Tài liệu Dược lý lâm sàng (Phần 2)

441 trang hapham 2261

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Tài liệu Dược lý lâm sàng (Phần 2)", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

tai_lieu_duoc_ly_lam_sang_phan_2.pdf

Nội dung text: Tài liệu Dược lý lâm sàng (Phần 2)

+ Nordazepam ( TK : desmethyldiazepam ), ( BD : nordax, praxadium, vegesan ). + Oxazolam ( BD : convertal, hializan, quiadon, serenal ) + Pinazepam ( BD : domar, duna ) + Prazepam ( BD : demetrin, reapam ) 3. MEPROBAMAT : 3.1. Tên khác : meprotanum, procalmadiol 3.2. Biệt dược : andaxin, arcoban, bamo, equanil, palpipax, pax, protran 3.3. Đặc điểm tác dụng : Tác dụng ở giữa barbbiurat và BZD. Các chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn : như BZD. Nay ít dùng. 4. THUỐC AN THẦN KHÁNG HISTAMIN : 4.1. Đại diện : Hydroxyzin. 4.1.1. Biệt dược: atarax, durax, lenopax, masmoran, vistaril 4.1.2. Tác dụng dược lý : - An thần. - Giãn cơ trung ương - Giãn phế quản - Giảm đau - Chống rối loạn nhịp tim. 4.2. Các thuốc khác : các thuốc kháng histamin thế hệ I PHƯƠNG PHÁP KÊ ĐƠN ( Dựa theo Quy chế kê đơn thuốc và bán thuốc theo đơn, ban hành kèm theo Quyết định số 1847/2003/QĐ-BYT ngày 28/5/2003 )
1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm về đơn thuốc : Đơn thuốc là một văn bản chuyên môn mang tính chất pháp lý của người thày thuốc, quy định chế độ điều trị, ăn uống, sinh hoạt cho người bệnh và quy định chế độ pha chế, cấp phát, bán thuốc cho cán bộ dược. 1.2. Nhóm thuốc phải kê đơn và bán theo đơn : + Thuốc gây nghiện. + Thuốc hướng tâm thần, tiền chất dùng làm thuốc. + Thuốc độc bảng A, B. + Thuốc kháng sinh. + Thuốc nội tiết ( trừ thuốc tránh thai ) + Thuốc tim mạch. + Dịch truyền. 1.3. Yêu cầu của một đơn thuốc : + Cần phải ghi đầy đủ tất cả các mục trong đơn. Đơn thuốc phải được viết bằng bút mực hoặc bút bi, không được viết bằng bút chì. + Cần phải viết rõ ràng, dễ đọc, dễ hiểu. Không được viết tắt hoặc viết công thức hóa học trong đơn. + Đơn viết sai phải viết lại đơn khác, không được tẩy xóa hoặc viết đè lên. + Đơn thuốc phải được in sẵn phần thủ tục hành chính trong đơn trên giấy tốt để bảo đảm rõ ràng, mạch lạc. 2. THÀNH PHẦN ĐƠN THUỐC : 2.1. Thủ tục hành chính : 2.1.1. Tên và địa chỉ của cơ sở y tế, bệnh viện quản lý đơn thuốc ( kèm theo số điện thoại nếu có ) : 2.1.2. Mẫu số, số thứ tự của đơn thuốc : 2.1.3. Họ và tên bệnh nhân, tuổi, giới tính : Bệnh nhi ≤ 24 tháng tuổi : cần phải ghi rõ số tháng tuổi và phải ghi thêm tên bố ( hoặc mẹ ) sau tên bệnh nhân. 2.1.4. Địa chỉ người bệnh : + Thành phố : số nhà, đường phố, tên thành phố.
+ Nông thôn : thôn ( xóm ), xã, huyện, tỉnh. 2.1.5. Chẩn đoán : +Chẩn đoán xác định: xơ gan khoảng cửa giai đoạn mất bù. + Chẩn đoán sơ bộ : theo dõi loét hành tá tràng. + Ghi triệu chứng, hội chứng chính : sốt cao chưa rõ nguyên nhân + Với những bệnh có ảnh hưởng lớn tới tâm lý của bệnh nhân và những người xung quanh thì ghi các ký hiệu của bệnh : Ví dụ : Ung thư: K ( cancer ); Giang mai: siphylis, e ( ep-si-lon ); Lao : tbc, j 2.1.6. Ngày tháng kê đơn :2.1.7. Họ và tên, chữ ký của người thày thuốc : 2.2. Phần chuyên môn : 2.2.1. Tên thuốc : * Phải ghi tên thuốc theo danh pháp quốc tế ( INN, DCI ) với thuốc có một thành phần hoặc tên biệt dược đang lưu hành trên thị trường nếu thuốc có nhiều thành phần. Không được viết tắt, viết công thức hóa học. + Thuốc có một thành phần : amoxicilin, cimetidin, omeprazol + Tên biệt dược nếu thuốc có nhiều thành phần : becozym, homtamin, thalamonal * Mỗi tên thuốc phải ghi vào một dòng, chữ cái đầu tiên viết in hoa. * Nếu trong đơn thuốc có nhiều loại thuốc thì cần ghi theo thứ tự : - Vị thuốc chính có tác dụng chữa bệnh. - Thuốc làm tăng tác dụng của thuốc chính. - Thuốc điều trị triệu chứng ( nếu có ). - Thuốc bồi dưỡng toàn thân. 2.2.2. Hàm lượng thuốc : * Hàm lượng thuốc : là lượng thuốc nguyên chất có trong một đơn vị thành phẩm. Trong đơn thuốc, hàm lượng thuốc được ghi ngay bên cạnh tên thuốc trên cùng một dòng. * Ví dụ : - Gentamicin 80 mg - Atropin 0,25 mg. - Penicilin G 1.000.000 IU 2.2.3. Liều lượng thuốc ( tổng liều ) : * Là lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị.
* Ví dụ : - Amoxicilin 0,50 g - 50 viên. - Vitamin C 0,10 g ´ 100 viên. 2.2.4. Cách dùng thuốc : + Đường dùng : uống hay tiêm, thụt hậu môn, bôi, đặt hậu môn + Liều lượng thuốc cho một lần dùng và số lần dùng trong ngày. * Chú { khi kê đơn thuốc hướng tâm thần, tiền chất dùng làm thuốc thì phải viết thêm số 0 ở phía trước nếu số lượng thuốc chỉ có một con số. VD: Diazepam 5 mg ´ 05 viên + Những chỉ dẫn đặc biệt : ngậm dưới lưỡi; nuốt, không được nhai viên thuốc; uống lúc no; uống trước khi đi ngủ; tiêm bắp sâu; tiêm tĩnh mạch chậm; thử phản ứng trước khi tiêm 2.2.5. Lời dặn của thầy thuốc : * Ví dụ : kê đơn cho bệnh nhân thấp tim ổn định. Aspirin pH8 0,50 g ´ 50 viên. Uống mỗi lần 2 viên, ngày 3 lần, sau bữa ăn. Lời dặn : Đề nghị miễn lao động động nặng một tháng. 3. MỘT SỐ QUY ĐỊNH KHI KÊ ĐƠN : 3.1. Đơn vị : 3.1.1. Trọng lượng : * Hay dùng : gam. Ví dụ : 0,5 gam viết là 0,5 g hoặc 0,50. * Đơn vị nhỏ quá : miligam ( mg ), microgam ( mcg, mg ) * Chú ý : không viết dạng phân số ( 1/4 mg ) mà viết 0,25 mg. 3.1.2. Thể tích : mililit ( ml ). * Ví dụ : siro nutroplex ´ 120 ml. * Nếu số lượng nhiều : thìa cà-phê hoặc thìa canh ( nay ít dùng ) - 1 thìa cà-phê » 5 ml; - 1 thìa canh » 15 ml. * Nếu thể tích quá nhỏ thì dùng giọt ( ghi bằng chữ số La Mã hoặc ghi bằng chữ ). 3.2. Trong trường hợp đặc biệt, cần phải kê đơn liều cao hơn liều bình thường, thày thuốc phải viết liều lượng thuốc bằng chữ ( chữ cái đầu tiên viết in hoa ), kèm theo chữ "Tôi cho liều này" và ký tên bên cạnh.
+ Ví dụ : kê đơn cho một bệnh nhân bị nhiễm độc Wofatox : Atropin 1 mg ´ Năm mươi ống ( Tôi cho liều này ) ( Ký tên ) Tiêm tĩnh mạch Hai ống, sau đó cứ 10 ph tiêm nhắc lại Một ống cho tới khi có biểu hiện giãn đồng tử, khô miệng. * Chú ý : khi sửa chữa đơn thày thuốc cũng phải ký tên xác nhận bên cạnh 3.3. Khi kê đơn cho bệnh nhân cấp cứu, thày thuốc phải ghi thêm chữ "Cấp cứu" và ngày, giờ cấp cứu vào góc trên bên trái của đơn thuốc rồi ký tên bên cạnh. Cấp cứu 21h00 ngày 10/2/2005 Bác sĩ ( Ký tên ) 3.4. Thời gian dùng thuốc : - Không được kê đơn số lượng thuốc dùng quá mười ( 10 ) ngày đối với thuốc hướng tâm thần. 4. PHỤ LỤC : 4.1. Phụ lục 1 ( Ban hành kèm theo Quyết định số 1847/2003/QĐ-BYT ngày 28/5/2003 ) : * Hướng dẫn phụ lục 1 : +K/thước : 1/2 trang giấy A4 ngang. + Giấy trắng, chữ in đen. + Mục bác sĩ khám bệnh : ký tên, ghi rõ học vị, họ tên, đóng dấu đơn vị khám bệnh. + Đơn được sử dụng để kê đơn thuốc thường, thuốc độc bảng A, B và thuốc hướng tâm thần, tiền chất dùng làm thuốc. PHƯƠNG PHÁP KÊ ĐƠN THUỐC ĐỘC VÀ THUỐC GÂY NGHIỆN 1. Đơn thuốc phải ghi theo mẫu quy định : + Thuốc độc A, B :dùng mẫu MS : 17D/BV-01 ( phụ lục 1 ). + Thuốc gây nghiệnphải được kê đơn riêng ( phụ lục 2 : MS : 20D/BV-01 ), một đơn 2 bản để người bệnh giữ 01 bản, nơi bán thuốc lưu 01 bản, cơ sở khám chữa
bệnh lưu phần gốc của đơn. + Đơn thuốc được đóng thành quyển, mỗi tờ đều có ghi số thứ tự. 2. Nội dung đơn cần tuân theo các quy định sau : + Với các thuốc độc bảng A và thuốc gây nghiện thì liều lượng thuốc phải viết bằng chữ và chữ cái đầu tiên phải viết in hoa. + Liều lượng thuốc độc bảng B phải viết thêm số 0 ở phía trước nếu số lượng thuốc chỉ có một con số. + Thời gian dùng thuốc : - Không được kê đơn thuốc độc A, B quá mười ( 10 ) ngày. - Các thuốc gây nghiện không được kê đơn quá bảy ( 07 ) ngày. Riêng morphin hydroclorid dạng ống 10 mg/1 ml không quá năm ( 05 ) ngày cho bệnh nhân ung thư sử dụng liều ³ 30 mg/24h. CÁC DẠNG THUỐC HAY DÙNG TRONG LÂM SÀNG 1- PHƯƠNG PHÁP KÊ ĐƠN CÁC DẠNG THUỐC UỐNG : 1.1. Dạng thuốc lỏng : 1.1.1. Dung dịch ( solutiones ) : Ví dụ hydrosol polyvitamin, camphosol, nikethamid Chú ý số giọt phải ghi bằng chữ số La Mã ( XX giọt)( hoặc ghi bằng chữ ) không được ghi bằng chữ số Ả Rập. 1.1.2. Poxio ( potio ): + Ví dụ : poxio cồn quế : - Cồn quế : 4 ml. - Cồn 90o : 20 ml. - Sirô đơn : 20 ml. - Nước cất vừa đủ : 100 ml. Hòa cồn quế với cồn, thêm sirô, khuấy đều. Thêm nước vừa đủ 100 ml. Trộn đều, đóng chai, dán nhãn "poxio cồn quế ". 1.1.3. Siro ( sirup ): Ví dụ siro nutroplex lọ 60 - 120 ml, siro ventolin ( salbutamol sulfat ) 40 mg/100 ml 1.1.4. Hỗn dịch ( huyền dịch - suspensiones ). Ví dụ hỗn dịch teldan ( terfenadin ), lọ 720 mg/120 ml.
1.2. Dạng thuốc rắn : 1.2.1. Thuốc bột ( pulveres ) : Ví dụ : đơn số 12, gói 100 g; glucose, gói 100 g 1.2.2. Thuốc nang ( capsule ) : * Dựa theo bản chất vỏ nang, người ta phân biệt 2 loại : + Nang tinh bột ( viên nhện ) : điều chế bằng tinh bột. Ngày nay ít dùng do dễ hút ẩm, nang to khó nuốt, chứa được ít thuốc. + Nang gelatin : vỏ nang được điều chế bằng gelatin dược dụng. Tuz theo thể chất vỏ nang mà chia làm hai loại : - Nang mềm : Ví dụ homtamin, pharmagel - Nang cứng ( viên nhộng ) : Ví dụ nang doxycyclin 1.2.3. Viên nén ( tablet ) : + Viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi : viên nitroglycerin, viên bạc hà + Viên pha thành dung dịch : + Viên sủi bọt : Ví dụ viên supradyn, berocca + Viên pha thành hỗn dịch : + Viên nén phụ khoa : klion-D ( 100 mg metronidazol + 100 mg miconazol nitrat ) + Viên tác dụng kéo dài ( ký hiệu LA, LP, SR, CR ) : profenid LP 200 mg, voltaren LP 100 mg * Để phát huy đầy đủ tác dụng của viên nén, nên uống thuốc cách xa bữa ăn ( khoảng 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn, trừ những thuốc kích ứng dạ dày ) với một cốc nước ( khoảng 200 ml ). Đối với người có tuổi và trẻ em, nên dùng viên pha thành dung dịch, viên pha hỗn dịch, viên sủi bọt 2- PHƯƠNG PHÁP KÊ ĐƠN CÁC DẠNG THUỐC TIÊM, THUỐC NHỎ MẮT, THUỐC DÙNG NGOÀI, THUỐC ĐẶT : 2.1. Thuốc tiêm : Ví dụ : spartein, morphin, gentamicin, terneurin H 5.000, tilcotil * Tuz theo liều dùng, chia 2 loại : + Loại được tiêm với liều lượng nhỏ ( 1 - 2 - 5 - 10 - 20 ml ) để điều trị hoặc chẩn đoán. Ví dụ : strychnin 1 mg, morphin 10 mg + Loại được tiêm với liều lượng lớn ( 500 - 1.000 - 2.000 ml ) để tái lập thăng bằng
kiềm toan, thăng bằng điện giải hoặc để cung cấp năng lượng cho cơ thể. Loại này còn gọi là dung dịch tiêm truyền. Ví dụ : moriamin 500 ml, dextrose 5 %/500 ml * Chú { khi kê đơn : ● Ví dụ 1 : Penicilin G 1.000.000 IU ´ 20 lọ. Pha 1 lọ Penicilin với 5 ml nước cất, tiêm bắp thịt; ngày tiêm 2 lần, cách nhau 8 giờ. Trước khi tiêm lần đầu, thử phản ứng nội bì. ● Ví dụ 2 : Chlorpromazin 25 mg ´ 05 ống. Tiêm bắp thịt 01 ống/ngày. Tiêm xong nằm tại giường 30 phút. 2.2. Thuốc dùng cho mắt : * Gồm thuốc nhỏ mắtở dạng lỏng ( dung dịch, hỗn dịch ) dùng theo giọt và thuốc tra mắtở dạng mềm hay rắn ( thuốc bột, thuốc mỡ ). * Ngoài dạng thuốc nhỏ mắt qui ước, ngày nay còn có các màng nhãn khoa, các hệ điều trị. Vd : hệ ocusert chứa pilocarpin giải phóng đều đặn DC liên tục 7 ngày liền ( để điều trị Glaucoma ). * Cách kê đơn : Tobradex ´ 5 ml Nhỏ vào mắt I giọt/lần, ngày 4 lần, cách nhau 4 - 6 giờ. 2.3. Thuốc dùng ngoài : * Thuốc dùng ngoài gồm nhiều dạng thuốc khác nhau : thuốc bột, thuốc lỏng ( dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương ), thuốc mỡ, kem bôi da Phần này chỉ trình bày thuốc mỡ. Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng bôi lên da hay niêm mạc để bảo vệ da, chữa bệnh ngoài da hoặc đưa thuốc thấm qua da vào các cơ quan trong cơ thể. * Cách kê đơn: Profenid gel 2,5 %/60 g ´ 1 tub.
