và các nguyên vật liệu có hoạt tính cao khác. Những sản phẩm khi bị tạp nhiễm dễ gây nguy hiểm nhất là những sản phẩm dùng đường tiêm truyền và những sản phẩm dùng với liều lớn và/hoặc lâu dài. 5.19. Cần tránh nhiễm chéo bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp, ví dụ: a) Sản xuất ở các khu vực riêng biệt (yêu cầu cho những sản phẩm như penicillin, vaccine sống, các chế phẩm vi khuẩn sống và một số sinh phẩm khác), hoặc tiến hành sản xuất theo đợt (tách biệt bằng thời gian) sau đó được làm vệ sinh thích đáng; b) Cung cấp các chốt gió, hệ thống thải không khí phù hợp; c) Hạn chế tối đa nguy cơ tạp nhiễm gây ra do sự tái tuần hoàn hoặc tái lưu của không khí không qua xử lý hoặc xử lý chưa đảm bảo; 31
d) Giữ trang phục bảo hộ ở trong khu vực chế biến các sản phẩm có nguy cơ nhiễm chéo đặc biệt cao; e) Sử dụng các quy trình vệ sinh và khử nhiễm đã được đánh giá về hiệu quả, vì làm vệ sinh máy móc không sạch sẽ là nguồn gây nghiễm chéo phổ biến; f) Sử dụng “hệ thống khép kín” trong sản xuất; g) Kiểm tra dư chất và sử dụng nhãn ghi tình trạng vệ sinh trên máy móc. 5.20. Cần kiểm tra định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các quy trình thao tác đã thiết lập. Thẩm định 5.21. Các nghiên cứu thẩm định sẽ bổ sung cho thực hành tốt sản xuất thuốc và phải được tiến hành theo qui trình xác định. Kết quả và kết luận phải được ghi lại. 5.22. Khi bất kỳ một công thức sản xuất hoặc phương pháp chế biến mới được chấp nhận, phải tiến hành các bước để chứng minh tính phù hợp của chúng trong (cho) sản xuất thường quy. Một qui trình xác định, có sử dụng nguyên liệu và thiết bị cụ thể, sẽ sản xuất ra những sản phẩm có chất lượng ổn định theo yêu cầu. 5.23. Bất kỳ sự thay đổi có ý nghĩa đối với quá trình sản xuất, bao gồm cả bất kỳ thay đổi về thiết bị hoặc nguyên liệu có ảnh hưởng đến chất lượng và/hoặc độ lặp lại của quy trình đều phải được thẩm định. 5.24. Các quy trình và thủ tục cần định kỳ đánh giá lại để đảm bảo chúng vẫn có khả năng đạt được kết quả mong muốn. Nguyên liệu ban đầu 5.25. Việc mua nguyên liệu ban đầu là một hoạt động quan trọng cần có sự tham gia của những nhân viên có hiểu biết sâu và toàn diện về sản phẩm của các nhà cung cấp. 5.26. Chỉ nên mua nguyên liệu ban đầu của những nhà cung cấp đã được duyệt, có tên trong tiêu chuẩn tương ứng, và nếu có thể, mua trực tiếp của hãng sản xuất. Khuyến nghị rằng các tiêu chuẩn do nhà sản xuất thiết lập cho nguyên liệu ban đầu nên được thảo luận với nhà cung cấp. Sẽ có lợi nếu tất cả những khía cạnh quan trọng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng nguyên liệu ban đầu, kể cả các yêu cầu về xử lý, dán nhãn, và đóng gói, cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ, đều được thảo luận với nhà sản xuất và nhà cung cấp. 5.27. Với mỗi chuyến hàng, các thùng hàng ít nhất phải được kiểm tra về tính toàn vẹn của bao bì và niêm phong, và sự tương ứng giữa phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. 32
5.28. Nếu một đợt giao hàng nguyên liệu bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được xem xét một cách riêng rẽ để lấy mẫu, kiểm nghiệm và xuất cho sử dụng. 5.29. Nguyên liệu ban đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp (xem phần 5, mục 13). Nhãn ít nhất phải có những thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần, nếu áp dụng; số lô được đặt lúc tiếp nhận; nếu thích hợp, tình trạng của hàng hoá (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại); nếu thích hợp, ngày hết hạn hoặc ngày cần phải tiến hành kiểm nghiệm lại. Khi sử dụng hệ thống bảo quản hoàn toàn bằng máy tính, không nhất thiết phải có tất cả các thông tin này ghi rõ ràng trên nhãn. 5.30. Phải có các quy trình hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo nhận dạng được nguyên liệu đựng bên trong mỗi thùng nguyên liệu ban đầu. Cần phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu.(xem phần 6, mục 13) 5.31. Chỉ được sử dụng những nguyên liệu ban đầu đã được bộ phận kiểm tra chất lượng duyệt cho xuất để sử dụng và vẫn còn trong hạn dùng. 5.32. Chỉ người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu ban đầu theo một quy trình bằng văn bản, để đảm bảo đúng loại nguyên liệu được cân hoặc đo lường chính xác vào các thùng đựng sạch có dán nhãn đúng. 5.33. Mỗi nguyên liệu đã được cấp phát, trọng lượng hay thể tích của chúng phải được kiểm tra lại một cách độc lập. Việc kiểm tra này phải được ghi chép lại. 5.34. Nguyên liệu cấp phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải được giữ cùng với nhau và dán nhãn rõ ràng để nhận biết điều đó. Thao tác chế biến - Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm 5.35. Trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến nào, phải tiến hành các bước để đảm bảo là khu vực làm việc và máy móc thiết bị là sạch và không có bất kỳ nguyên liệu ban đầu, sản phẩm, dư phẩm hoặc các tài liệu không cần thiết cho thao tác sắp diễn ra. 5.36. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp. 5.37. Qui trình sản xuất phải được thẩm định (xem phần “thẩm định” trong chương này). 5.38. Phải tiến hành và ghi lại tất cả các kiểm tra trong quá trình và kiểm tra môi trường. 33