Thoa nhẹ 2 lần/ngày trên vùng da bị viêm. * Ngoài dạng thuốc mỡ qui ước, ngày nay người ta còn dùng hệ điều trị qua da TTS ( transdermal therapeutic system ). Đây là dạng thuốc tác dụng kéo dài trong đó DC hoà tan trong một cốt polyme được giải phóng có kiểm soát qua một màng bán thấm. Vd : TTS chứa nitroglycerin, giải phóng DC kéo dài 5 - 10 ngày. TTS thường được dán ở vùng da mỏng theo kiểu băng dính. Chú { dặn bệnh nhân chỉ lột miếng thuốc khi thuốc đã hết tác dụng. 2.4. Thuốc đặt : * Thuốc đặt là những dạng thuốc có thể chất mềm hoặc cứng ở nhiệt độ thường, có hình dạng thích hợp để đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể ( hậu môn, âm đạo, niệu đạo, lỗ mũi, lỗ tai hoặc cái lỗ rò ) * Thuốc đặt thường sử dụng cho các bệnh nhân là trẻ nhỏ, người già, bệnh nhân hôn mê, nôn nhiều hoặc không thể uống được * Phân loại : + Thuốc đạn ( để đặt trực tràng ) + Thuốc trứng ( để đặt âm đạo ). Ngoài ra còn có dạng viên nén và nang mềm để đặt âm đạo. + Thuốc bút chì ( hình lõi bút chì một đầu vót nhọn ) dùng để đặt niệu đạo, tử cung, lỗ mũi , lỗ tai hoặc các lỗ rò của cơ thể. * Để tránh phiền phức cho bệnh nhân, thuốc thường được đặt trước khi đi ngủ ( buổi trưa, buổi tối ), vì vậy khi kê đơn cần ghi rõ cách dùng. Ví dụ : kê đơn cho BN nhiễm Trichomonas vaginalis Klion-D ´ 10 viên. Buổi tối trước khi đi ngủ, đặt 1 viên đã thấm ướt vào âm đạo. * Chú ý : - Phải điều trị cả 2 vợ chồng. - Không uống rượu. - Không giao hợp trong thời gian dùng thuốc.
BÀI 13. THUỐC NGỦ VÀ RƯỢU 1. ĐẠI CƯƠNG Giấc ngủ là nhu cầu rất cần thiết cho cơ thể. Ở những động vật bậc cao, để cho quá trình sống có thể diễn ra bình thường phải có sự luân phiên của hai trạng thái thức và ngủ. Do ức chế thần kinh trung ương, thuốc ngủ tạo một giấc ngủ gần giấc ngủ sinh lý. Khi dùng liều thấp, thuốc gây tác dụng an thần, với liều cao có thể gây mê. Thuốc có thể gây ngộ độc và chế t khi dùng ở liều rất cao. Để chống mất ngủ, làm giảm trạng thái căng thẳng thần kinh trước đây thường dùng barbiturat và một số thuốc ngủ khác như dẫn xuất piperidindion, carbamat, rượu, paraldehyd, dẫn xuất benzodiazepin. Ngày nay, hay dùng thuốc an t hần- gây ngủ loại benzodiazepin vì ít gây quen thuốc và ít tác dụng không mong muốn. 2. BARBITURAT Các barbiturat đều là thuốc độc bảng B, hiện nay ít dùng. 2.1. Cấu trúc Acid barbituric (2, 4, 6 - trioxohexahydropyrimidin) được tạo thành từ acid malonic v à ure. Urê acid malonic acid barbituric Vì là acid mạnh, dễ bị phân ly nên acid barbituric chưa khuếch tán được qua màng sinh học và chưa có tác dụng. Khi thay H ở C 5 bằng các gốc R 1 và R2, được các barbiturat (là acid yếu, ít phân ly) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. 2.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Khi thay đổi cấu trúc, sẽ ảnh hưởng đến độ ion hóa và khả năng tan trong lipid của thuốc, do đó mức độ khuếch tán của thuốc vào não và ái lực của thuốc đối với lipid của cơ thể cũng bị hay đổi, nên cường độ tác dụng cũng thay đổi. Tác dụng sẽ rất yếu khi chỉ thay thế một H ở C 5. Nếu thay hai H ở C 5 bằng các chuỗi R 1 và R2 sẽ tăng tác dụng gây ngủ.
Tác dụng ức chế thần kinh trung ương sẽ mạnh hơn khi R 1 và R2 là chuỗi nhánh hoặc gốc carbua hydro vòng hoặc chưa no. Khi một H ở C5 được thay bằng một gốc phenyl, sẽ được phenobarbital có tác dụng chống co giật. Thay O ở C2 bằng S, được thiobarbiturat (thiopental) gây mê nhanh và ngắn. Khi thay H ở N1 hoặc N3 bằng gốc methyl ta có barbiturat ức chế thần kinh trung ương mạnh và ngắn (hexobarbital). 2.3. Tác dụng dược lý 2.3.1. Trên thần kinh Barbiturat ức chế thần kinh trung ương. Tuz vào liều dùng, cách dùng, tuz trạng thái người bệnh và tuz loại barbiturat mà được tác dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê. Barbiturat tạo ra giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, làm cho giấc ngủ đến nhanh, giảm lượng toàn thể của giấc ngủ nghịch thường (pha ngủ nhanh, điện não đồ có sóng nhanh, ngủ rất say nhưng có hiện tượng vận động nhãn cầu nhanh nên pha này còn được gọi là pha ngủ có vận động nhãn cầu nhanh), giảm tỷ lệ của giấc ngủ nghịch thường so với giấc ngủ sinh lý. Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa synap và có thể làm giảm áp lực dịch não tuỷ khi dùng ở liều cao. Barbiturat (ví dụ phenobarbital) còn chống được co giật, chống động kinh, do làm giảm tính bị kích thích của vỏ não. Barbiturat đối lập với cơn co giật do strychnin, picrotoxin, cardiazol, độc tố uốn ván Cơ chế tác dụng: Giữa hành não và củ não sinh tư có hệ lưới của não giữa gồm phần trước (phần đi lên) hoạt hóa và phần sau (phần đi xuống) có tính ức chế. Barbiturat tác động bằng cách ức chế chức phận của hệ lưới mà vai trò là dẫn dắt, chọn lọc những thông tin từ ngoại biên vào vỏ não. Thuốc có thể ngăn cản xung tác thần kinh qua các trục hệ lưới - vỏ não, ngoại biên - đồi não- vỏ não, hệ lưới - cá ngựa, vỏ não- đồi não Barbiturat tác dụng gián tiếp thông qua GABA, làm tăng thời lượng mở kênh Cl -. Với liều cao, barbiturat tác dụng trực tiếp trên kênh Cl -, giúp mở kênh, Cl - tiến ào ạt vào trong tế bào thần kinh, gây ưu cực hóa. Picrotoxin đối lập với barbiturat ở kênh Cl -, ức chế vận chuyển Cl -, gây co giật.
Barbiturat có khả năng tăng cường hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của GABA, tuy nhiên tính chọn lọc kém các benzodiazepin. 2.3.2. Trên hệ thống hô hấp Do ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não nên barbiturat làm giảm biên độ và tần số các nhịp thở. Liều cao, thuốc huỷ hoại trung tâm hô hấp, làm gi ảm đáp ứng với CO 2, có thể gây nhịp thở Cheyne- Stockes. Ho, hắt hơi, nấc và co thắt thanh quản là những dấu hiệu có thể gặp, khi dùng barbiturat gây mê. Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy ở não trong lúc gây mê (do ức chế hoạt động của neuron). 2.3.3. Trên hệ thống tuần hoàn Với liều gây ngủ barbiturat ít ảnh hưởng đến tuần hoàn. Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim và hạ huyết áp. Barbiturat ức chế tim ở liều độc. 2.4. Độc tính Trong bài này chúng tôi chỉ đề cập đến độc tính của phenobarbital, một b arbiturat còn được dùng nhiều trên lâm sàng. 2.4.1. Tác dụng không mong muốn Khi dùng phenobarbital, tỉ lệ người gặp các phản ứng có hại chiếm khoảng 1%. - Toàn thân: buồn ngủ - Máu: có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi. - Thần kinh: rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, bị kích thích, lo sợ, lú lẫn (hay gặp ở người bệnh cao tuổi). - Da: nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi). Hiếm gặp hội chứng đau khớp, rối loạn chuyển hóa porphyrin do phenobarbital. 2.4.2. Ngộ độc cấp Ngộ độc cấp pheno barbital phần lớn do người bệnh uống thuốc với mục đích tự tử. Với liều gấp 5- 10 lần liều ngủ, thuốc có thể gây nguy hiểm đến tính mạng. Tử vong thường xảy ra khi nồng độ phenobarbital trong máu cao hơn 80 microgam / ml. 2.4.2.1. Triệu chứng nhiễm độc - Người bệnh buồn ngủ, mất dần phản xạ. Nếu ngộ độc nặng có thể mất hết phản xạ gân xương, kể cả phản xạ giác mạc. - Đồng tử giãn, nhưng vẫn còn phản xạ với ánh sáng (chỉ mất nếu người bệnh ngạt
thở do tụt lưỡi hoặc suy hô hấp). - Giãn mạch da và có thể hạ t hân nhiệt (vì thuốc làm giảm chuyển hóa chung nên gây giảm sinh nhiệt). - Rối loạn hô hấp, nhịp thở chậm và nông, giảm lưu lượng hô hấp, giảm thông khí phế nang. - Rối loạn tuần hoàn: giảm huyết áp, trụy tim mạch. Cuối cùng, người bệnh bị hôn mê và chết do liệt hô hấp, phù não, suy thận cấp. 2.4.2.2. Xử trí Xử trí cấp cứu phụ thuộc vào mức độ nặng khi bệnh nhân vào viện: loại bỏ chất độc trước hay hồi sức trước. - Đảm bảo thông khí: đặt ống nội khí quản, hút đờm, hô hấp nhân tạo, mở khí quản nếu có phù thiệt hầu, thanh môn. - Hạn chế ngộ độc: . Rửa dạ dày bằng dung dịch NaCl 0,9% hoặc KMnO 4 0,1%, ngay cả khi đã ngộ độc từ lâu vì khi ngộ độc barbiturat, nhu động dạ dày bị giảm nên thuốc ở lại lâu trong dạ dày. Lấy dịch rửa dạ dày ở lần đầu để xét nghiệm độc c hất. . Uống than hoạt để tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê hoặc thuốc tẩy sorbitol 1 - 2 g/kg. - Tăng đào thải: . Gây bài niệu cưỡng bức: truyền dung dịch mặn đẳng trương hoặc dung dịch glucose 5% (4 - 6 lít/ ngày) Dùng thuốc lợi niệu thẩm thấ u (truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/ lít) để tăng thải barbiturat. . Base hoá huyết tương: truyền tĩnh mạch dung dịch base natribicarbonat 0,14% (0,5 - 1 lít) . Lọc ngoài thận: là biện pháp thải trừ chất độc rất có hiệu quả nhưng không phải ở t uyến nào cũng có thể làm được, giá thành cao. . Khi bệnh nhân ngộ độc nặng, nồng độ barbiturat trong máu cao nên chạy thận nhân tạo (phải đảm bảo huyết áp bằng truyền dịch, dopamin hay noradrenalin). . Ở những bệnh nhân có tụt huyết áp, suy vành hoặc suy t im, lọc màng bụng sẽ có hiệu quả hơn thận nhân tạo.
- Đảm bảo tuần hoàn. . Hồi phục nước điện giải, thăng bằng acid base. . Nếu trụy mạch: chống sốc, truyền noradrenalin, plasma, máu. - Chống bội nhiễm, chú ý tới công tác hộ l{ và chăm sóc đặc biệt trong t rường hợp bệnh nhân bị hôn mê. 2.4.3. Ngộ độc mạn tính Ngộ độc mạn tính barbiturat thường gặp ở các bệnh nhân lạm dụng thuốc dẫn đến nghiện thuốc. Biểu hiện của ngộ độc gồm các triệu chứng: co giật, hoảng loạn tinh thần, mê sảng 2.5. Tương tác thuốc - Barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan, do đó sẽ làm giảm tác dụng của những thuốc được chuyển hóa qua microsom gan khi dùng phối hợp, ví dụ như dùng phenobarbital cùng với sulfamid chống đái tháo đường, thuốc chống thụ thai, estrogen, griseofulvin, cort ison, corticoid tổng hợp, diphenylhydantoin, dẫn xuất cumarin, aminazin, diazepam, doxycyclin, lidocain, vitamin D, digitalin - Có một số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của barbiturat như rượu ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đá i tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cloramphenicol ) làm tăng giấc ngủ barbiturat. 3. DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN Được tổng hợp từ 1956, ngày nay được dùng nhiều hơn barbiturat vì ít độc, ít tương tác với thuốc khác. Benzodiazepin có tác dụng an thần, giải lo, làm dễ ngủ, giãn cơ và chống co giật. Thường dùng để chữa mất ngủ hoặc khó đi vào giấc ngủ do ưu tư lo lắng (xem bài"Thuốc bình thần"). 4. RƯỢU 4.1. Rượu ethylic (ethanol) 4.1.1. Tác dụng - Thần kinh trung ương: rượu ức chế thần kinh trun g ương. Tác dụng của rượu trên thần kinh trung ương phụ thuộc vào nồng độ rượu trong máu: ở nồng độ thấp rượu có tác dụng an thần, làm giảm lo âu, ở nồng độ cao hơn rượu gây rối loạn tâm thần, mất điều hòa, không tự chủ được hành động và có thể bị hôn mê, ức chế hô hấp, nguy hiểm đến tính mạng khi nồng độ rượu trong máu quá cao. Cơ chế tác dụng: Trước đây người ta cho rằng tác dụng ức chế thần kinh trung
ương là do rượu làm tan rã lớp lipid của màng, nên ảnh hưởng đến hoạt động của các kênh ion và các prote in tác động trên các kênh. Những nghiên cứu gần đây cho thấy rượu làm tăng khả năng gắn của GABA trên receptor GABAA. Rượu còn tác động trên receptor NMDA glutamat (N - methyl- D- aspartat), ức chế khả năng mở kênh Ca ++ của glutamat. - Tại chỗ: khi bôi ngo ài da rượu có tác dụng sát khuẩn, tốt nhất là rượu 70 0. Rượu 900 làm đông protein ở da, làm hẹp các lỗ tiết mồ hôi, do đó rượu không thấm sâu vào trong da được. - Tim mạch: rượu nhẹ ít ảnh hưởng đến tim mạch. Dùng rượu mạnh trong thời gian dài có thể gây giãn cơ tim, phì đại tâm thất và xơ hóa. - Tiêu hóa: rượu nhẹ (dưới 10 0) làm tăng tiết dịch vị, dịch vị có nhiều acid và ít pepsin, tăng nhu động ruột, tăng khả năng hấp thu thức ăn ở niêm mạc ruột. Vì vậy, dùng rượu nhẹ có điều độ sẽ làm tăng thể trọng. Ngược lại, rượu 20 0 ức chế sự bài tiết dịch vị. Rượu mạnh (40 0) gây viêm niêm mạc dạ dày (do ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở dạ dày), nôn, co thắt vùng hạ vị, làm giảm sự hấp thu của một số thuốc qua ruột. - Cơ trơn: do ức chế trung tâm vận mạch nên rượu gây g iãn mạch. Tác dụng giãn mạch của rượu còn do khả năng làm giãn cơ trơn của acetaldehyd (chất chuyển hóa của rượu). Do đó, người ngộ độc rượu dễ bị hạ thân nhiệt và khi gặp lạnh dễ bị chết cóng. Rượu còn làm giãn cơ tử cung. 4.1.2. Dược động học Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 30 phút, rượu đạt nồng độ tối đa trong máu. Thức ăn làm giảm hấp thu rượu. Sau khi hấp thu, rượu được phân phối nhanh vào các tổ chức và dịch của cơ thể (qua được rau thai). Nồng độ rượu trong tổ chức tương đương v ới nồng độ trong máu. Trên 90% rượu được oxy hóa ở gan, phần còn lại được thải trừ nguyên vẹn qua phổi và thận. Có 2 con đường để chuyển hóa rượu thành acetaldehyd. - Chuyển hóa qua alcool dehydrogenase (ADH): (là con đường chính). ADH là một enzym chứa kẽm, có nhiều ở gan. Người ta còn tìm thấy ADH ở não và dạ dày. ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với sự tham gia của NAD + (nicotinamid adenin dinucleotid).
- Chuyển hóa qua hệ microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) khi nồng độ rượu trong máu trên 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu được chuyển hóa qua hệ MEOS. Ở những người nghiện rượu, hoạt tính của các enzym tăng lên, làm tăng chuyển hóa của chính rượu và một số thuốc được chuyển hóa qua hệ này như phenobarbital, meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin. 4.1.3. Ứng dụng của rượu - Ngoài da: dùng để sát khuẩn - Giảm đau: có thể tiêm rượu vào dây thần kinh bị viêm để giảm đau. 4.1.4. Ngộ độc mạn Ở những người dùng rượu lâu dài, một số cơ quan như gan, thần kinh, dạ dày, tim mạch sẽ bị tổn thương. - Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan. Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính của rượu hơn nam giới. - Rượu làm tăng sự bài tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở niêm mạc dẫn tới viêm dạ dày. Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruộ t non), chán ăn, gầy yếu và thiếu máu. - Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc, mê sảng thường gặp ở người nghiện rượu nặng. - Uống rượu mạnh và k o dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa. 5% người nghiện rượu bị tăng huyết áp. - Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạch cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính của NK (natural killer cell) do đó người nghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao Khả năng bị ung thư mi ệng, thực quản, thanh quản và gan ở người nghiện rượu thường cao hơn người bình thường. 4.1.5. Điều trị ngộ độc 4.1.5.1. Ngộ độc cấp - Rửa dạ dày nếu bệnh nhân mới bị ngộ độc - Đảm bảo thông khí để tránh suy hô hấp - Giải quyết tình trạng hạ đường máu, tăn g ceton máu bằng truyền glucose. - Bệnh nhân nôn nhiều, có thể dùng thêm kali (nếu chức phận thận bình thường) - Vitamin B1 và một số vitamin khác như acid folic, vitamin B 6 có thể làm giảm
bớt các thương tổn thần kinh do rượu gây ra. 4.1.5.2. Ngộ độc mạn tính Dùng disulfiram để chữa nghiện rượu Disulfiram (tetraethylthiuram) ức chế aldehyd dehydrogenase, làm tăng nồng độ acetaldehyd (gấp 5 đến 10 lần) nên gây độc. Sau khi uống, khoảng 80% disulfiram được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng nồng độ thuốc trong máu thấp vì disulfiram bị chuyển hóa thành diethyldithiocarbamate (chất chuyển hóa còn tác dụng). Liều thường dùng: 250 mg/ ngày (tối đa 500 mg/ ngày) trong 1 - 2 tuần, sau đó chuyển sang liều duy trì 125 mg/ ngày (tuz thuộc vào mức độ nhạy cảm của b ệnh nhân). Sau khi dùng disulfiram 1 giờ, người nghiện uống rượu sẽ bị đỏ bừng mặt, nhức đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, tụt huyết áp và bối rối. Các dấu hiệu này có thể kéo dài từ 30 phút đến vài giờ, sau đó bệnh nhân ngủ thiếp đi. Một số thuốc như metronidazol, cephalosporin, sulfamid chống đái tháo đường, khi phối hợp với rượu ethylic cũng gây những phản ứng như ở disulfiram. Các nghiên cứu gần đây cho thấy có thể phối hợp Naltrexon (chất đối kháng trên receptor opioid) với disulfiram để chữa nghiệ n rượu. Sự phối hợp này sẽ làm giảm được độc tính của thuốc đối với gan. Naltrexon được dùng 50 mg/ lần/ ngày. 4.1.6. Tương tác thuốc - Các thuốc an thần, thuốc ngủ, chống co giật, thuốc ức chế tâm thần, thuốc giảm đau loại opioid làm tăng tác dụng của rượ u trên thần kinh trung ương. - Rượu làm tăng tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như viêm, lo t, chảy máu của các thuốc chống viêm phi steroid (aspirin ), uống rượu cùng với paracetamol làm tăng nguy cơ viêm gan. - Khi uống k o dài, rượu gây cảm ứng một số enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan, làm tăng chuyển hóa và giảm hiệu quả điều trị của một số thuốc: sulfamid hạ đường huyết, thuốc chống đông máu loại cumarin, meprobamat, diphenylhydantoin, carbamazepin - Do tác dụng giãn mạch ngoại vi của rượu, nếu uống đồng thời với các thuốc
chống tăng huyết áp, có thể có nguy cơ gây tụt huyết áp đột ngột quá mức cần thiết. - Các thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid có thể gây tăng acid lactic máu nếu uống nhiều rượu trong thời gian điều trị. 4.2. Methanol (rượu met hylic) Loại rượu này dùng trong công nghiệp, không dùng trong y tế vì độc. Trong cơ thể, dưới sự xúc tác của alcool dehydrogenase, methanol được oxy hóa thành formaldehyd rất độc (gây đau đầu, buồn nôn, nôn, da lạnh, hemoglobin niệu và có thể dẫn đến mù nế u không được điều trị kịp thời). CH3OH → H2CO → HCOO- → CO2+ H2O 4.3. Ethylen glycol (CH 2OHCH2OH) Được sử dụng nhiều trong công nghiệp, trong máy điều khí của xe ô tô Không dùng trong y tế. Khi ngộ độc, ethylenglycol có thể gây acid chuyển hóa và suy thận (do lắng đọng các tinh thể oxalat ở ống thận). BÀI 14. THUỐC TÊ 1. TÍNH CHẤT CHUNG CỦA THUỐC TÊ 1.1. Định nghĩa Thuốc tê làm mất cảm giác (đau, nhiệt độ) của một vùng cơ thể, tại chỗ dùng thuốc, trong khi chức phận vận động không bị ảnh hưởng. Carl Koller (1884) dùng dung dịch cocain để gây tê giác mạc, mở đầu thời kz của các thuốc tê. Ngày nay, vì tính chất độc và gây nghiện của thuốc, cocain đã dần dần bị bỏ. Với việc tìm ra procain (novocaine), Einhorn (1904) đã mở đầu thời kz thứ hai, rất quan trọng vì dùng tiêm để gây tê. 1.2. Đặc điểm của thuốc tê tốt Nhiều thuốc có tác dụng gây tê, nhưng một thuốc tê tốt cần đạt được các tiêu chuẩn sau: - Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác. - Sau tác dụng của thuốc, chức phận thần kinh được hồi phục hoàn toàn. - Thời gian khởi tê ngắn, thời gian tác dụng thích hợp (thường là khoảng 60 phút).
- Không độc, không kích thích mô và không gây dị ứng. - Tan trong nước, vững bền dưới dạng dung dịch, khử khuẩn xong vẫn còn hoạt tính. 1.3. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Các thuốc tê đều có cấu trúc gần giống nhau, tương tự lidocain, gồm ba phần chính: cực ưa mỡ, cực ưa nước và chuỗi trung gian: - Cực ưa mỡ là nhân thơm, có ảnh hưởng đến sự khuếch tán và hiệu lực của tác dụng gây tê. Tính ưa mỡ làm tăng ái lực của thuốc với receptor nên làm tăng cường độ tê; đồng thời làm chậm thuỷ phân của các esterase nên làm kéo dài thời gian tê. Tuy nhiên, độc tính của thuốc lại tăng. - Cực ưa nước là nhóm amin bậc 3 ( – N ) hoặc bậc 2 (– NH –) quy định tính tan trong nước và sự ion hóa của thuốc. Nhóm amin là chất nhận H + theo phản ứng: R – NH2 + H2O → R – NH3 + OH - Chuỗi trung gian: có 4 -6 nguyên tử (dài 6 -9nm) ảnh hưởng đến độc tính của thuốc, chuyển hóa và thời gian tác dụng của thuốc. Ngoài giới hạn đó, tác dụng sẽ kém dần. Trong chuỗi này có thể có : . Nhóm mang đường nối ester ( –COO–, như procain) bị thuỷ phân nhanh ở gan và máu do các esterase, nên có thời gian tác dụng ngắn. . Nhóm mang đường nối amid ( –NH–CO–, như lidocain), khó bị thuỷ phân, tác dụng dài. 1.4. Cơ chế tác dụng Các thuốc tê tổng hợp làm giảm tính thấm của màng tế bào với Na + do gắn vào receptor của kênh Na+ ở mặt trong của màng, khác với các độc tố thiên nhiên như tétrodotoxin gắn ở mặt ngoài của kênh. Như vậy, thuốc tê có tác dụng làm “ổn
định màng”, ngăn cản Na + đi vào tế bào, làm tế bào không khử cực được. Ngoài ra, thuốc tê còn làm giảm tần số phóng xung tác của các sợi cảm giác. Hầu hết các thuốc tê đều có pKa là 8,0 - 9,0, vì vậy, ở pH của dịch cơ thể đ ều phần lớn ở dạng cation, là dạng có hoạt tính gắn vào được receptor, nhưng lại không qua được màng tế bào nên không có tác dụng, vì receptor của thuốc tê nằm ở mặt trong màng tế bào. Quá trình thâm nhập qua màng tế bào để tới được receptor diễn biến như sơ đồ: Hình 7.1. Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào để gắn vào receptor Thuốc tê ít có hiệu quả ở mô nhiễm khuẩn vì ở đó pH thấp nên chỉ có tỷ lệ rất thấp thuốc tê qua được màng. Muốn làm tê nhanh thì cần tăng nồng độ của thuốc. Nhưng khi đó sẽ có hại cho mô và dễ dẫn tới nhiễm độc toàn thân, cho nê n trong thực hành, cần chọn nồng độ tối ưu. 1.5. Tác dụng dược lý 1.5.1. Tác dụng tại chỗ: Thuốc tê tác dụng trên tất cả các sợi thần kinh trung ương (cảm giác, vận động) và thần kinh thực vật, lần lượt từ sợi b đến sợi to tuz theo nồng độ của thuốc. Thứ tự mất cảm giác là đau, lạnh, nóng, xúc giác nông, rồi đến xúc giác sâu. Khi hết thuốc, tác dụng hồi phục theo chiều ngược lại. Tuz theo mục đích lâm sàng mà sử dụng các đường đưa thuốc khác nhau: - Gây tê bề mặt: bôi hoặc thấm thuốc tại chỗ (0,4 -4%). - Gây tê thâm nhiễm = tiêm dưới da để thuốc ngấm được vào tận cùng thần kinh (dung dịch 0,1 - 1%).