5.39. Phải ghi chép lại và điều tra bất kỳ sai lệch đáng kể nào đối với sản lượng dự kiến. Nguyên liệu bao gói 5.40. Việc mua, quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện như đối với nguyên liệu ban đầu. 5.41. Phải đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận trái phép. Các loại nhãn cắt rời và bao bì đã in sẵn khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng kín để tránh lẫn lộn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được duyệt. 5.42. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi lô bao bì in sẵn hoặc bao bì trực tiếp phải được cấp một mã số đặc biệt hoặc một ký hiệu nhận dạng riêng. 5.43. Bao bì đóng gói trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ. Hướng dẫn đóng gói 5.44. Khi xây dựng một chương trình đóng gói, phải có các chú ý đặc biệt nhằm giảm đến mức tối thiểu nguy cơ nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi. Không được đóng gói các sản phẩm khác nhau trong các khu vực gần nhau, trừ khi có sự phân cách vật lý. 5.45. Trước khi bắt đầu thao tác đóng gói, phải thực hiện các bước kiểm tra để đảm bảo khu vực làm việc, dây chuyền đóng gói, máy in và máy móc thiết bị khác đã sạch và không còn bất kỳ sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc tài liệu sử dụng trước đó, nếu những sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc tài liệu đó không cần cho thao tác đóng gói hiện tại. Việc dọn quang dây chuyền phải được thực hiện theo đúng danh mục kiểm tra thích hợp. 5.46. Tên và số lô của sản phẩm đang được đóng gói phải được treo trong mỗi điểm đóng gói hoặc mỗi dây chuyền đóng gói. 5.47. Khi cấp phát cho bộ phận đóng gói, tất cả sản phẩm và bao bì đóng gói sử dụng phải được kiểm tra về số lượng, nhận dạng và sự phù hợp với Hướng dẫn đóng gói. 5.48. Bao bì để đóng thuốc phải sạch trước khi đóng thuốc. Cần phải chú ý để tránh và loại bỏ bất kỳ các tác nhân ô nhiễm nào, như mảnh vỡ thuỷ tinh hoặc mảnh kim loại. 5.49. Thông thường, việc dán nhãn phải được thực hiện càng nhanh càng tốt tiếp ngay sau việc đóng gói và niêm phong. Nếu chưa dán nhãn ngay được, phải thực hiện qui trình phù hợp để đảm bảo không xảy ra lẫn lộn hoặc dán nhầm nhãn. 34
5.50. Phải kiểm tra và ghi lại tính chính xác của bất kỳ hoạt động in ấn nào (vd: mã số, hạn dùng) được thực hiện riêng rẽ hoặc trong quá trình đóng gói. Phải chú ý việc in bằng tay, và phải định kỳ kiểm tra lại. 5.51. Phải quan tâm đặc biệt khi sử dụng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè ở ngoài dây chuyền. Thông thường, nên sử dụng nhãn cuộn để cắt thành nhãn rời nhằm tránh lẫn lộn. 5.52. Phải tiến hành kiểm tra để đảm bảo rằng bất kỳ máy đọc mã, máy đếm nhãn điện tử hoặc các thiết bị tương tự khác hoạt động một cách chính xác. 5.53. Những thông tin đã được in và dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng và khó phai hoặc khó tẩy xoá. 5.54. Kiểm tra sản phẩm trong quá trình đóng gói cần phải bao gồm ít nhất những nội dung sau: a) Hình thức chung của bao gói; b) Việc đóng gói có hoàn thiện không ; c) Việc có dùng đúng sản phẩm và bao bì đóng gói không; d) Việc in đè có chính xác không ; e) Máy giám sát trên dây chuyền có hoạt động đúng chức năng không; Mẫu lấy ra khỏi băng tải đóng gói không được để trở lại; 5.55. Những sản phẩm có liên quan đến một sự cố bất thường trong đóng gói chỉ được đưa trở lại quá trình đóng gói sau khi đã qua thanh tra, điều tra đặc biệt và được người có thẩm quyền cho phép. Phải lưu hồ sơ chi tiết về hoạt động này. 5.56. Bất kỳ khác biệt có ý nghĩa hoặc bất thường trong việc đối chiếu số lượng sản phẩm chờ đóng gói và bao bì đóng gói đã in sẵn, với số lượng đơn vị thành phẩm cần phải được điều tra, cân nhắc thoả đáng trước khi xuất xưởng. 5.57. Khi hoàn thành thao tác đóng gói, bất kỳ bao bì đóng gói đã in số lô mà không sử dụng, phải được huỷ và việc huỷ bỏ phải được ghi trong hồ sơ. Nếu bao bì in sẵn chưa có số lô được trả về kho, thì phải tuân thủ theo quy trình bằng văn bản. Thành phẩm 5.58. Thành phẩm phải được biệt trữ cho tới khi được phép xuất xưởng trong những điều kiện do nhà sản xuất thiết lập. 5.59. Việc đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu trước khi xuất xưởng sản phẩm ra thị trường là cần thiết và được mô tả trong chương 6: Kiểm tra chất lượng. 35
5.60. Sau khi xuất xưởng, thành phẩm phải được bảo quản như hàng hoá sử dụng được, trong những điều kiện do nhà sản xuất quy định. Nguyên vật liệu bị loại, phục hồi và nguyên liệu bị trả về 5.61. Nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và được bảo quản riêng trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng có thể được trả lại cho nhà cung cấp hoặc được tái chế hoặc huỷ bỏ, tuỳ trường hợp. Bất cứ biện pháp nào được tiến hành, cũng phải được chấp nhận của người được uỷ quyền và phải được ghi trong hồ sơ. 5.62. Việc tái chế sản phẩm bị loại chỉ được phép trong trường hợp ngoại lệ. Việc này chỉ được chấp nhận nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh hưởng, nếu các chỉ tiêu chất lượng vẫn đạt, và nếu được thực hiện theo đúng các quy trình xác định đã được phê duyệt, sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra. Cần lập hồ sơ theo dõi việc tái chế. 5.63. Việc phục hồi một phần hoặc toàn bộ những lô trước đó đã đạt chất lượng yêu cầu bằng cách đưa vào một lô của cùng sản phẩm ở một công đoạn sản xuất nhất định đều phải được phê duyệt trước. Việc phục hồi này phải được thực hiện theo đúng quy trình đã định sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra, kể cả ảnh hưởng có thể có đối với tuổi thọ sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi vào hồ sơ. 5.64. Bộ phận kiểm tra chất lượng cần cân nhắc sự cần thiết phải tiến hành các phép thử bổ sung đối với bất kỳ thành phẩm nào đã được tái chế hoặc có sử dụng sản phẩm phục hồi từ lô trước. 5.65. Những sản phẩm bị trả về từ thị trường và không nằm trong sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ, trừ khi chắc chắn được là chất lượng của chúng vẫn đạt yêu cầu; chúng có thể được cân nhắc cho bán lại, dán nhãn lại, hoặc phục hồi trong lô sau chỉ sau khi được bộ phận kiểm tra chất lượng đánh giá một cách nghiêm ngặt theo một quy trình bằng văn bản. Cần đánh giá tất cả các yếu tố như tính chất của sản phẩm, điều kiện bảo quản đặc biệt nếu có yêu cầu, điều kiện và lịch sử của sản phẩm, và khoảng thời gian đã trôi qua kể từ khi sản phẩm được bán ra. Khi có bất kỳ nghi ngờ nào về chất lượng sản phẩm, không được cân nhắc cho xuất bán lại hoặc sử dụng lại mặc dù có thể tái chế hoá chất cơ bản để phục hồi hoạt chất. Bất kỳ biện pháp đã áp dụng nào cũng phải được ghi vào hồ sơ. 36
CHƯƠNG 6: KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG Nguyên tắc Kiểm tra chất lượng liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và thử nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình duyệt xuất để đảm bảo đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không được xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu như chúng chưa được đánh giá là đạt chất lượng. Kiểm tra chất lượng không chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thí nghiệm, mà bao gồm mọi quyết định liên quan đến chất lượng sản phẩm tính độc lập của bộ phận kiểm tra chất lượng so với bộ phận sản xuất được coi là yêu cầu cơ bản đối với hoạt động hiệu quả của bộ phận kiểm tra chất lượng. Tính độc lập của bộ phận kiểm tra chất lượng so với bộ phận sản xuất được coi là yêu cầu cơ bản đối với hoạt động hiệu quả của bộ phận kiểm tra chất lượng (xem chương 1). Quy định chung 6.1. Mỗi chủ sở hữu giấy phép sản xuất đều phải có phòng kiểm tra chất lượng. Phòng kiểm tra chất lượng cần phải độc lập với các phòng khác và thuộc quyền quản lý của một người có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Cần có đủ nguồn lực để đảm bảo rằng mọi biện pháp về kiểm tra chất lượng đều được thực hiện có hiệu quả và đáng tin cậy. 6.2. Nhiệm vụ chính của trưởng phòng kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở chương 2. Phòng kiểm tra chất lượng nói chung cũng còn có những nhiệm vụ khác, ví dụ như xây dựng, thẩm định và thực hiện tất cả các quy trình kiểm tra chất lượng, giữ mẫu đối chứng của nguyên liệu và sản phẩm, đảm bảo việc ghi nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm, đảm bảo việc theo dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham gia điều tra những khiếu nại liên quan đến chất lượng sản phẩm vv Tất cả các hoạt động này đều cần phải được thực hiện theo các quy trình bằng văn bản và ghi vào hồ sơ nếu cần thiết. 6.3. Việc đánh giá thành phẩm phải tính đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, xem xét hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng. 6.4. Nhân viên bộ phận kiểm tra chất lượng phải tiếp cận được khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều tra, nếu cần. Thực hành tốt phòng kiểm tra chất lượng 6.5. Nhà xưởng và thiết bị của phòng kiểm tra chất lượng phải đạt những yêu cầu chung và yêu cầu riêng cho khu vực kiểm tra chất lượng được đề cập trong chương 3. 37
6.6. Nhân sự, nhà xưởng, và thiết bị trong phòng thí nghiệm cần phải phù hợp với nhiệm vụ được giao tuỳ theo bản chất và qui mô hoạt động sản xuất. Vì các lý do đặc biệt, có thể chấp nhận sử dụng phòng thí nghiệm bên ngoài, theo đúng chi tiết nguyên tắc đề cập trong chương 7. Phân tích theo hợp đồng, nhưng điều này phải được thể hiện trong hồ sơ kiểm tra chất lượng. Hồ sơ tài liệu 6.7. Hồ sơ tài liệu phòng thí nghiệm cần phải tuân thủ theo nguyên tắc nêu trong chương 4. Một phần quan trọng của hồ sơ tài liệu này liên quan đến kiểm tra chất lượng và các chi tiết sau đây phải có sẵn sàng cho phòng kiểm tra chất lượng : - Tiêu chuẩn chất lượng; - Qui trình lấy mẫu; - Quá trình thử nghiệm và ghi chép (bao gồm hồ sơ phân tích và/hoặc sổ ghi chép của kiểm nghiệm viên) - Báo cáo phân tích và/hoặc phiếu phân tích; - Số liệu giám sát môi trường, nếu yêu cầu; - Ghi chép thẩm định phương pháp phân tích, nếu phù hợp; - Quy trình và hồ sơ ghi chép hiệu chuẩn của thiết bị đo và bảo trì thiết bị máy móc. 6.8. Bất kỳ hồ sơ tài liệu kiểm tra chất lượng liên quan đến hồ sơ lô sản xuất phải được lưu giữ 01 năm sau ngày hết hạn của lô. 6.9. Đối với một vài loại dữ liệu (kết quả thí nghiệm phân tích, sản lượng, kiểm tra môi trường ) cần lưu giữ các hồ sơ tài liệu để có thể đánh giá được xu hướng. 6.10. Ngoài những thông tin được đưa vào hồ sơ lô, các dữ liệu gốc như sổ tay ghi chép của kiểm nghiệm viên và/hoặc hồ sơ lưu của phòng thí nghiệm cần được lưu giữ và luôn sẵn sàng để sử dụng. Lấy mẫu 6.11. Lấy mẫu phải được tiến hành theo qui trình bằng văn bản đã duyệt với các chi tiết sau: - Phương pháp lấy mẫu; - Dụng cụ dùng để lấy mẫu; - Lượng mẫu được lấy; - Hướng dẫn cho việc chia mẫu được yêu cầu; - Loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu lấy sẽ sử dụng; - Đánh dấu bao bì đã lấy mẫu; 38
- Những chú ý đặc biệt khi lấy mẫu, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên liệu vô trùng hoặc nguyên liệu có độc tính; - Điều kiện bảo quản; - Hướng dẫn vệ sinh và bảo quản dụng cụ lấy mẫu. 6.12. Mẫu đối chứng phải đại diện cho lô của nguyên liệu hoặc sản phẩm mà nó được lấy ra từ đó. Những mẫu khác cũng có thể được lấy để giám sát những thời điểm quan trọng nhất của quá trình sản xuất (như: lúc bắt đầu và kết thúc của quá trình) 6.13. Mỗi bao bì đựng mẫu phải có dán nhãn với các thông tin về: Số lượng, số lô sản xuất, ngày lấy mẫu và những thùng mà mẫu được lấy ra. 6.14. Mẫu đối chứng từ lô của thành phẩm cần lưu giữ một năm nữa sau khi hết hạn dùng. Thành phẩm nên giữ trong bao gói cuối cùng và bảo quản ở điều kiện được khuyến cáo. Mẫu nguyên liệu ban đầu (không phải là dung môi, khí, nước) cần lưu giữ ít nhất 02 năm sau khi xuất xưởng sản phẩm nếu độ ổn định cho phép. Thời gian này có thể rút ngắn hơn nếu độ ổn định của nguyên liệu ngắn được đề cập trong tiêu chuẩn liên quan. Mẫu đối chứng của nguyên liệu và sản phẩm được lấy vừa đủ, tối thiểu là cho phép tiến hành tái kiểm tra với đầy đủ các bước. Thử nghiệm 6.15. Phải thẩm định các phương pháp phân tích. Tất cả các thao tác thử nghiệm được mô tả trong giấy phép lưu hành phải được tiến hành theo đúng các phương pháp đã được phê duyệt. 