- Gây tê dẫn truyền: tiêm thuốc vào cạnh đường dẫn truyền của thần kinh (gây tê thân thần kinh, phong tỏa hạch, gây tê ngoài màng cứng, gây tê tuỷ sống (xem sơ đ ồ). 1.5.2. Tác dụng toàn thân Chỉ xuất hiện khi thuốc tê thấm được vào vòng tuần hoàn với nồng độ hiệu dụng: - Tác dụng ức chế thần kinh trung ương xuất hiện sớm nhất với trung tâm ức chế nên gây các dấu hiêụ kích thích: bồn chồn, lo âu, run cơ, cơn co g iật (điều trị bằng diazepam), mất định hướng. - Ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ gây nhược cơ, liệt hô hấp. - Làm giãn cơ trơn do tác dụng liệt hạch và tác dụng trực tiếp trên cơ trơn. - Trên tim - mạch: do tác dụng làm “ổn định màng”, thuốc tê làm giảm tín h kích thích, giảm dẫn truyền và giảm lực co bóp của cơ tim. Có thể gây loạn nhịp, thậm chí rung tâm thất. Trên mạch, hầu hết gây giãn mạch, hạ huyết áp (trừ cocain). - Trên máu: liều cao (trên 10 mg/ kg) prilocain tích tụ chất chuyển hóa O - toluidin gây oxy hóa, biến Hb thành metHb. 1.6. Tác dụng không mong muốn và độc tính 1.6.1. Loại tác dụng do thuốc ngấm vào vòng tuần hoàn với nồng độ cao, gây những biểu hiện thần kinh (buồn nôn, nôn, mất định hướng, động tác giật rung,
liệt hô hấp), hoặc tim mạch (rối loạn dẫn truyền, bloc nhĩ thất ). 1.6.2. Loại tác dụng đặc hiệu, liên quan đến kỹ thuật gây tê: hạ huyết áp, ngừng hô hấp do gây tê tuỷ sống, tổn thương thần kinh do kim tiêm đâm phải hoặc do thuốc chèn ép. 1.6.3. Loại phản ứng quá mẫn hay dị ứng phụ th uộc vào từng cá thể. Thường gặp với các dẫn xuất có thay thế ở vị trí para của nhân thơm (ester của acid para aminobenzoic), loại đường nối ester (procain). Rất ít gặp với loại có đường nối amid (lidocain). 1.7. Dược động học Các thuốc tê đều là base yếu, ít tan trong nước, nhưng khi kết hợp với acid (như HCl) sẽ cho các muối rất tan và hoàn toàn ổn định (dung dịch có pH acid). Không thấm qua da lành. Các thuốc tê tổng hợp khó thấm qua niêm mạc. Giáng hóa và thải trừ phụ thuộc chủ yếu vào cấu trúc. Các thuố c tê có chức amid (như lidocain) hoặc chức ether ( –O–), (như quinisocain) chỉ bị chuyển hoá rất ít ở gan bởi cyt P 450, phần lớn thải trừ nguyên chất qua thận. Tốc độ chuyển hoá từ nhanh đến chậm là prilocain >etidocain>lidocain>mepivacain>bupivacain. Ở người bình thường, t/2 của lidocain là 1,8 giờ; ở người suy gan nặng có thể tới >6giờ. Các thuốc tê có chức ester (procain) bị thuỷ phân bởi các esterase của cả gan và huyết tương, nên giáng hoá và mất tác dụng nhanh, t/2 với procain chỉ khoảng 1 phút. Loại ester bị chuyển hoá thành para amino benzoic acid (PABA) nên dễ gây dị ứng. Còn loại amid không bị chuyển thành PABA nên rất hiếm gây dị ứng. 1.8. Tương tác thuốc - Để khắc phục tác dụng gây giãn mạch của thuốc tê (trừ cocain gây co mạch), thường phối hợp với adrenalin, nhất là khi gây tê thâm nhiễm. Adrenalin làm co mạch, có tác dụng ngăn cản sự ngấm thuốc tê vào tuần hoàn chung và k o dài được thời gian gây tê. - Các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc tê: các thuốc giảm đau loại morphin, các thuốc an thần kinh (clopromazin). - Các thuốc dễ làm tăng độc tính của thuốc tê: quinidin, thuốc phong toả β adrenergic (làm rối loạn dẫn truyền cơ tim). - Thuốc tê hiệp đồng với tác dụng của cura. Sulfamid đối kháng 2 chiều với các thuốc tê dẫn xuất từ acid para amino b enzoic (như procain).
1.9. Áp dụng lâm sàng 1.9.1. Chỉ định - Gây tê bề mặt: Viêm miệng, viêm họng, chuẩn bị nội soi, sử dụng trong nhãn khoa. - Gây tê dẫn truyền: Một số chứng đau, phẫu thuật chi trên, trong sản phụ khoa (gây tê ngoài màng cứng). - Các chỉ định khác: Loạn nhịp tim (xem bài thuốc chữa loạn nhịp tim). 1.9.2. Chống chỉ định - Rối loạn dẫn truyền cơ tim - Có dị ứng (tìm nhóm thuốc khác). 1.9.3. Thận trọng khi dùng thuốc - Dùng đúng tổng liều và chọn đúng nồng độ tối ưu. Không dùng thuốc quá lo ãng và không vượt quá 1% nếu tiêm tuỷ sống. - Tiêm đúng vùng cần gây tê. Không tiêm vào mạch hoặc trực tiếp vào thần kinh. - Ngừng ngay thuốc nếu có bất kz một biểu hiện bất thường nào. 2. CÁC LOẠI THUỐC TÊ THƯỜNG DÙNG 2.1. Cocain Bảng A-nghiện. Vì vậy ngà y càng ít dùng. Là thuốc tê duy nhất có nguồn gốc thực vật (lá cây Erythroxylon coca) có nhiều ở Nam Mỹ. 2.1.1. Tác dụng - Gây tê: thấm qua được niêm mạc, dùng trong tai mũi họng (dung dịch 10 -20%) hoặc khoa mắt (dung dịch 1-2%). - Trên thần kinh trung ươn g: gây kích thích, sảng khoái, ảo giác, giảm mệt mỏi (dễ gây nghiện). Liều cao gây run chi và co giật. - Trên thần kinh thực vật: cường giao cảm gián tiếp do ngăn cản tái thu hồi noradrenalin ở ngọn dây giao cảm, làm tim đập nhanh, co mạch, tăng huyết áp. 2.1.2. Độc tính - Cấp: co mạch mạnh (tím tái, hồi hộp, lo sợ, dễ bị ngất), kích thích thần kinh trung ương (ảo giác, co giật). - Mạn: dễ gây quen thuốc và nghiện, mặt nhợt nhạt, đồng tử giãn, hoại tử vách mũi. 2.2. Procain (novocaine)
Bảng B. Tổng hợp (190 5) - Là thuốc tê mang đường nối este, tan trong nước. - Tác dụng gây tê kém cocain 4 lần, ít độc hơn 3 lần. - Không thấm qua niêm mạc, không làm co mạch, ngược lại, do có tác dụng phong tỏa hạch lại làm giãn mạch, hạ huyết áp. Khi gây tê nên phối hợp với a drenalin để làm co mạch, tăng thời gian gây tê. - Dùng làm thuốc gây tê dẫn truyền, dung dịch 1% -2% không quá 3mg/kg cân nặng. - Độc tính: dị ứng, co giật rồi ức chế thần kinh trung ương. - Hiện có nhiều thuốc tốt hơn nên ngày càng ít dùng. 2.3. Lidocain (xylocain): Tổng hợp (1948). Hiện dùng rất rộng rãi. - Là thuốc tê mang đường nối amid, tan trong nước. - Là thuốc gây tê bề mặt và gây tê dẫn truyền tốt. Tác dụng mạnh hơn procain 3 lần, nhưng độc hơn hai lần. - Tác dụng nhanh và kéo dài do bị chuyển hóa c hậm. Hai chất chuyển hóa trung gian là monoethylglycin xylidid và glycin xylidid vẫn còn tác dụng gây tê. Vì không gây co mạch nên nếu dùng cùng với adrenalin, thời gian tác dụng sẽ lâu mà độc tính lại giảm. - Độc tính: + Trên thần kinh trung ương: lo âu, vật vã, buồn nôn, nhức đầu, run, co giật và trầm cảm, ức chế thần kinh trung ương. + Trên hô hấp: thở nhanh, rồi khó thở, ngừng hô hấp. + Trên tim mạch: tim đập nhanh, tăng huyết áp, tiếp theo là các dấu hiệu ức chế: tim đập chậm, hạ huyết áp, do tác dụng ức chế trung ương. 2.4. Bupivacain (Marcain) Là nhóm thuốc tê có đường nối amid như lidocain. Dùng từ 1963. - Đặc điểm gây tê: thời gian khởi tê chậm, tác dụng gây tê lâu, cường độ mạnh gấp 16 lần procain, nồng độ cao phong tỏa cơn động kinh vận động. - Dùng để gây tê từng vùng, gây tê thân thần kinh, đám rối thần kinh và gây tê tuỷ sống. Dung dịch gây tê tủy sống có tỷ trọng 1,020 ở 37 0 (ống 4ml = 20mg bupivacain clohydrat): tiêm tuỷ sống 3ml ở tư thế ngồi, tác dụng tê và mềm cơ (cơ
bụng, cơ chi dưới kéo dài 2-2,5 giờ). - Dễ tan trong mỡ, gắn vào protein huyết tương 95%, hoàn toàn chuyển hóa ở gan do Cyt.P 450 và thải trừ qua thận. - Độc tính: độc tính trên tim mạnh hơn lidocain: gây loạn nhịp thất nặng và ức chế cơ tim, do bupivacain gắn mạnh vào kênh Na + của cơ tim và ức chế cả trên trung tâm vận mạch. - Gây tê từng vùng, tuz thuộc mục đích, tuz thuộc tuổi của người bệnh, dùng dung dịch 0,25 - 0,50% (có thể kèm theo adrenalin để gây co mạch), tiêm từ vài ml tới 20 ml. Tổng liều cho 1 lần gây tê không vượt q uá 150mg. 2.5. Ethyl clorid (Kélène) C2H5Cl Là dung dịch không màu, sôi ở nhiệt độ 12 0C. Có tác dụng gây mê nhưng ức chế mạnh hô hấp, tuần hoàn nên không dùng. Do bốc hơi ở nhiệt độ thấp, nên có tác dụng làm lạnh rất nhanh vùng da được phun thuốc, gây tác dụng tê mạnh, nhưng rất ngắn. - Chỉ định: trích áp xe, mụn nhọt, chấn thương thể thao. - Thuốc đựng trong lọ thủy tinh, có van kim loại, để tiện sử dụng khi phun vào nơi cần gây tê. BÀI 15. THUỐC AN THẦN KINH VÀ THUỐC BÌNH THẦN 1. THUỐC AN THẦN KINH (thuốc an thần chủ yếu) Các thuốc loại này có 3 đặc điểm cơ bản : - Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, cải thiện được các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt. - Có thêm tác dụng ức chế thần kinh thực vật, gây hạ huyết áp, giảm thân nhiệt. - Có thể gây ra hội chứng ngoài bó tháp (hội chứng Parkinson). Khác với thuốc ngủ, các thuốc loại này dù dùng với liều cao cũng không gây ngủ,
chỉ có tác dụng gây mơ màng, làm dễ ngủ. 1.1. Dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen: clopromazin Clorpromazin (Largactil, plegomazin, Aminazin): thuốc độc bảng B. Bột trắng xám, rất tan tro ng nước, rượu, cloroform. Được tìm ra từ năm 1952 trong khi nghiên cứu các thuốc kháng histamin tổng hợp dẫn xuất của vòng phenothiazin. Là thuốc mở đầu cho lĩnh vực dược lý tâm thần. 1.1.1. Tác dụng dược lý 1.1.1.1. Trên hệ thần kinh trung ương - Clopromazin gây trạng thái đặc biệt thờ ơ về tâm thần vận động: thuốc không có tác dụng gây ngủ, trừ với liều gần độc, nhưng nó làm giảm các hoạt động vận động và các sự bận tâm, ưu tư mà vẫn giữ được tương đối các hoạt động về trí tuệ và sự cảnh giác. Liều rất ca o cũng không gây hôn mê. Người dùng thuốc tỏ ra không quan tâm đến môi trường xung quanh, không biểu lộ xúc cảm, trong khi phản xạ tuỷ và phản xạ không điều kiện với kích thích đau vẫn giữ được. - Thuốc làm giảm được ảo giác, thao cuồng, vật vã. Do đó, thuốc có tác dụng với bệnh tâm thần phân liệt. - Cloprozamin gây hội chứng ngoài bó tháp, giống bệnh Parkinson biểu hiện bằng động tác cứng đơ, tăng trương lực. - Hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều nhiệt ở hạ khâu não. - Chống nôn do ức chế trung tâm nôn ở sàn não thất 4. - Ức chế trung tâm trương lực giao cảm điều hòa vận mạch. - Trên vận động, liều cao gây trạng thái giữ nguyên thể (catalepsia). 1.1.1.2. Trên hệ thống thần kinh thực vật Vừa có tác dụng huỷ phó giao cảm vừa có tác dụng phong tỏa receptor α1 adrenergic ngoại biên. Tác dụng huỷ phó giao cảm thể hiện bằng nhìn mờ (đồng tử giãn), táo bón, giảm tiết dịch vị, giảm tiết nước bọt, mồ hôi. Tác dụng này rất ít xảy ra với các dẫn xuất có nhân piperazin. Tác dụng huỷ α1 - adrenergic tương đối có ý ngh ĩa, có thể phong tỏa tác dụng tăng áp của noradrenalin. Vì loại piperazin có tác dụng an tâm thần với liều thấp
nên tác dụng huỷ giao cảm rất yếu. 1.1.1.3. Trên hệ nội tiết - Làm tăng tiết prolactin, gây chảy sữa và chứng vú to ở đàn ông. - Làm giảm tiết F SH và LH, có thể gây ức chế phóng noãn và mất kinh. 1.1.1.4. Có tác dụng kháng histamin H 1, nhưng yếu. 1.1.2. Tương tác thuốc - Clopromazin làm tăng tác dụng của thuốc ngủ, thuốc mê, thuốc tê, thuốc giảm đau loại morphin, thuốc hạ huyết áp (nhất là guaneth idin, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin), rượu. - Clopromazin đối kháng tác dụng với các thuốc kích thích thần kinh tâm thần, đặc biệt với amphetamin và các chất gây ảo giác. - Giữa các thuốc an thần kinh, không có tác dụng hiệp đồng tăng mức, nhưng về mặt điều trị các triệu chứng của bệnh tâm thần, có thể dùng phối hợp trong thời gian ngắn. 1.1.3. Cơ chế tác dụng Sinh lý học của hoạt động thần kinh trung ương và sinh bệnh học của rối loạn tâm thần (bệnh tâm thần phân liệt) còn chưa được biết rõ. Tuy nh iên, người ta nhận thấy rằng sự cân bằng giữa hệ dopaminergic trung ương và hệ serotoninergic trung ương có vai trò quyết định đến các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt. Hệ dopaminergic (DA) trung ương Các thuốc cường hệ DA (amphetamin, cocain, DOPA) đều làm tăng triệu chứng bệnh. Các thuốc huỷ hệ DA, đặc biệt là các receptor thuộc nhóm D 2 (gồm D2, D3, D4) như thuốc an thần kinh đều làm giảm các biểu hiện của bệnh tâm thần. Hệ serotoninergic (5HT) trung ương Có tới 15 loại receptor 5HT, những với bệnh tâm thần thì receptor 5HT 2 (đặc biệt là 5 HT 2A) có vai trò quan trọng hơn cả. Trong não, nhân tổng hợp 5HT nhiều nhất (có thể là duy nhất) là các nhân Raphe (Raphe nuclei). Các nhân này kiểm soát sự tổng hợp DA ở cả thân tế bào và sự giải phóng DA ở trướ c xinap của các nơron hệ DA. Nhìn chung, 5HT ức chế giải phóng DA. Giả thuyết sinh hóa về bệnh tâm thần phân liệt cho rằng các triệu chứng dương tính (hoang tưởng, ảo giác, kích động, đa nghi, { tưởng tự cao) là do tăng hoạt hệ