6.16. Kết quả thu được phải được ghi chép và kiểm tra để đảm bảo rằng chúng phù hợp với các kết quả khác. Các tính toán phải được kiểm tra theo tiêu chuẩn chặt chẽ. 6.17. Các phép thử đã thực hiện phải được ghi chép lại và những hồ sơ đó bao gồm ít nhất những dữ liệu sau: a) Tên của nguyên liệu hoặc sản phẩm, và nếu phù hợp, dạng bào chế; b) Số lô sản xuất và nếu phù hợp, tên của nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp; c) Tham chiếu đến tiêu chuẩn và qui trình thử nghiệm liên quan; d) Kết quả thử nghiệm bao gồm cả những quan sát được và tính toán, và tham chiếu đến các phiếu phân tích. e) Ngày thử nghiệm; f) Chữ ký những nguời thực hiện thử nghiệm ; g) Chữ ký của những người xác nhận thử nghiệm và tính toán, nếu phù hợp. 39
h) Kết luận rõ ràng cho xuất hay từ chối (hoặc những quyết định khác) và chữ ký kèm theo ngày tháng của người có trách nhiệm được chỉ định. 6.18. Tất cả kiểm tra trong quá trình, bao gồm cả những kiểm tra của người sản xuất trong khu vực sản xuất, phải thực hiện theo phương pháp đã phê chuẩn của phòng kiểm tra chất lượng và kết quả phải được ghi vào hồ sơ. 6.19. Phải lưu ý đặc biệt đối với chất lượng thuốc thử, bình đo thể tích và các dung dịch, các chất chuẩn và môi trường nuôi cấy. Chúng phải được chuẩn bị theo qui trình bằng văn bản 6.20. Thuốc thử phòng thí nghiệm dự kiến sử dùng kéo dài phải được ghi trên nhãn ngày pha chế, và có chữ ký của người pha chế. Ngày hết hạn của những thuốc thử không bền vững và môi trường nuôi cấy phải chỉ rõ trên nhãn cùng với điều kiện bảo quản riêng. Ngoài ra, đối với dung dịch chuẩn độ thể tích, ngày chuẩn độ cuối cùng và chỉ số F hiện tại cũng phải chỉ rõ. 6.21. Nếu cần thiết, ngày tiếp nhận hoá chất cho quá trình thử nghiệm (ví dụ: thuốc thử, chất chuẩn) phải được chỉ rõ trên bao bì đựng. Các hướng dẫn sử dụng và bảo quản phải được tuân thủ. Trong một số trường hợp, có thể là cần thiết tiến hành thử định tính và/hoặc phép thử khác của nguyên liệu thuốc thử trước khi tiếp nhận hoặc sử dụng. 6.22. Động vật sử dụng cho thử nghiệm các thành phần, nguyên liệu hoặc sản phẩm nếu thích hợp nên biệt trữ trước khi dùng. Chúng phải được giữ và kiểm tra để đảm bảo tính phù tính phù hợp với mục đích sử dụng, Chúng cần được đánh dấu, có đầy đủ hồ sơ lưu giữ để cho biết lịch sử sử dụng của chúng. Chương trình nghiên cứu độ ổn định 6.23. Sau khi đưa ra thị trường, độ ổn định của sản phẩm thuốc phải được theo dõi theo một chương trình liên tục thích hợp có thể cho phép phát hiện bất kỳ sự thay đổi về độ ổn định (mức thay đổi về tạp chất, hoặc khả năng hoà tan hoạt chất) liên quan đến công thức của sản phẩm trong dạng đóng gói đem bán. 6.24. Mục đích của chương trình theo dõi độ ổn định thường xuyên là để theo dõi sản phẩm cho tới khi hết hạn dùng và để xác định rằng sản phẩm đang duy trì, và có thể được dự kiến vẫn duy trì trong tiêu chuẩn cho phép ở điều kiện bảo quản ghi trên nhãn. 6.25. Chương trình theo dõi độ ổn định này áp dụng chủ yếu đối với sản phẩm thuốc đựng trong đồ bao gói mà nó được bán, nhưng cần xem xét việc đưa bán thành phẩm vào chương trình theo dõi. Ví dụ, khi bán thành phẩm được giữ trong thời gian dài trước khi được đóng gói và/hoặc được vận chuyển từ nhà máy sản xuất đến nhà máy đóng gói, sự tác động đến độ ổn định của sản phẩm đã đóng gói phải được nghiên cứu đánh giá dưới điều 40
kiện môi trường xung quanh. Ngoài ra cần xem xét đến sản phẩm trung gian được bảo quản và sử dụng trong thời gian dài. Nghiên cứu độ ổn định của các sản phẩm tái tổ hợp được thực hiện trong quá trình nghiên cứu phát triển sản phẩm và không cần phải theo dõi thường xuyên. Tuy nhiên khi cần thiết độ ổn định sản phẩm tái tổ hợp cũng cần phải theo dõi. 6.26. Chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên phải được mô tả trong văn bản đề cương theo các qui định chung trong chương 4 và có báo cáo kết quả. Thiết bị sử dụng cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên (buồng theo dõi độ ổn định) phải được thẩm định và bảo trì theo qui định chung trong chương 3 và phụ lục 15. 6.27. Đề cương cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên phải được kéo dài đến hết hạn dùng và phải bao gồm, nhưng không giới hạn trong những thông số sau: - Số lượng lô cho mỗi hàm lượng và cỡ lô khác nhau, nếu thích hợp - Các phương pháp thử vật lý, hoá học, vi sinh học và sinh học liên quan - Các chỉ tiêu chấp nhận - Tham chiếu đến phương pháp thử - Mô tả hệ thống nắp lọ chứa - Khoảng cách thời gian thử nghiệm (các điểm mốc thời gian) - Mô tả điều kiện bảo quản (sử dụng các điều kiện bảo quản chuẩn hoá của ICH đối với thử nghiệm dài hạn, nhất quán với điều kiện ghi trên nhãn) - Các thông số khác dành riêng cho sản phẩm thuốc. 6.28. Đề cương cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên có thể khác so với đề cương cho nghiên cứu độ ổn định dài hạn ban đầu được đệ trình trong hồ sơ tài liệu đăng ký thuốc với điều kiện sự khác biệt đó được giải trình và ghi chép trong quy trình (ví dụ tần số thử hoặc khi cập nhật theo hướng dẫn của ICH) 6.29. Số lượng lô và tần số thử nghiệm phải đảm bảo cung cấp đủ số lượng dữ liệu để cho phép phân tích xu hướng. Trừ khi có lý do chính đáng nào khác, ít nhất một lô/một năm của mỗi sản phẩm được sản xuất ở mỗi các hàm lượng và mỗi loại bao bì đóng gói sơ cấp, nếu phù hợp, phải được đưa vào chương trình nghiên cứu độ ổn định (trừ khi không có lô sản phẩm nào được sản xuất trong năm đó). Đối với những sản phẩm cần theo dõi độ ổn định thường xuyên có yêu cầu thử nghiệm dùng động vật và không có kỹ thuật thay thế phù hợp đã được thẩm định nào khác thì tần suất thử có thể tính đến phương pháp tiến cận đánh giá nguy cơ - hiệu quả. Trong đề cương, nguyên tắc thiết kế về đặt dấu và ma trận có thể được áp dụng nếu được đánh giá là đảm bảo tính khoa học. 41