DA ở hệ viền và mất cơ chế đ iều hòa ngược trung ương. Còn các triệu chức âm tính (cảm xúc cùn mòn, quan hệ kém, vô cảm, tư duy trừu tượng khó khăn) là do rối loạn chức phận vùng trán trước, giảm hoạt hệ DA não giữa - vỏ não do tăng hoạt hệ 5HT 2. Các thuốc an thần kinh cổ điển (clorpr omazin, haloperidol) ức chế mạnh D 2 hơn 5HT nhiều nên tác dụng trên triệu chứng dương tính mạnh, ít tác dụng trên triệu trứng âm tính, mặt khác, gây tác dụng phụ ngoài bó tháp. Các thuốc an thần mới (được nghiên cứu nhiều từ thập kỷ 80 của thế kỷ 20 trở l ại đây) đều có cả hai tác dụng phong tỏa D 2 và 5HT2A và ức chế 5HT2A mạnh hơn D2 (risperidon) do đó cải thiện được cả triệu chứng âm tính và ít gây triệu chứng ngoài bó tháp, còn với triệu chứng dương tính thì tác dụng như thuốc cổ điển. Hiện có olanzapin, risperidon 1.1.4. Dược động học - Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Nồng độ cao hơn 400mg/ml máu thường là độc. - Thuốc rất ưa mỡ, gắn nhiều vào protein huyết tương, tập trung ở não và tổ chức mỡ, qua nhau thai dễ dàng. Thời gian bán thải 20 -40giờ. Hiệu lực sinh học của liều một lần thường tồn tại ít nhất là 24giờ nên chỉ cần dùng liều 1 lần mỗi ngày. - Chuyển hoá chủ yếu ở gan qua quá trình oxy hoá, tạo các chất chuyển hoá hoàn toàn mất hoặc chỉ còn một phần hoạt tính. - Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu (dạng tan trong nước, không có hoạt tính), phần khác qua mật (có chu kz gan- ruột) và ra phân. Thuốc tồn tại lâu trong cơ thể, sau khi ngừng thuốc 6 -12 tháng vẫn còn tìm thấy vết trong chất thải. 1.1.5. Tác dụng không mong muốn 1.1.5.1. Loại thường gặp, li ên quan đến tính chất dược lý của thuốc: - Rối loạn tâm lý: chóng mệt mỏi, suy nghĩ chậm chạp, trạng thái trầm cảm, lú lẫn (nhất là người có tuổi). - Tụt huyết áp khi đứng và nhịp tim nhanh, nhất là khi tiêm. - Khô miệng, nuốt khó, bí đái, rối loạn điều ti ết thị lực, cơn tăng nhãn áp cấp, táo bón là những dấu hiệu huỷ phó giao cảm. - Rối loạn điều tiết và sinh dục: ức chế phóng noãn, vô kinh, chảy sữa, giảm tình
dục, tăng cân. - Hội chứng ngoài bó tháp: thay đổi tuz thuộc vào thời gian điều trị, vào liều lượng, vào thuốc phối hợp, vào tuổi, giới 1.1.5.2. Loại không phụ thuộc vào tác dụng dược lý. - Giảm bạch cầu. - Vàng da tắc mật, xuất hiện giữa tuần thứ 2 đến thứ 4. Giảm dần khi ngừng thuốc. Có thể do phù nề các đường dẫn mật do phản ứng quá mẫn vì không phụ thuộc vào liều. - Phản ứng ngoài da: dị ứng, mẫn cảm với ánh nắng, đọng sắc tố trong tiền phòng của mắt. - Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang (điều trị bằng propranolol), nhĩ thất phân ly. - Hội chứng sốt cao ác tính: sốt cao, da tái nhợt, mồ hôi nh ễ nhại, trạng thái sốc. Phải làm hồi sức cấp cứu: giữ thăng bằng nước và điện giải. - Tai biến chết đột ngột, thường xuất hiện sau khi tiêm. Chưa rõ nguyên nhân.Có thể liên quan đến huyết khối, viêm tắc mạch. 1.1.6. Áp dụng lâm sàng Do có nhiều tác dụng đa dạng, clopromazin được dùng ở nhiều khoa: - Khoa tâm thần: loạn thần kinh, tâm thần phân lập, thao cuồng, hoang tưởng, ảo giác. - Khoa sản: sản giật (chú ý thuốc qua được rau thai) - Khoa gây mê: tiền mê, gây mê hạ thể nhiệt, hạ huyết áp. - Khoa nội: chốn g nôn, chống đau, an thần, chống rung tim. - Khoa da liễu: chống ngứa. - Uống 10- 25 mg/ lần х 2- 4 lần/ ngày. Tiêm bắp 25 - 50 mg/ lần х 2- 3 lần/ ngày. 1.2. Dẫn xuất butyrophenon: Haloperidol Haloperidol (Haldol) là tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa năn g (polyvalent neuroleptics) hay an thần kinh “chống triệu chứng dương tính” (“antiproductive”), chống thao cuồng. Về cấu trúc hoá học, haloperidol gần giống với acid gamma -amin- butyric (GABA) là chất trung gian hoá học của các quá trình ức chế trong thần kinh trung ương. Tác dụng an tâm thần mạnh là do ức chế receptor dopaminergic trung ương và cũng vì vậy tác dụng không mong muốn, hội chứng Parkinson cũng rõ.
1.2.1. Chỉ định - Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng - Các trạng thái hoảng loạn tâm thần cấp và mạn, tâm thần phân lập, paranoid (hoang tưởng có hệ thống). - Chống nôn. Nôn do dùng thuốc chống ung thư, sau chiếu xạ. 1.2.2. Cần thận trọng - Không dùng chung với thuốc cường hệ dopaminergic (levodopa) vì các receptor của hệ dopaminergic đã bị halope ridol phong tỏa. Nếu khi đang điều trị bằng haloperidol mà có dấu hiệu ngoài bó tháp thì dùng thuốc huỷ phó giao cảm trung ương. - Dùng cùng với thuốc hạ huyết áp có thể gây tụt huyết áp khi đứng. - Thận trọng với người lái xe, đứng máy, vì lúc đầu điều t rị có thể gây ngủ gà. 1.2.3. Tác dụng không mong muốn Giống như với clopromazin, hay gặp ngủ gà, hội chứng ngoài bó tháp, rối loạn nội tiết. 1.2.4. Liều lượng Ống 5mg/ml x 1-4 ống/ngày. Tiêm bắp; Viên 5mg x 1 -8 viên/ngày. 1.3. Dẫn xuất benzamid: Sulpirid (Dogmatil) 1.3.1. Tác dụng Sulpirid là đại diện cho nhóm benzamid, là thuốc an tâm thần có tác dụng lưỡng cực (bipolar): - Liều ≤ 600mg có tác dụng giải ức chế chống triệu chứng âm tính, kích thích receptor sau xinap của hệ dopaminergic trung ương. - Liều > 600mg có tác dụng chống triệu chứng dương tính (antiproductive), chống hoang tưởng vì thuốc kích thích receptor trước xinap của hệ dopaminergic, làm giảm giải phóng dopamin. Vì vậy, liều thấp là cường và liều cao là huỷ hệ dopaminergic (trên các receptor D4 trung ương). 1.3.2. Chỉ định - Liều thấp (dưới 600mg): tình trạng mất nghị lực, loạn thần. - Liều cao (liều trên 600mg): các rối loạn tâm thần cấp tính: tâm thần phân lập, thao cuồng, ảo giác. 1.3.3. Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn nội tiết và chuy ển hóa: tăng tiết sữa, tăng cân. - Thần kinh: + Loạn vận động: vẹo cổ, cứng hàm, xoay mắt (oculogyre). + Hội chứng ngoài bó tháp. + Ngủ gà. - Tim mạch: tụt huyết áp khi đứng. 1.3.4. Chế phẩm và liều lượng Dogmatil viên 200mg, ống 2ml = 100mg - Chống suy sụp, triệu chứng âm tính: 1 -3 viên/ngày. - Chống triệu chứng dương tính: 4 -8 viên/ngày. - Trong loạn thần cấp và mạn tính, tiêm bắp 200 - 800mg một ngày, trong 2 tuần liền. 1.4. Nhóm benzisoxasol: Risperidon Đặc điểm tác dụng: Đối kháng với 5 HT 2 ở vùng trán trước của vỏ não nên có hiệu quả điều trị các triệu chứng âm tính của tâm thần phân lập. Đồng thời có tác dụng đối kháng D 2 ở vùng não giữa - hệ viền nên có hiệu quả điều trị các triệu chứng dương tính. Risperidon gắn vào 5HT 2A khoảng 20 lần mạnh hơn vào D2. Với liều điều trị (4 -6 mg/ngày) rất ít gây triệu chứng ngoài bó tháp. 2. THUỐC BÌNH THẦN (thuốc an thần thứ yếu) Có nhiều tên gọi: minor tranquillizers, anxiolytics, sedatives hoặc thuốc an thần thứ yếu, thuốc bình thần. Nhóm thuốc quan trọng hàn g đầu là benzodiazepin. Đặc điểm chung là ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hóa đồi thị hệ viền và các nơron kết hợp của tuỷ sống. Do đó: - Có tác dụng an dịu (sedative), làm giảm cảnh giác, làm chậm các hoạt động vận động và làm dịu sự bồn chồn. - Có tác dụng an thần giải lo (anxiolytic effects): làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá và giảm căng thẳng tâm thần. - Chỉ có tác dụng gây ngủ khi mất ngủ có liên quan đến sự lo âu, bồn chồn. - Ít ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như nhóm thuốc an thần chủ yếu (loại clopromazin). - Chống co giật.
- Giãn cơ làm giảm trương lực cơ do tác dụng trung ương. Benzodiazepin (BZD): là thuốc đại diện cho nhóm này và rất thường dùng. 2.1. Tác dụng dược lý 2.1.1. Trên thần kinh trung ương có 4 tác dụng chính - An thần, giải lo, giảm hung hãn. - Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với barbiturat là phần lớn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao. - Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tí nh cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau của các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo. - Làm giãn cơ vân. Ngoài ra còn: . Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới (anterograde amnesia). . Gây mê: một số ít BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch) . Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch. 2.1.2. Tác dụng ngoại biên - Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch - Với liều cao, phong tỏa thần kinh - cơ. 2.2. Cơ chế tác dụng BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần kinh trung ương. Bình thường, khi không có BZD, các receptor của BZD bị mộ t protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóa học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của hệ GABA - ergic, làm cho kênh Cl – của nơron kh p lại. Khi có mặt BZD, do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor, do đó GABA mới gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl -, Cl- đi từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hóa (hình 12.1). Các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GA B
Hình 12.1: Cơ chế tác dụng của Benzodiazepin (BZD) Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và cả ở tuỷ sống. BZD tác dụng gián tiếp l à làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh Cl– 2.3. Các tác dụng không mong muốn Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ. Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi. Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc có thể là do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD trong não. Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài, có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy BZD vẫn là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướng thay thế dần thuốc ngủ loại b arbiturat. Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3 giờ), càng dễ gây nghiện. 2.4. Dược động học Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ. Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99% (diazepam) . Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trong máu. Thuốc qua được rau thai và sữa. Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan, thành các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tá c dụng ít liên quan đến thời gian bán thải. Thí dụ flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 -3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng là N-desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ. Dựa theo t/2, các Bzd được chia làm 4 loại:
- Loại tác dụng cực ngắn, t/ 2 24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam. 2.5. Áp dụng 2.5.1. An thần : liều trung bình 24giờ: Diazepam (Valium): 0,005 -0,01g. Uống 2.5.2. Chống co giật Diazepam (Valium): 0,010 -0,020g. Tiêm bắp, tĩnh mạch Clorazepam (Tranxene): 0,010 -0,020g. Uống 2.5.3. Gây ngủ, tiền mê Triazolam (Halcion): 0,125 -0,250g. Uống: Mất ngủ đầu giấc. Uống Midazolam (Versed): 0,025 - 0,050. Tiêm bắp, tĩnh mạch - tiền mê. 2.5.4. Giãn cơ, giảm đau do co thắt: thấp khớp, rối loạn tiêu hoá Diazepam (Valium): 0,010 -0,020g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. Tetrazepam (Myolastan): 0,050-0,150g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. * Nguyên tắc chung khi dùng thuốc: - Liều lượng tuz thuộc từng người. - Chia liều trong ngày cho phù hợp. - Dùng giới hạn từng thời gian ngắn (1tuần -3 tháng) để tránh phụ thuộc vào thuốc. - Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histamin. 2.6. Chống chỉ định - Suy hô hấp, nhược cơ: do tác dụng ức chế thần kinh và giãn cơ. - Suy gan: do thuốc chuyển hoá tạo các chất có tác dụng kéo dài, có thể tăng độc tính hoặc gây độc cho gan đã bị suy. - Những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động. 2.7. Nhóm thuốc mới Do BZD còn một số tác dụng phụ nên đang nghiên cứu một nhóm thuốc an thần mới không tác dụng qua hệ GABA: buspirone, zolpidem (nhóm imidazopiridin).
Buspiron Đại diện cho một nhóm thuốc an thần mới: - Đặc điểm dược lý: . Làm mất lo âu nhưng không gây an dịu, ngủ gà hoặc mất trí nhớ. . Không đối kháng hoặc hiệp đồng với các thuốc an thần hoặc barbiturat khác. . Dùng liều cao cũng không gây ức chế thần kinh trung ương rõ. . Tác dụng mạnh trên các triệu chứng tâm l{ như lo âu, k m tập trung tư tưởng. Còn diazepam lại có tác dụng làm giãn cơ và chống mất ngủ tốt hơn. . Nhược điểm: khởi phát tác dụng chậm, kém tác dụng trên cơn hoảng sợ. - Cơ chế tác dụng Là chất đồng vận với receptor 5 - HT 1A có nhiều ở hệ viền, hồi hải mã, não giữa, đồi thị, hành - cầu não, thể vân, hạ khâu não và tiểu não. Cơ chế còn đang nghiên cứu, nhưng không tác dụng trên kênh Cl- qua GABA như BZD. - Tác dụng không mong muốn: Chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn, nhức đầu, đau ngực, ù tai, lo âu. Cần điều chỉnh liều. Vì là thuốc mới, cần theo dõi thêm. - Động học Hấp thu nhanh qua đường uống nhưng có chuyển hóa qua gan lần thứ nhất do hydroxy hóa và mất alkyl, tuy nhiên lại tạo ra nhiều chất ch uyển hóa còn hoạt tính vào được thần kinh trung ương, có chất có tác dụng phong tỏa cả receptor α2. Thời gian bán thải là 2 - 4 giờ. Liều lượng: viên 5 - 10 mg (Buspar), dùng từ liều thấp, 3 lần/ ngày. BÀI 16. THUỐC AN THẦN CHỦ YẾU 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Đặc điểm cơ bản : - Gây trạng thái thờ ơ lãnh đạm, người dùng thuốc không phản ứng với bên ngoài, cải thiện được các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt.