6.30. Trong vài trường hợp, cần bổ sung thêm các lô vào chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên. Ví dụ, một nghiên cứu độ ổn định thường xuyên cần được tiến hành sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào hoặc sai lệch đáng kể nào đối với quy trình sản xuất hoặc đóng gói. Bất kỳ hoạt động sản xuất lại, tái chế hoặc phục hồi cũng phải được xem xét để đưa vào đánh giá độ ổn định. 6.31. Kết quả của chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên cần được cung cấp cho người có trách nhiệm và đặc biệt là người được uỷ quyền. Khi nghiên cứu độ ổn định thường xuyên được tiến hành ở nơi khác với nơi sản xuất bán thành phẩm hoặc thành phẩm, thì cần có một thoả thuận bằng văn bản giữa các bên có liên quan. Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định thường xuyên cần phải có sẵn ở nơi sản xuất để cơ quan có thẩm quyền xem xét. 6.32. Các trường hợp không đạt tiêu chuẩn hoặc có xu hướng bất thường đáng kể phải được điều tra. Bất kỳ kết quả không đạt nào được khẳng định hoặc có khuynh hướng không đạt phải được báo cáo cho cơ quan có thẩm quyền liên quan. Những ảnh hưởng có thể có đối với các lô lưu hành trên thị trường cần được xem xét phù hợp với các quy định tại chương 8 của hướng dẫn GMP và tham khảo với cơ quan có thẩm quyền liên quan. 6.33. Một tóm tắt dữ liệu chung, bao gồm cả bất cứ kết luận tạm thời nào về chương trình phải được ghi lại và lưu giữ. Bản tóm tắt cần được xem xét định kỳ. 42
CHƯƠNG 7: SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG Nguyên tắc Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng phải được xác định rõ ràng, được thống nhất và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm hoặc công việc không đạt chất lượng mong muốn. Phải có hợp đồng bằng văn bản giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng, trong đó quy định rõ ràng nhiệm vụ của mỗi bên. Hợp đồng phải chỉ rõ cách thức mà người có thẩm quyền xuất xưởng từng lô sản phẩm ra thị trường thực hiện trách nhiệm đầy đủ của họ Ghi chú: Chương này đề cập trách nhiệm của nhà sản xuất đối với các cơ quan có thẩm quyền của các nước thành viên về việc cấp giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất. Dù thế nào, không gây ảnh hưởng tới trách nhiệm riêng của bên nhận hợp đồng và bên hợp đồng đối với khách hàng. Quy định chung 7.1. Phải có hợp đồng bằng văn bản quy định các vấn đề về sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm đã được thoả thuận và bất kỳ thoả thuận kỹ thuật nào khác có liên quan. 7.2. Tất cả các thoả thuận về sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, bao gồm cả những thay đổi được dự kiến trong các thoả thuận kỹ thuật hoặc thoả thuận khác phải phù hợp với giấy phép lưu hành của sản phẩm có liên quan. Bên hợp đồng 7.3. Bên hợp đồng phải chịu trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực hiện thành công các công việc theo yêu cầu và để đảm bảo thông qua hợp đồng rằng các nguyên tắc và hướng dẫn GMP như được giải thích trong hướng dẫn này, đã được tuân thủ. 7.4. Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định luật pháp khác. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm hay công việc có thể gây hại cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản phẩm khác của họ. 7.5. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng mọi sản phẩm và nguyên vật liệu đã chế biến do bên nhận hợp đồng giao lại đều đạt tiêu chuẩn, hoặc sản phẩm đã được người có thẩm quyền ra quyết định xuất xưởng. Bên nhận hợp đồng 7.6. Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà xưởng, máy móc thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng như nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công 43
việc do bên hợp đồng đặt ra. Chỉ những cơ sở có giấy phép sản xuất mới được thực hiện sản xuất theo hợp đồng. 7.7. Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo tất cả sản phẩm hoặc nguyên liệu được giao cho họ phải thích hợp cho mục đích đã dự kiến của chúng. 7.8. Bên nhận hợp đồng không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình theo hợp đồng đã ký khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận thoả thuận đó. Các thoả thuận đặt ra giữa bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo sao cho các thông tin về sản xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba tương tự như đã thực hiện giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng. 7.9. Bên nhận hợp đồng phải tránh những hoạt động có thể có ảnh hưởng xấu đến chất lượng của sản phẩm được sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng. Bản hợp đồng 7.10. Cần xây dựng bản hợp đồng giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng trong đó nêu rõ trách nhiệm của mỗi bên về sản xuất và kiểm tra sản phẩm. Những khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải do những người có thẩm quyền với đủ kiến thức phù hợp về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP soạn thảo. Tất cả các thoả thuận về sản xuất và kiểm nghiệm phải theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm và được thống nhất giữa hai bên. 7.11. Bản hợp đồng phải nêu rõ cách người được uỷ quyền xuất xưởng lô thành phẩm ra thị trường đảm bảo rằng mỗi lô được sản xuất và kiểm tra đạt theo các yêu cầu của giấy phép lưu hành. 7.12. Bản hợp đồng phải chỉ rõ ai là người chịu trách nhiệm mua, kiểm nghiệm và xuất nguyên vật liệu, tiến hành việc sản xuất và kiểm tra chất lượng, kể cả kiểm tra trong quá trình sản xuất, và ai có trách nhiệm lấy mẫu và phân tích. Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có lấy mẫu tại cơ sở của nhà sản xuất hay không. 7.13. Hồ sơ sản xuất, kiểm nghiệm, phân phối và mẫu đối chiếu phải được lưu trữ bởi hoặc phải có sẵn đối với bên hợp đồng. Bất cứ hồ sơ nào có liên quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị khiếu nại hoặc nghi ngờ có sai hỏng phải được truy cập và đề cập đến trong quy trình xử lý sai hỏng/thu hồi của bên hợp đồng. 7.14. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng được kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp đồng. 7.15. Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bên nhận hợp đồng phải hiểu rằng họ chịu sự thanh tra của các các cơ quan có thẩm quyền. 44
CHƯƠNG 8: KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM Nguyên tắc Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem xét cẩn thận theo các quy trình bằng văn bản. Phải xây dựng một hệ thống để thu hồi, nếu cần thiết, các sản phẩm được biết hoặc nghi ngờ là có hư hỏng từ thị trường một cách nhanh chóng và hiệu quả. Khiếu nại 8.1. Cần cử một người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp xử lý, bên cạnh đó phải có đủ nhân viên hỗ trợ người này. Nếu người này không phải là người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo về bất kỳ khiếu nại, điều tra hay thu hồi nào. 8.2. Cần có một quy trình bằng văn bản mô tả biện pháp tiến hành, kể cả việc cần cân nhắc đến biện pháp thu hồi, trong trường hợp khiếu nại liên quan đến một sản phẩm sai hỏng . 8.3. Bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lập thành hồ sơ với đầy đủ các chi tiết và giấy tờ gốc, và phải được điều tra thấu đáo. Người chịu trách nhiệm về kiểm tra chất lượng thường sẽ phải tham gia vào việc điều tra các vấn đề này. 8.4. Nếu sản phẩm bị sai hỏng được phát hiện hoặc nghi ngờ ở một lô, cần tính đến việc kiểm tra các lô khác nhằm xác định xem chúng có bị sai hỏng tương tự không. Đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản phẩm tái chế từ lô có sai sót. 8.5. Tất cả các quyết định và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại đều phải được ghi vào hồ sơ và tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng. 8.6. Hồ sơ về khiếu nại cần được rà soát một cách thường xuyên để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt hoặc việc lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi những sản phẩm đã lưu hành. 8.7. Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền trong trường hợp nhà sản xuất đang tính đến biện pháp xử lý các trường hợp có thể do lỗi của sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, hoặc bất kỳ vấn đề chất lượng nghiêm trọng nào của một sản phẩm. Thu hồi sản phẩm 8.8. Phải chỉ định một người chịu trách nhiệm thực hiện và phối hợp việc thu hồi và cần phải có đủ nhân viên hỗ trợ để xử lý tất cả các khía cạnh trong thu hồi ở mức độ khẩn cấp thích hợp. Người chịu trách nhiệm thu hồi thường độc lập khỏi bộ phận tiếp thị và bán hàng. Nếu người này không phải là người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo về bất kỳ việc thu hồi nào. 45
8.9. Cần có các quy trình bằng văn bản được kiểm tra và cập nhật thường xuyên, khi cần thiết, nhằm giúp cho việc tổ chức các hoạt động thu hồi. 8.9. Các hoạt động thu hồi phải có khả năng triển khai nhanh chóng tại bất kỳ thời gian nào. 8.10. Tất cả các cơ quan có thẩm quyền của tất cả các nước nơi sản phẩm có thể đã được phân phối, phải được thông báo ngay lập tức về sản phẩm dự kiến được thu hồi vì nó bị sai hỏng hoặc nghi ngờ là có sai hỏng. 8.11. Hồ sơ phân phối phải đảm bảo sẵn sàng cho người có trách nhiệm thu hồi, và phải có đầy đủ thông tin về những đại lý bán buôn và những khách hàng được cung cấp trực tiếp (địa chỉ, điện thoại và/hoặc fax trong và ngoài giờ làm việc, lô và số lượng đã phân phối) kể cả những mẫu cho xuất khẩu và mẫu cho y tế. 8.12. Các sản phẩm thu hồi về cần được xác định và bảo quản riêng rẽ tại một khu vực an toàn trong khi chờ quyết định xử lý. 8.13. Phải ghi lại vào hồ sơ diễn tiến của quá trình thu hồi và phải có một bản báo cáo cuối cùng, bao gồm có số liệu đối chiếu giữa lượng sản phẩm đã phân phối và lượng sản phẩm thu hồi về. 8.14. Cần thường xuyên kiểm tra và đánh giá hiệu quả của kế hoạch thu hồi. 46
CHƯƠNG 9: TỰ THANH TRA Nguyên tắc Tự thanh tra được tiến hành nhằm theo dõi việc áp dụng và tuân thủ các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất và đề xuất các biện pháp khắc phục cần thiết. 9.1. Vấn đề nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, tài liệu, sản xuất, kiểm tra chất lượng, phân phối các sản phẩm thuốc, thu xếp giải quyết về khiếu nại và thu hồi, tự thanh tra, phải được định kỳ kiểm tra theo một chương trình được chuẩn bị trước nhằm kiểm tra sự phù hợp của chúng với các nguyên tắc đảm bảo chất lượng. 9.2. Tự thanh tra phải được tiến hành một cách độc lập và chi tiết bởi người có thẩm quyền được công ty chỉ định. Thanh tra độc lập của chuyên gia bên ngoài cũng có thể rất hữu ích. 9.3. Tất cả các hoạt động tự thanh tra phải được ghi chép lại. Báo cáo thanh tra cần bao gồm tất cả những quan sát được thực hiện trong quá trình thanh tra, và nếu thích hợp, có những đề xuất về biện pháp khắc phục. Những tuyên bố về các hành động được thực hiện tiếp theo cũng phải được ghi chép lại. 47