Có thêm tác dụng ức chế thần kinh thực vật, gây hạ huyết áp, giảm thân nhiệt. - Có thể gây ra hội chứng ngoài bó tháp ( hội chứng Parkinson ) - Khác với thuốc ngủ, các thuốc an thần dù dùng liều cao cũng không gây ngủ, chỉ có tác dụng làm mơ màng, dễ ngủ. 1.2. Phân loại :gồm có : + Các dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen + Các dẫn xuất butyrophenon : haloperidol, droperidol + Các dẫn xuất dị vòng khác : - Dẫn xuất benzamid : sulpirid ( dogmatil ), amisulprid. - Dẫn xuất dibenzodiazepin : olanzapin. - Dẫn xuất benzisoxazol : risperidol 2.1. Liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dược lý 2.2. Chlorpromazin HCl : 2.2.1. Tên khác : aminazin.2.2.2. Biệt dược : chloractil, largactil, plegomazyn, propaphenin, protran 2.2.3. Dược động học : + Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và rất tốt khi tiêm IM ( tăng 4 - 10 lần ). + Thuốc rất ưa mỡ, gắn nhiều vào protein huyết tương, tập trung ở não và mô mỡ. Qua được nhau thai dễ dàng. t1/2 = 20 – 40 h ( chỉ cần dùng 1 lần/24 h ). + Chuyển hoá chủ yếu ở gan ( oxy hoá, glucuro-hợp, khử methyl ) + Thải chủ yếu qua nước tiểu, có chu kz gan-ruột, thải 1 phần qua phân. 2.2.4. Tác dụng dược lý : a- Trên hệ thống TKTW : + Gây trạng thái đặc biệt thờ ơ về tâm thần vận động ( giảm các hoạt động vận động, giảm sự bận tâm, ưu tư, không biểu lộ xúc cảm - bộ mặt aminazin), tuy nhiên tuy nhiên các hoạt động về trí tuệ và sự cảnh giác vẫn được duy trì gần bình thường. Thuốc không có tác dụng gây ngủ ( trừ với liều gần độc ). Liều rất cao cũng không gây hôn mê. + Giảm thao cuồng, ảo giác, vật vã ( dùng điều trị tâm thần phân liệt ) . + Gây hội chứng ngoài bó tháp. + Hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. + Chống nôn : ức chế vùng nhận cảm hóa học ở sàn não thất 4.
+ Giảm trương lực e do ức chế trung tâm trương lực e điều hòa vận mạch. + Trên vận động, liều cao gây trạng thái giữ nguyên thế ( catalepsia ). b- Trên hệ thống TKTV : + Huỷ phó e : gây nhìn mờ ( do giãn đồng tử ), giảm tiết dịch vị, nước bọt, mồ hôi, táo bón + Huỷ a1 - adrenergic ngoại biên : phong toả tác dụng gây tăng huyết áp của noradrenalin. Tác dụng này ở nhóm có nhân piperazin rất yếu do liều an thần thấp. c- Trên hệ nội tiết : + Tăng tiết prolactin : gây chảy sữa, chứng vú to ở nam. + Giảm tiếtFSH và LH, có thể gây ức chế phóng noãn, mất kinh, giảm ham muốn tình dục. 2.2.6. Tác dụng không mong muốn : a- Loại thường gặp, liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc : + Rối loạn tâm lý : chóng mệt mỏi, suy nghĩ chậm chạp, trầm cảm, lú lẫn ( nhất là ở người già ). + Tụt huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh ( nhất là khi tiêm ). + Dấu hiệu huỷ phó e : khô miệng, khó nuốt, rối loạn điều tiết thị lực, cơn tăng nhãn áp cấp, bí đái, táo bón + Rối loạn nội tiết và sinh dục : ức chế phóng noãn, vô kinh, chảy sữa, giảm ham muốn tình dục, tăng cân. + Hội chứng ngoài bó tháp : thay đổi phụ thuộc vào loại thuốc, liều lượng, thời gian điều trị, thuốc phối hợp, tuổi, giới b- Loại không liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc : + Giảm bạch cầu. + Vàng da tắc mật ( có thể do phù nề các đường dẫn mật do phản ứng quá mẫn ). + Phản ứng ngoài da : dị ứng, mẫn cảm với ánh sáng, đọng sắc tố trong tiền phòng của mắt. + Rối loạn nhịp tim : nhịp xoang nhanh, nhĩ thất phân ly + Hội chứng sốt cao ác tính : sốt cao, da tái nhợt, mồ hôi nhễ nhại, trạng thái shock ( cần cấp cứu : giữ thăng bằng nước và điện giải ) + Đột tử, thường xảy ra sau khi tiêm ( có lẽ do huyết khối gây tắc mạch ) 2.2.7. Chỉ định lâm sàng :
+ Khoa tâm thần : các chứng loạn thần kinh ( cấp hoặc tiến triển ), tâm thần phân liệt, thao cuồng, hoang tưởng, ảo giác + Khoa sản : sản giật ( chú ý thuốc qua được rau thai ). + Khoa gây mê : tiền mê, gây mê kiểu hạ thân nhiệt, hạ HA. + Khoa nội : các chứng lo lắng, các chứng nôn, đau, rối loạn nhịp tim. + Khoa da liễu : các chứng ngứa ( ít dùng ). 2.2.8. Chống chỉ định : + Ngộ độc cấp do rượu, thuốc ngủ barbiturat + Suy gan, suy thận, glaucoma góc đóng, ứ nước tiểu do rối loạn niệu quản - tiền liệt tuyến. 3. D/XUẤT BUTYROPHENON: 3.1. Haloperidol : là tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa năng ( neuroleptiques polyvalents ) hay thuốc an thần kinh “chống triệu chứng dương tính” ( antiproductive ), chống thao cuồng. 3.1.1. Tên khác : aloperidolo.3.1.2. Biệt dược : aloperidin, haldol, haloperidin, halopidol, peridol 3.1.3. Dược động học : + Hấp thu dễ qua ống tiêu hóa, đạt Cmax. sau 4 - 6 h. + Có tính kiềm, rất tan trong lipid. Gắn vào protein huyết tương 90%; + Chuyển hoá chủ yếu ở gan ( khử alkyl - oxy hoá ) + Thải trừ qua thận và mật; t1/2 = 24h. Không có chu kz gan - ruột. 3.1.4. Tác dụng dược lý :Gắn vào receptor D2 khoảng 16 lần mạnh hơn gắn vào 5HT2. + Ức chế mạnh trạng thái kích thích tâm thần vận động, thao cuồng. + Ức chế mạnh hoang tưởng, làm mất ảo giác nhanh. + An thần, chống lo âu, chống nôn, điều hòa các rối loạn TKTV ( liều thấp ) + Không có hoặc rất ít tác dụng huỷ e, huỷ phó e và gây ngủ, rất ít tác dụng trên tim mạch ( do không gắn vào receptor a1 và H1 ). + Ức chế các phản xạ tự nhiên và phản xạ có điều kiện của động vật thí nghiệm
giống như chlorpromazin 3.1.5. Cơ chế tác dụng : Haloperidol có công thức hóa học gần giống với công thức của GABA ( là chất TGHH của các quá trình ức chế trong TKTW ). Thuốc ức chế receptor dopaminergic trung ương nên có tác dụng an thần kinh mạnh, đồng thời tác dụng không mong muốn ( h/c Parkinson ) cũng rõ. 3.1.6. Tác dụng không mong muốn : như với clorpromazin. Hay gặp : + Ngủ gà ( thận trọng với người lái xe, đứng máy, làm việc trên cao ) + Hội chứng ngoài bó tháp, rối loạn nội tiết, khó vận động mồm, lưỡi, hàm 3.1.7. Chỉ định : + Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng + Các trạng thái loạn tâm thần cấp và mạn, tâm thần phân liệt, hoang tưởng có hệ thống ( paranoid ) . + Các chứng nôn ( do dùng thuốc chống ung thư, chiếu xạ ). Tiền mê. + Liều thấp : các rối loạn chức năng ở đường tiêu hóa, tim mạch, hô hấp. 3.1.8. Chống chỉ định : Trầm cảm, bệnh Parkinson, suy gan, xơ cứng rải rác, bệnh tim mạch nặng, phụ nữ có thai, 3.1.9. Tương tác thuốc : + Không dùng chung với thuốc cường dopaminergic ( levodopa ) vì haloperidol phong toả các receptor của hệ này, gây hội chứng ngoài bó tháp ( điều trị bằng thuốc hủy phó e trung ương : artan, lepticur ). + Làm tăng tác dụng của thuốc ngủ, gây hạ thân nhiệt. + Dùng cùng lithi có thể gây lú lẫn, tăng lithi niệu + Dùng với thuốc hạ áp : tụt huyết áp thể đứng. 3.2. Một số dẫn xuất khác của haloperidol :3.2.1. Trifluperidol : 3.2.2. Droperidol : 3.2.3. Mopiperon : 4. Dẫn xuất benzamid : 4.1. Sulpirid :4.1.1. Biệt dược: abilit, dogmatil, dolmatil, sulpiren, synedil, vipral 4.1.2. Dược động học :
+ Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, đạt Cmax. sau khi uống 4 - 5h. + Gắn với protein huyết tương 40% + Khuyếch tán nhanh vào các mô gan thận, tuyến yên, qua nhau thai, sữa + Chuyển hóa chủ yếu ở gan. Không có chu kz gan - ruột. + Thải trừ chủ yếu qua thận (90% dưới dạng còn hoạt tính) 4.1.3. Tác dụng dược lý : Sulpirid là thuốc an thần có tác dụng lưỡng cực ( bipolar ) : + Liều £ 600 mg/24hcó tác dụng giải ức chế, kích thích receptor sau sinap của hệ dopaminergic trung ương ( tác dụng cường hệ dopaminergic trên các receptor D4 trung ương ) + Liều > 600 mg/24h có tác dụng chống triệu chứng dương tính, chống hoang tưởng do thuốc kích thích receptor trước sinap của hệ dopaminergic, làm giảm giải phóng dopamin ( tác dụng hủy hệ dopaminergic trên các receptor D4 trung ương ). 4.1.4. Tác dụng không mong muốn : + Rối loạn nội tiết, chuyển hoá: giảm ham muốn tình dục ( bất lực hoặc lãnh cảm ), vô kinh, tăng tiết sữa, nữ hóa tuyến vú ( ở nam ), tăng cân. + Thần kinh : - Loạn vận động : vẹo cổ, cứng hàm, xoay mắt. - Hội chứng ngoài bó tháp - Ngủ gà + Tim mạch : tụt huyết áp thế đứng 4.1.5. Chỉ định : + Liều thấp (£ 600mg/24h ) : tình trạng mất nghị lực, loạn thần, loét dạ dày - tá tràng, viêm lo t đại tràng. + Liều cao ( > 600mg/24h ) : các rối loạn tâm thần cấp tính như tâm thần phân liệt, thao cuồng, ảo giác 4.1.7. Chế phẩm và liều lượng: + Chế phẩm : viên 50 - 200 mg, nang trụ 50 mg; dung dịch uống 5 mg/ml; ống IM 100 mg/2 ml + Liều lượng : - Chống suy sụp, triệu chứng âm tính : 200 - 600 mg/24h. - Chống triệu chứng dương tính: 800 - 1.600 mg/24h
- Loạn thần cấp và mạn tính : tiêm IM 200 - 800 mg/24h x 2 tuần liền. - Viêm loét dạ dày, đại tràng mạn tính : uống 150 mg/24h x 4 - 6 tuần. 4.2. Amisulprid : 4.2.1. Biệt dược : solian.4.2.1. Tác dụng, tác dụng phụ, chỉ định, chống chỉ định: tương tự sulpirid. 4.1.6. Chống chỉ định : + U tuỷ thượng thận ( gây cơn tăng HA kịch phát ) + Bệnh nhân động kinh ( gây cơn động kinh do giảm ngưỡng sinh động kinh ). + Phụ nữ có thai ( gây quái thai ), cho con bú ( thuốc qua sữa ), người có tuổi, trẻ sơ sinh ( dễ nhạy cảm ), suy thận nặng, mẫn cảm với thuốc + Phối hợp với rượu, levodopa, các thuốc ức chế TKTW ( gây tụt HA ) 1. Olanzapin : 1.1. Biệt dược : zyprexa 1.2. Chỉ định : tâm thần phân liệt và các thể loạn thần khác 1.3. Chống chỉ định : glaucoma góc đóng, mẫn cảm với thuốc 1.4. Tác dụng không mong muốn: tương tự như chlorpromazin song mức độ và tỷ lệ thấp hơn 1.5. Chế phẩm và liều lượng: + Viên nén2,5 - 5 - 7,5 - 10 mg ( vỉ 7 viên ). + Liều dùng : - Liều khởi đầu : uống 10 mg/24 h ( không phụ thuộc ăn uống ), sau đó thay đổi liều tuz theo sự đáp ứng của BN. Duy trì : 5 - 20 mg/24 h. - Tối đa : 20 mg/24 h. - Người già > 65 tuổi, suy gan, suy thận: liều khởi đầu 5 mg/24 h. 2. Zuclopenthixol : 2.1. Tên khác : chlopenthixol.2.2. Biệt dược : clopixol-acuphase, clopixol, clopixol- depot 2.3. Chỉ định : tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, các chứng loạn tâm thần nhất là trạng thái kích động 3. Risperidon : thuộc dẫn xuất benzisoxazol. 3.1. Biệt dược : risperdal. 3.2. Chỉ định : tâm thần phân liệt và các thể loạn thần khác
3.3. Chống chỉ định : mẫn cảm với thuốc 3.4. Tác dụng không mong muốn: tương tự như olanzapin. 3.4. Chế phẩm và liều lượng : + Viên nén ( HCl ) 10 - 25 - 40 mg; ống tiêm ( acetat ) 50 mg/ml ( 1 - 2 ml ); ống tiêm ( decanoat ) 200 mg/ml ( 10 ml ). + Liều dùng : uống liều khởi đầu 20 - 30 mg/24 h ( chia làm 2 - 3 lần ), sau tăng dần cho tới khi đạt hiệu quả điều trị. Liều tối đa 150 mg/24h. Duy trì 20 - 75 mg/24h. - Tiêm IM : dạng acetat : 50 - 100 mg, có thể nhắc lại 3 - 4 ngày. Liều tối đa 400 mg/24h. Dạng decanoat : tiêm IM sâu 100 mg, sau đó cách 1 - 4 tuần tiêm nhắc lại 100 - 200 mg. Liều tối đa : 600 mg/tuần. BÀI 17. THUỐC CHỮA ĐỘNG KINH 1. ĐẠI CƯƠNG Thuốc chữa động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của các cơn động kinh, hoặc các triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ. Thuốc mê và thuốc ngủ cũng có tác dụng chống co giật, nhưng tác dụng này chỉ xuất hiện sau khi người bệnh đã ngủ. Thuốc chống động kinh cũng không cùng nghĩa với thuốc chống co giật. 1.1. Phân loại cơn động kinh Các cơn động kinh luôn xuất phát từ vỏ não và được phân loại thành: - Cơn động kinh cục bộ: bắt đầu từ 1 ổ trên vỏ não và tuz theo vùng chức phận mà thể hiện ra triệu chứng. Thí dụ, vị trí tổn thương ở vùng vỏ nã o vận động, sẽ có triệu chứng giật rung ở phần cơ thể do vùng vỏ não ấy kiểm tra. Trong loại này còn phân ra: . Cơn cục bộ đơn giản, bệnh nhân vẫn còn ý thức kéo dài khoảng 30 -60 giây. . Cơn cục bộ phức hợp, có kèm theo mất ý thức, kéo dài khoảng 30 giây đ ến 2 phút. - Cơn động kinh toàn thể: ngày từ đầu đã lan rộng toàn bộ 2 bán cầu đại não. Có thể gặp:
. Không có cơn co giật: bất chợt mất ý thức khoảng 30 giây trong lúc đang làm việc (động kinh cơn nhỏ - petit mal). . Cơn giật rung cơ: co thắt bất ngờ, ngắ n (khoảng 30 giây) có thể giới hạn ở một chi, một vùng, hoặc toàn thể. . Cơn co cứng - giật rung toàn cơ thể (động kinh cơn lớn - grand mal). 1.2. Phân loại thuốc điều trị theo cơn 1.3. Cách tác dụng của thuốc chữa động kinh Các thuốc chữa động kinh có thể tác động theo một trong ba cơ chế sau: - Làm tăng dẫn truyền ức chế của hệ GABA - ergic - Làm giảm dẫn truyền kích thích, thường là hệ glutamatergic. - Làm thay đổi sự dẫn truyền ion qua màng nơron do tác động trên kênh Na + phụ thuộc điện thế, hoặc kênh Ca++ typ T. Vì cơ chế bệnh sinh của động kinh chưa được hoàn toàn biết rõ cho nên các thuốc chữa động kinh chỉ ức chế được các triệu chứng của bệnh chứ không dự phòng và điều trị được bệnh. Thuốc phải được sử dụng lâu dài, dễ có nhiều tác dụng không mong muốn. Do đó cần được g iám sát nghiêm ngặt. 2. CÁC THUỐC CHÍNH Sau đây chỉ trình bày những thuốc có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ 5 (2005) 2.1. Dẫn xuất hydantoin: Diphenylhydantoin (Phenytoin, Dilantin) Diphenylhydantoin là một trong những thuốc có tác dụng t ốt chữa mọi thể động kinh, trừ động kinh thể không có cơn co giật. 2.1.1. Tác dụng và cơ chế Phenytoin có tác dụng chống cơn động kinh nhưng không gây ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Liều độc còn gây kích thích. Tác dụng trên cơn co giật động kinh cũng giống phenobarbital, nhưng không gây an thần và ngủ.
Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh và cơ tim, làm giảm luồng Na + trong hiệu thế hoạt động trong khử cực do các chất hóa học (ức chế kênh Na + cảm ứng với điện thế). 2.1.2. Dược động học Phenytoin là acid yếu, có pKa = 8,3 tan trong nước kém. Hấp thu qua đường tiêu hóa chậm và đôi khi không hoàn toàn. Nồng độ tối đa trong máu khi uống là từ 3 - 12 giờ. Gắn vào protein huyết tương 90%. Nồng độ trong thần kinh trung ương tương đương nồng độ trong huyết tương. Phần lớn chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận dưới dạng liên hợp, chỉ 5% dưới dạng không chuyển hóa. Thời gian bán thải từ 6 -24 giờ. 2.1.3. Tác dụng không mong muốn - Da và niêm mạc: viêm lợi quá sản, mẩn da, lupus ban đỏ. - Máu: thiếu máu hồng cầu to do thiếu acid folic (do thuốc phong tỏa sự hấp thu acid folic tại ruột), giảm bạch cầu - Tiêu hóa: nôn, cơn đau bụng cấp. - Thần kinh-tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc trong máu: ≤ 20 μg/ml có tác dụng điều trị. = 30 μg/ml làm rung giật nhãn cầu. = 40 μg/ml gây mất phối hợp động tác. > 40 μg/ml gây rối loạn tâm thần. - Xương: còi xương hoặc mềm xương, có thể là do rối loạn chuyển hóa vitamin D, nhất là khi phối hợp với phenobarbital. 2.1.4. Tương tác thuốc Cloramphenicol, dicumaro l, isoniazid, cimetidin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương do làm giảm chuyển hóa. Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương. Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoi n ở vị trí gắn vào protein huyết tương. 2.1.5. Áp dụng điều trị Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30 -100mg; ống tiêm 50mg/ml. Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày). Theo dõi nồng độ thuốc trong máu, khi đạt được nồng độ có tác dụng, nghỉ 1 tuần. Liều cao 30 0mg/ngày thì khoảng cách giữa các đợt điều trị là 2 tuần. Có thể dùng liều 1 lần/ngày.
Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt quá 50mg/phút, pha loãng trong NaCl 0,9% vì thuốc có pH base, kích thích. Không tiêm bắp, gây tổn thương tổ chức. 2.2. Phenobarbital (Gardenal, Luminal) Phenobarbital thuộc nhóm barbiturat (xem bài “thuốc ngủ”), là thuốc đầu tiên dùng điều trị động kinh (1912). Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống các cơn co giật của động kinh ngay cả với những liều chưa gây an thần hoặc ngủ. Thuốc giới hạn được sự lan truyền của cơn co giật và nâng được ngưỡng kích thích gây co giật. Phenobarbital và cả pentobarbital tác dụng trên receptor GABA -A làm tăng quá trình ức chế. Ngoài ra còn chẹn kênh Ca ++ trước xinap nên làm giảm giải ph óng các chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là glutamat nên làm giảm mạnh các quá trình kích thích trên thần kinh trung ương. Vì ít độc và giá rẻ nên tương đối được dùng rộng rãi, nhưng có nhược điểm là gây an thần, ngủ gà và có xu hướng làm rối loạn hành vi của trẻ em nên cần thận trọng. Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - 5 mg/kg). Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục. 2.3. Dẫn xuất Iminostilben: Carbamazepin 2.3.1. Tác dụng và cơ chế Tuy trên động vật thực nghiệm và người, carbamazepin có nhiều điểm giống như phenytoin, nhưng: - Tác dụng chống cơn co giật gây ra bởi pentylentretazol lại mạnh hơn. - Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể cả những trường hợp lithium không còn tác dụng. - Có tác dụng chống bài niệ u do làm giảm nồng độ ADH huyết tương. Các cơ chế này đều chưa rõ. Các dẫn xuất iminostilben cũng ức chế kênh Na + như phenytoin. 2.3.2. Dược động học Carbamazepin được hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 4 -8 giờ và giữ được tới 24 giờ. Gắn vào protein huyết tương 75% và phân phối vào mọi mô. Nồng độ
trong dịch não tuỷ tương đương với dạng tự do trong huyết tương. Bị chuyển hóa ở gan, cho 10 - 11 epoxid vẫn còn hoạt tính. Dưới 3% thải qua thận dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải từ 10 đến 20 giờ. Dùng cùng với phenobarbital hoặc phenytoin, thời gian bán thải giảm còn 9 -10 giờ. 2.3.3. Tác dụng không mong muốn - Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, mất động tác, buồn nôn, nôn. - Ngoài ra, có thể gặp: rối loạn tạo máu, t ổn thương nặng ngoài da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim. Vì vậy, trong quá trình điều trị cần kiểm tra các chức phận trên. - Phản ứng dị ứng. 2.3.4. Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: . Cơn động kinh thể tâm thần vận động. . Cơn co giật cứng hoặc giật run g cục bộ hoặc toàn thân. . Tác dụng giảm đau đặc hiệu trong viêm dây thần kinh tam thoa. - Chế phẩm: Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100 -200mg. Liều đầu 200mg x2 lần/ngày. Tăng dần liều tới 600 -1200mg. Trẻ em 20 -30mg/kg. Nên chia liều hàng ngày làm 3 – 4 lần để giữ được nồng độ hằng định trong máu. 2.4. Acid valproic 2.4.1. Tác dụng dược l{ và cơ chế - Tác dụng trên mọi loại động kinh. - Rất ít tác dụng an thần và tác dụng phụ. - Các giả thiết hiện nay đều cho rằng valproat ức chế kênh Na + nhạy cảm với điệ n thế (MacDonald, 1988) và làm tăng tích luỹ GABA (L ửscher, 1985). Những tác dụng đó giống với tác dụng của phenytoin và carbamazepin. Ngoài ra còn làm giảm dòng Ca ++ qua kênh. 2.4.2. Dược động học Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua tiêu hóa. Nồng độ tối đa tr ong huyết tương đạt được sau 1 -4 giờ. Gắn vào protein huyết tương 90%. Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương trong huyết tương. Hầu như hoàn toàn bị chuyển hóa ở gan, trong đó có một chất chuyển hóa 2 -propyl-2-pentanoic
acid vẫn còn hoạt tính như chất mẹ. Thời gian bán thải là 15 giờ. 2.4.3. Tác dụng không mong muốn - Khoảng 16% có các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị. - Khi dùng liều cao 7 -30 mg/kg có thể gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, giảm prothrombin. 2.4.4. Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: động kinh các loại, đặc biệt là thể không có cơn co giật. - Chế phẩm: Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirô 5ml có 250mg hoạt chất. Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần 5 - 10mg/kg cho tới 60mg/kg. Nồng độ điều trị trong máu từ 30 đến 100μg/ml. 3. NHỮNG VẤN ĐỀ TRONG SỬ DỤNG THUỐC 3.1. Nguyên tắc dùng thuốc - Chỉ dùng thuốc khi đã có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn. - Lúc đầu chỉ dùng một thuốc. - Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với các cơn. - Không ngừng thuốc đột ngột. - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống đều hàng ngày, không quên. - Cấm uống rượu trong quá trình dùng thuốc. - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của điều trị: . Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin . Hai ba tuần với phenobarbital, phenytoin . Vài tuần với valproic acid. - Hiểu rõ các tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của từng thuốc để theo dõi kịp thời. - Nếu có thể, kiểm tra nồng độ của thuốc trong máu khi cần. 3.2. Điều trị động kinh và thai nghén Tỷ lệ thai nhi có dị dạng hoặc tử vong ở người mẹ có động kinh được điều trị cao hơn người bình thường 2 - 3 lần. Các cơn động kinh cũng thường tăng lên khi có thai, có thể do nồng độ thuốc trong huyết tương giảm. Khi có thai vẫn không được ngừng thuốc, tuy nhiên, tuz theo từng trường hợp, có thể giảm liều, nhất là trong 3 tháng đầu.