PHỤ LỤC 1 SẢN XUẤT CÁC DƯỢC PHẨM VÔ TRÙNG Nguyên tắc: Sản xuất các dược phẩm vô trùng tuân theo những yêu cầu đặc biệt nhằm làm giảm đến mức tối thiểu nguy cơ bị nhiễm vi sinh vật , nhiễm các tiểu phân và chí nhiệt tố. Các điều đó phụ thuộc đáng kể vào kỹ năng, sự đào tạo và quan điểm của những người liên quan. Đảm bảo chất lượng có tầm quan trọng đặc biệt và việc sản xuất sản phẩm này phải tuân thủ nghiêm ngặt theo những phương pháp pha chế và quy trình đã được thiết lập và thẩm định cẩn thận. Không được đặt sự tin cậy đơn thuần đối với sự vô trùng và các khía cạnh khác của chất lượng vào bất cứ quá trình xử lý cuối cùng nào hoặc thử nghiệm trên thành phẩm. Chú ý: Hướng dẫn này không đưa ra những phương pháp chi tiết xác định độ sạch về mặt vi sinh vật và tiểu phân của không khí, bề mặt, v. v Cần tham khảo ở các tài liệu khác như: Các bộ tiêu chuẩn EN / ISO Những quy định chung: 1. Quá trình sản xuất các sản phẩm vô trùng phải được tiến hành trong khu vực sạch, mà người và /hoặc thiết bị máy móc, và nguyên liệu ra vào khu vực đó phải đi qua các chốt gió (airlock). Khu vực sạch phải được duy trì ở một tiêu chuẩn thích hợp về độ sạch, và được cung cấp không khí đã được lọc qua màng lọc có hiệu năng lọc thích hợp. 2. Các thao tác khác nhau trong chuẩn bị nguyên vật liệu, pha chế, đóng lọ phải được tiến hành ở các phòng riêng biệt nằm trong khu sạch. Các hoạt động sản xuất được chia thành 2 loại; loại 1, các sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng, và loại 2 các sản phẩm được sản xuất trong điều kiện vô trùng ở một vài hoặc tất cả các công đoạn sản xuất. 3. Khu vực sạch để sản xuất sản phẩm vô trùng được phân loại theo các yêu cầu đặc trưng về môi trường. ở trạng thái hoạt động, mỗi thao tác sản xuất đòi hỏi một môi trường có mức độ sạch thích hợp nhằm hạn chế tối đa nguy cơ nhiễm tiểu phân hoặc nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm hoặc nguyên liệu đang được chế biến. Để đáp ứng các điều kiện trong “trạng thái hoạt động”, những khu vực sạch này phải được thiết kế sao cho không khí đạt được mức độ sạch nhất định ở “trạng thái nghỉ”. “Trạng thái nghỉ” là điều kiện khi nhà xưởng đã hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, các thiết bị sản xuất đã được lắp đặt và đang hoạt động, nhưng không có mặt nhân viên vận hành. “Trạng thái hoạt động” là điều kiện khi máy móc đang được vận hành theo phương thức hoạt động xác định và với sự có mặt của một số lượng nhân viên xác định. “Trạng thái hoạt động” và “Trạng thái nghỉ” phải được xác định cho từng phòng sạch hoặc dãy các phòng sạch. 48
Đối với việc sản xuất các chế phẩm vô trùng, có 4 cấp độ được phân biệt như sau: Cấp độ A: Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao, như đóng thuốc, đậy nút, ống thuốc và các lọ hở, và làm kín vô trùng. Thông thường, những điều kiện này được tạo ra bởi các laminar. Các laminar phải cung cấp không khí đồng nhất với tốc độ khoảng 0,36 – 0,54m/s (giá trị hướng dẫn) tại vị trí làm việc của các laminar sử dụng trong phòng sạch mở . Việc duy trì đặc tính của laminar phải được chứng minh và được thẩm định. Dòng không khí một chiều và tốc độ nhỏ hơn có thể đươc sử dụng trong những thiết bị cô lập kín và những hộp chuyên dụng có sẵn găng tay để giảm tiếp xúc với các chất được xử lý (glove box) Cấp độ B: Đối với việc pha chế và đóng lọ vô trùng, cấp độ này là môi trường phụ cận cho khu vực có cấp độ A. Cấp độ C và D: Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng. Phân loại mức độ số lượng tiểu phân trong không khí đối với các cấp độ sạch trên được trình bày trong bảng sau đây. Trạng thái nghỉ(b) Trạng thái hoạt động(b) Cấp Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3 sạch tương đương hoặc lớn hơn (a) 0,5 µm(d) 5,0 µm 0,5 µm(d) 5,0 µm A 3500 1(e) 3500 1(e) B (c) 3500 1(e) 350 000 2000 C(c) 350 000 2000 3 500 000 20 000 D(c) 3 500 000 20 000 Không qui Không qui định (f) định (f) Chú ý: (a) Đo đếm tiểu phân dựa trên việc dùng một thiết bị đếm tiểu phân không khí riêng biệt để đo được số lượng các tiểu phân có các kích thước đã định tương đương với hoặc trên ngưỡng đã được tuyên bố. Cần sử dụng một hệ thống đo liên tục để theo dõi số lượng các tiểu phân ở vùng sạch cấp A và được khuyến cáo cho vùng phụ cận có cấp sạch B. Để kiểm tra theo 49
thường quy, tổng thể tích mẫu không được nhỏ hơn 1 m3 cho khu vực sạch cấp độ A và B và tốt nhất cũng được áp dụng cho khu vực sạch cấp độ C. (b) Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng đối với “trạng thái nghỉ” phải đạt được sau một thời gian “làm sạch” ngắn khoảng 15-20 phút (giá trị này mang tính hướng dẫn) ở tình trạng không vận hành sau khi kết thúc thao tác sản xuất. Các yêu cầu về tiểu phân đối với khu vực sạch cấp độ A trong “trạng thái hoạt động” được nêu trong bảng cần được duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Có thể chấp nhận được là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh việc đạt yêu cầu về tiểu phân tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang được thực hiện, do sự tạo ra các tiểu phân hoặc hạt nhỏ từ bản thân sản phẩm. (c) Để đạt được không khí sạch cấp độ B, C và D, số lần trao đổi không khí cần phù hợp với kích thước phòng, với thiết bị và số nhân viên có mặt tại đó. Hệ thống không khí phải được lắp đặt lọc cuối thích hợp chẳng hạn như lọc HEPA cho cấp sạch A,B và C. (d) Giá trị hướng dẫn đưa ra đối với số lượng tối đa các tiểu phân cho phép ở “trạng thái nghỉ” và “trạng thái hoạt động” tương ứng với cấp sạch trong EN/ISO14644 -1 với kích thước tiểu phân 0,5 µm (e) Những khu vực này được dự kiến là hoàn toàn không có các tiểu phân có kích thước lớn hơn 5 µm. Bởi vì không thể chứng minh được sự không có các tiểu phân cùng với bất kỳ ý nghĩa thống kê nào, nên giới hạn được đặt ra là 1 tiểu phân/m3 . Trong quá trình đánh giá-thẩm định phòng sạch, phải chứng minh rằng khu vực đó vẫn duy trì trong các giới hạn đã được xác định (f) Những yêu cầu và giới hạn sẽ phụ thuộc nhiều vào tính chất của các hoạt động được thực hiện. Những ví dụ của các hoạt động được thực hiện trong các cấp sạch khác nhau được đưa ra trong bảng dưới đây (cần tham khảo các mục 11 và 12): Cấp sạch Ví dụ các hoạt động cho những sản phẩm tiệt trùng cuối cùng (xem mục 11) A Đóng sản phẩm, khi có những rủi ro bất thường C Pha chế dung dịch, khi có những rủi ro bất thường. Đóng sản phẩm D Pha chế dung dịch và các thành phần cho việc đóng sản phẩm tiếp theo sau Cấp sạch Ví dụ các hoạt động cho sản xuất thuốc trong điều kiện vô trùng (xem mục 12) 50
A Pha chế và đóng sản phẩm trong điều kiện vô trùng C Pha chế dung dịch được lọc vô trùng khi đóng ống. D Xử lý các thành phần bao bì sau khi rửa 4. Các khu vực phải được theo dõi trong quá trình thao tác để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân của các cấp sạch khác nhau. 5. Tại các khu vực đang tiến hành thao tác vô trùng phải tiến hành giám sát thường xuyên bằng cách sử dụng các phương pháp như đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí và lấy mẫu bề mặt (ví dụ phương pháp lau bằng bông - swabs và đĩa thạch tiếp xúc). Phương pháp lấy mẫu trong quá trình thao tác không được gây ảnh hưởng cho việc bảo vệ khu vực. Các kết quả kiểm tra phải được xem xét khi đánh giá hồ sơ lô để cho phép xuất xưởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên đều phải được theo dõi sau các thao tác quan trọng. Việc theo dõi thêm độ nhiễm vi sinh vật cũng được yêu cầu ngoài hoạt động sản xuất, ví dụ sau khi thẩm định hệ thống, thẩm định vệ sinh và làm vệ sinh. Các giới hạn khuyến cáo trong việc theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật tại khu vực sạch trong quá trình thao tác: Các giới hạn khuyến cáo mức độ ô nhiễm vi sinh vật (a) Cấp sạch Lấy mẫu Đặt đĩa thạch Đĩa thạch tiếp In găng tay không khí (đường kính xúc (đường (5 ngón tay) (CFU/m3) 90mm) kính 55mm) (CFU/găng) (CFU/4h)(b) (CFU/đĩa) A < 1 <1 <1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - Chú ý : (a) Giá trị trung bình. (b) Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h 6. Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu vượt quá các giới hạn này, các qui trình thao tác cần phải mô tả các hành động khắc phục Công nghệ cô lập (Isolater Technology) 7. Sử dụng công nghệ cô lập nhằm giảm tối đa những sự can thiệp của con người trong khu vực chế biến có thể dẫn đến sự giảm đáng kể về nguy cơ nhiễm vi sinh vật từ môi trường đối với những sản phẩm được sản xuất vô trùng. Có nhiều kiểu thiết kế cho thiết bị cô lập và thiết bị chuyển. Thiết bị cô lập và môi trường xung quanh cần phải được thiết kế sao cho những vùng tương ứng có chất lượng không khí đạt yêu cầu. Các thiết bị cô lập được chế tạo bằng các vật liệu khác nhau, ít nhiều có thể xảy ra lỗ thủng và khe, kẽ hở. Các thiết bị chuyển có thể thay đổi từ thiết kế một cửa 51
sang thiết kế hai cửa để đảm bảo hệ thống kín hoàn toàn, kết hợp với cơ chế tiệt trùng. Việc chuyển vật liệu đi vào và ra khỏi hệ thống là một trong những nguồn tiềm năng ô nhiễm lớn nhất. Nhìn chung, khu vực bên trong thiết bị cô lập là khu vực cục bộ cho những thao tác rủi ro cao, dù phải công nhận rằng dòng không khí laminar có thể không tồn tại trong khu vực làm việc của những thiết bị đó. Phân loại không khí được yêu cầu cho môi trường xung quanh phụ thuộc vào thiết kế của thiết bị cô lập và sự ứng dụng của thiết bị. Thiết bị phải được kiểm tra, và đối với quá trình chế biến vô trùng ít nhất phải đặt ở cấp sạch D. 8. Những thiết bị cách ly chỉ được sử dụng sau khi đã tiến hành thẩm định thích hợp. Việc thẩm định phải tính đến các yếu tố quan trọng của công nghệ cô lập, ví dụ như chất lượng của không khí bên trong và bên ngoài (môi trường xung quanh) của thiết bị cô lập, vệ sinh môi trường của thiết bị cô lập, quá trình chuyển và tính toàn vẹn của thiết bị. 9. Việc kiểm tra phải được thực hiện định kỳ và bao gồm thường xuyên thử độ kín của thiết bị cô lập và hệ thống găng tay/ ống nối Công nghệ thổi/đóng thuốc/hàn kín Các bộ phận thổi/đóng thuốc/hàn kín được thiết kế đối với các máy móc chuyên dụng mà ở đó với một thao tác liên tục, các bao bì được tạo thành từ hạt nhựa dẻo nóng, đóng thuốc và hàn kín, tất cả được thực hiện bởi một máy tự động. Thiết bị thổi/đóng thuốc/hàn kín sử dụng trong pha chế vô trùng mà được gắn với một buồng thổi khí (air shower) có cấp sạch A, phải được lắp đặt ở môi trường ít nhất là cấp sạch C, với việc sử dụng quần áo ở cấp sạch A/B. Môi trường phải đáp ứng yêu cầu về giới hạn đối với vi sinh vật sống lại được và giới hạn tiểu phân khi ở “điều kiện nghỉ” và chỉ cần giới hạn đối với vi sinh vật sống lại được khi ở “điều kiện hoạt động”. Thiết bị thổi/đóng thuốc/hàn kín sử dụng trong sản xuất các sản phẩm tiệt trùng lần cuối phải được lắp đặt ở môi trường ít nhất là cấp sạch D. Do đây là một công nghệ đặc biệt nên cần phải đặc biệt chú ý ít nhất tới các yếu tố sau:thiết kế và đánh giá thiết bị, thẩm định và khả năng lặp lại của quy trình vệ sinh tại chỗ (Cleaning-in-place) và tiệt trùng tại chỗ (Sterilisation-in-place), môi trường phòng sạch bao quanh mà ở đó thiết bị được lắp đặt, việc đào tạo và trang phục cho người vận hành và sự can thiệp vào khu vực quan trọng của thiết bị bao gồm bất kỳ sự lắp ráp vô trùng trước khi bắt đầu đóng thuốc. Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối: 11. Việc pha chế các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là môi trường cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu rủi ro nhiễm vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về nhiễm vi sinh vật, ví dụ: do sản 52