Trẻ mới đẻ ở những người mẹ điều trị bằng phenobarbital, primidon hoặc phenytoin có thể gặp tai biến chảy máu do thiếu vitamin K, cần bổ sung dự phòng trước bằng vitamin K. BÀI 18. THUỐC CHỐNG LAO - THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG 1. THUỐC CHỐNG LAO Lao là bệnh nhiễm khuẩn phổ biến do trực khuẩn lao gây nên và có thể chữa khỏi hoàn toàn. Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi và các cơ quan khác là loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi trường ưa khí, phát triển chậm (chu kz phâ n chia khoảng 20 giờ). Màng tế bào của trực khuẩn lao được cấu tạo bởi 3 lớp: phospholipid trong cùng, polysACharid liên kết với peptidoglycan. Các peptidoglycan được gắn với arabingolactose và acid mycolic ở lớp giữa. Acid mycolic liên kết với các lipid p hức tạp như myosid, peptidoglycolipid, phenolglycolipid ở ngoài cùng. Độ dày, mỏng và sự chứa nhiều hay ít lipid của màng tế bào ảnh hưởng rõ rệt đến sự khuyếch tán của các thuốc chống lao vào trong tế bào và sức đề kháng của vi khuẩn với các tác nhân hóa học và lý học từ bên ngoài. Trong cơ thể, vi khuẩn lao có thể tồn tại dưới 4 dạng quần thể ở những vùng tổn thương khác nhau. Các quần thể này chịu sự tác động của thuốc chống lao mức độ rất khác nhau. - Quần thể trong hang lao còn gọi là quần thể A. Trong hang lao có pH trung tính, lượng oxy dồi dào, vi khuẩn nằm ngoài tế bào và phát triển nhanh, mạnh nên số lượng vi khuẩn nhiều, dễ xuất hiện đột biến kháng thuốc. Quần thể này bị tiêu diệt nhanh bởi rifampicin, INH và streptomycin. - Quần thể trong đại thự c bào còn gọi là quần thể B. Trong đại thực bào pH acid, số lượng vi khuẩn ít và phát triển chậm nhưng có khả năng sống sót cao nên tồn
tại dai dẳng gây nguy cơ tái phát bệnh lao. Pyrazinamid có tác dụng tốt nhất với quần thể này. Rifampicin có tác dụng, I NH rất ít tác dụng còn streptomycin không có tác dụng với loại quần thể này. - Quần thể nằm ở trong ổ bã đậu gọi là quần thể C. Ổ bã đậu là vùng rất ít oxy, có pH trung tính, vi khuẩn chuyển hóa từng đợt ngắn nên phát triển rất chậm, chỉ có rifampicin có t ác dụng với quần thể vi khuẩn này. - Quần thể nằm trong các tổn thương xơ, vôi hóa gọi là quần thể D. Số lượng vi khuẩn lao không lớn không phát triển được gọi là trực khuẩn “ngủ”. Các thuốc chống lao không có tác dụng trên quần thể vi khuẩn này. Mục tiêu quan trọng trong điều trị lao là dùng các thuốc để tiêu diệt tất cả các quần thể, đặc biệt là quần thể B, C. Ngoài ra, tuz theo thể bệnh có thể dùng một số phương pháp điều trị thích hợp như phẫu thuật, cắt lọc, bó bột hoặc chọc hút v.v Hiện nay thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm: Nhóm I: Là các thuốc chống lao chính thường dùng, có chỉ số điều trị cao, ít tác dụng không mong muốn : isoniazid (INH, Rimifon), rifampicin, ethambutol, streptomycin và pyrazinamid. Nhóm II: Là những thuốc ít dùng hơn, d ùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc, có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn: ethionamid, para - aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon và azithromycin, clarythromycin. 1.1. Các thuốc chống lao thường dùng 1.1.1. Isoniazid (Rimifon, INH, H) Là dẫn xuất của acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn. Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 mcg/ml. Khi nồng độ cao trên 500mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn đang nhân lên cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trường nuôi cấy. 1.1.1.1. Cơ chế tác dụng: Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng của thuốc
vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc màng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển được. Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu 2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao. 1.1.1.2. Dược động học Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 -2 giờ, nồng độ thuốc trong máu đạt tới 3-5mcg/ml. Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc. Isoniazid khuếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch cổ trướng và nước não tuỷ, chất bã đậu, nước bọt, da, cơ. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ tư ơng đương với nồng độ trong máu. Thuốc được chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa, thuỷ phân và liên hợp với glycin. Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di truyền. Ở người có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải của thuốc khoảng 1 giờ, nhưng ở người có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Sau dùng thuốc 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95% dưới dạng đã chuyển hóa. Gần đây, một số tác giả cho rằng dạng acet yl hóa của INH được khử acetyl trong cơ thể tạo thành dạng còn hoạt tính. 1.1.1.3. Tác dụng không mong muốn - Dị ứng thuốc, buồn nôn, nôn, chóng mặt, táo bón, khô miệng, thoái hoá bạch cầu hạt, thiếu máu. - Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20%, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài, nghiện rượu, suy dinh dưỡng và tăng glucose máu. Vitamin B6 có thể làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid. - Viêm dây thần kinh thị giác. - Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan thường hay g ặp ở người trên 50 tuổi và những người có hoạt tính acetyltransferase yếu. Cơ chế gây tổn thương gan của
isoniazid đến nay vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất chuyển hóa của isoniazid bị chuyển hóa qua cytocrom - P450 sinh ra gốc tự do gây tổn thương tế bào gan. Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom - P450 như phenobarbital, rifamycin gây tăng tổn thương gan của INH. - Isoniazid ức chế sự hydroxyl hóa của phenytoin, có thể gây ngộ độc phenytoin khi điều trị phối hợp thuốc. 1.1.1.4. Áp dụng điều trị - Rimifon: viên nén 50 - 100 - 300 mg; Ống tiêm 2ml chứa 50mg hoặc 100mg/ml; Siro 10 mg/ml. - Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị tất cả các thể lao. Người lớn dùng 5mg/kg thể trọng, trẻ em 10 -20mg/kg thể trọng, t ối đa 300mg/24 giờ. - Thuốc có thể dùng dự phòng cho những người có test tuberculin dương tính hoặc ở bệnh nhân sau điều trị tấn công bằng các thuốc chống lao. Người lớn dùng 300mg/ 24 giờ, trẻ em 10mg/kg thể trọng, tối đa 300mg/24 giờ kéo dài 3 - 6 tháng. Khi điều trị, cần dùng kèm vitamin B 6 10- 50mg /24 giờ để giảm bớt tác dụng không mong muốn của INH. 1.1.2. Rifampicin (RMP,R) Rifamycin là từ chỉ cả một họ kháng sinh có cấu trúc giống nhau được chiết xuất từ Streptomyces mediterranei. Rifampicin là khán g sinh bán tổng hợp từ rifamycin B có tác dụng diệt khuẩn cả trong và ngoài tế bào, chuyển hóa và thải trừ chậm so với các chất cùng nhóm. 1.1.2.1. Tác dụng Thuốc không chỉ có tác dụng diệt trực khuẩn lao, phong, mà còn diệt cả các vi khuẩn gram âm, E-coli, trực khuẩn mủ xanh , Haemophilus influenzae , Nesseria meningitis . Rifampicin diệt vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào. Trong môi trường acid, tác dụng của thuốc mạnh gấp 5 lần. 1.1.2.2. Cơ chế tác dụng Rifampicin gắn vào chuỗi β của ARN - polymerase phụ th uộc ADN của vi khuẩn làm ngăn cản sự tạo thành chuỗi ban đầu trong quá trình tổng hợp của ARN. Thuốc không ức chế ARN - polymerase của người và động vật ở liều điều trị. Khi
dùng liều cao gấp nhiều lần liều điều trị, thuốc có thể gây ức chế ARN - polymerase ở ty thể tế bào động vật. 1.1.2.3. Dược động học Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 2 - 4 giờ, đạt được nồng độ tối đa trong máu. Acid amino salicylic làm chậm hấp thu thuốc. Trong máu, thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75 - 80%. Đường thải trừ chủ yếu của thuốc là qua gan và thận. Ngoài ra, thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 1,5 - 5 giờ. Khi chức năng gan giảm, thời gian bán thải của th uốc k o dài. Ngược lại, do tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc ở gan, sau điều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kz ở gan - ruột. Rifampicin làm tăng chuyển hóa một số thuốc thông qua tác dụng gây cảm ứng cytoc rom - P450 như: thuốc tránh thai, phong tỏa β- adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, digitoxin, prednisolon, sulfonylurea, một số thuốc chống đông máu 1.1.2.4. Tác dụng không mong muốn: Thuốc ít có tác dụng không mong muốn, song có thể gặp ở một số người: - Phát ban 0,8%; buồn nôn, nôn (1,5%); Sốt (0,5%); rối loạn sự tạo máu. - Vàng da, viêm gan rất hay gặp ở người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu và cao tuổi. Tác không mong muốn này tăng lên khi dùng phối hợp với isoniazid. 1.1.2.5. Áp dụng điều trị - Chế phẩm Rifampicin (Rifampin, Rimactan, Rifadin) viên nang hoặc viên nén 150 - 300 mg, siro 100mg/Ml, dung dịch tiêm truyền 300 - 600 mg/lọ. - Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị các thể lao, không dùng đơn độc rifampicin trong điều trị lao. Ngoài ra thuốc còn được chỉ định trong một số bệnh nhiễm khuẩn do các vi khuẩn còn nhậy cảm gây nên. - Liều dùng cho người lớn 1 lần trong 1 ngày 10 - 20mg/kg thể trọng, tối đa 600mg/24 giờ. -Không dùng thuốc ở người giảm chức năng gan v à khi điều trị cần theo dõi chức năng gan thường xuyên. 1.1.3. Ethambutol (EMB, E) 1.1.3.1. Tác dụng
Là thuốc tổng hợp, tan mạnh trong nước và vững bền ở nhiệt độ cao, có tác dụng kìm khuẩn lao mạnh nhất khi đang kz nhân lên, không có tác dụng trên các vi khuẩn khác. 1.1.3.2. Cơ chế tác dụng: Theo Takayama và cộng sự (1979), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn là do ức chế sự nhập acid mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao, làm rối loạn sự tạo màng trực khuẩn lao. Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng ethamb utol gây rối loạn sự tổng hợp acid nhân thông qua ức chế cạnh tranh với các polyamin và tạo chelat với Zn 2+ và Cu2+. 1.1.3.3. Dược động học: Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 2 - 4 giờ, đạt được nồng độ tối đa trong máu. Trong cơ thể, thuốc tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn 2+, Cu2+, đặc biệt là thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy v.v Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài qua thận, 15% dưới dạng chuyển hóa. 1.1.3.4. Tác dụng không mong mu ốn: Khi điều trị lao bằng ethambutol có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như: rối loạn tiêu hóa, đau đầu, đau bụng, đau khớp, phát ban, sốt, viêm dây thần kinh ngoại vi, nhưng nặng nhất là viêm dây thần kinh thị giác gây rối loạn nhận biết màu sắc. Cắt nghĩa cho tổn thương thị giác, có tác giả cho rằng dây thần kinh thị giác chứa nhiều Zn 2+, ethambutol tạo chelat với Z 2+gây viêm. 1.1.3.5. Áp dụng điều trị: Ethambutol viên n n 100 đến 400mg được phối hợp với các thuốc chống lao để điều trị các thể lao, người lớn uống liều khởi đầu 25mg/kg/ngày trong 2 tháng sau đó giảm liều xuống 15mg/kg/ngày. Trẻ em uống 15mg/kg/ngày. Không dùng cho người có thai, cho con bú, trẻ em dưới 5 tuổi và người có viêm thần kinh thị giác và giảm thị lực. 1.1.4. Streptomycin (SM , S). Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn lao mạnh đặc biệt vi khuẩn trong hang lao và một số vi khuẩn Gram (+) và Gram ( -). Nồng độ 10mcg/ml có tác dụng diệt trực khuẩn lao. Được phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao. Tiêm bắp hàng ngày hoặc cách ngày liều 15mg/kg thể trọng, tối đa không vượt quá 1g/ngày. Đối với
người cao tuổi, liều dùng 500 - 750mg/ngày. Dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và chống chỉ định của thuốc xin đọc bài “kháng s inh nhóm aminoglycosid”. 1.1.5. Pyrazinamid(Z, PZA) 1.1.5.1. Tác dụng: Là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, ít tan trong nước, tác dụng mạnh trong môi trường acid có tác dụng kìm khuẩn lao có cấu trúc tương tự như nicotinamid. Thuốc diệt trực khuẩn lao trong đạ i thực bào có pH acid và tế bào đơn nhân với nồng độ 12,5mcg/ml, đặc biệt khi vi khuẩn đang nhân lên. Cơ chế: chưa biết dù cấu trúc gần giống acid nicotinic và INH. 1.1.5.2. Dược động học: Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Uống sau hai giờ đạt được n ồng độ tối đa trong máu và khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể. Thuốc đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong lao màng não. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ. 1.1.5.3. Tác dụng không mong muốn: Thuốc có thể gây một số tác dụng không mong muốn như: đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp. Đặc biệt lưu {, thuốc có thể gây tổn thương tế bào gan, vàng da ở 15% số bệnh nhân. Do vậy, khi điều trị cần kiểm tra chức năng gan trước và trong điều trị. Nếu có dấ u hiệu giảm chức năng gan phải ngừng thuốc. Do cạnh tranh với acid uric ở hệ vận chuyển tích cực tại ống thận, pyrazinamid có thể gây tăng acid uric máu. Pyrazinamid làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C và làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các thuốc nhóm sulfonylure. 1.1.5.4. Áp dụng điều trị: Viên nén 500mg. Pyrazinamid thường phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao trong 6 tháng đầu, sau đó thay bằng thuốc khác. Liều trung bình người lớn 1,5 -2,0 g/ngày và trẻ em 35mg/kg/ngày. 1.2. Các thuốc chống lao khác 1.2.1. Ethionamid - Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn (do ức chế tổng hợp acid mycolic). Uống hấp thu từ từ qua đường tiêu hóa, sau 3 giờ đạt nồng độ tối đa trong máu và thải
trừ chủ yếu qua thận dưới dạng đã chuyển hóa. - Thuốc được chỉ định khi vi khuẩn lao kháng với các thuốc nhóm I. Ngoài ra, ethionamid còn được dùng phối hợp với dapson, rifampin để điều trị phong với liều 10mg/kg thể trọng. - Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp như: chán ăn, buồ n nôn, nôn, đi lỏng, rối loạn thần kinh trung ương (đau đầu, co giật, mất ngủ), viêm dây thần kinh ngoại vi. Ethionamid có thể gây rối loạn chức năng gan, cần phải theo dõi chức năng gan trước và trong khi điều trị. - Thuốc được dùng với liều tăng dần. Khở i đầu 500mg cách 5 ngày tăng 125mg đến khi đạt 15 - 20mg/kg thể trọng và không vượt quá 1gam/24giờ. 1.2.2. Acid paraaminosalicylic (PAS) Là thuốc kìm khuẩn lao có cơ chế tác dụng giống sulfonamid, nhưng không có tác dụng trên các vi khuẩn khác. Liều dùng: 200- 300mg/kg/ngày, tối đa 14 - 16g/ngày. PAS có thể gây ỉa lỏng, nôn, đau bụng. Để hạn chế tác dụng không mong muốn, cần uống vào lúc no. 1.2.3. Một số kháng sinh khác có tác dụng chống lao - Kanamycin và amikacin có nồng độ về ức chế tối thiểu với trực k huẩn lao 10 μg/ ml. Liều điều trị lao 1g/ 24 giờ. - Capreomycin là 1 peptid vòng có tác dụng chống lao với liều 15 - 30 mg/ kg/ 24 giờ. - Ofloxacin và ciprofloxacin là 2 kháng sinh nhóm fluorquinolon có nồng độ trong tổ chức phổi cao hơn trong huyết tương c ó nồng độ ức chế tối thiểu trên trực khuẩn lao rất thấp từ 0,25 - 3 μg/ ml. Trong điều trị lao ciprofloxacin uống 1,5g chia 2 lần/ngày; ofloxacin uống 600 - 800 mg/ ngày. - Azithromycin và clarythromycin là 2 macrolid mới cũng có tác dụng trên trực khuẩn la o được chỉ định khi trực khuẩn lao kháng các thuốc chống lao chính. - Cycloserin được chỉ định điều trị lao với liều 15 - 200 mg/ kg/ ngày. Chi tiết xin xem bài “Thuốc kháng sinh”. 1.2.4. Thiacetazon (Amithiozon) Là thuốc kìm khuẩn. Có hoạt tính chống lao v ới nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 1 μg/ml. Trong lâm sàng có thể phối hợp với INH để điều trị lao. Liều dùng hàng
ngày 150mg. 1.2.5. Clofazimin Thuốc được dùng cho những bệnh nhân có trực khuẩn lao đa kháng thuốc với liều dùng 200mg/24 giờ. (Chi tiết xin đọc bài "thuốc điều trị phong"). 1.3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Tỉ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ngày càng tăng, nguyên nhân chủ yếu là do dùng thuốc không đúng phác đồ phối hợp, liều lượng và thời gian dùng thuốc hoặc chất lượng thuốc kém. Sự kháng thuốc có thể xếp thành 3 loại: - Kháng thuốc tiên phát: là sự kháng thuốc xảy ra ở bệnh nhân chưa được dùng thuốc chống lao lần nào. Nguyên nhân là do vi khuẩn lao kháng thuốc lan truyền từ bệnh nhân khác sang. - Kháng thuốc mắc phải hay còn gọi là kháng t huốc thứ phát là sự kháng thuốc sau khi dùng các thuốc chống lao ít nhất một tháng. Nguyên nhân do dùng thuốc không đúng liều lượng và phối hợp thuốc không đúng gây nên sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc. - Đa kháng thuốc là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất 2 loại thuốc chống lao trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống lao khác. Để đối phó với sự kháng thuốc của vi khuẩn lao, ngăn ngừa sự chọn lọc tạo ra chủng kháng thuốc và sự lan truyền các chủng kháng thuốc trong cộng đồng, cần phải áp dụng đúng nguyên tắc điều trị lao. 1.4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao và một số phác đồ điều trị lao 1.4.1. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao - Để giảm tỷ lệ kháng thuốc và rút ngắn thời gian điều trị, các thuốc chống lao luôn dùng cùng một lúc (vào thời gian nhất định trong ngày) ít nhất 3 loại thuốc trong 24 giờ và có thể phối hợp 4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2 - 3 tháng đầu, sau đó chuyển sang điều trị duy trì. - Cần phải cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp. - Phối hợp thuốc theo tính năng tác dụng nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Thường phối hợp thuốc vừa diệt khuẩn trong tế bào
và ngoài tế bào cùng với thuốc diệt khuẩn thể đang phát triển và thể “ủ bệnh”. - Điều trị liên tục, không ngắt quãng, ít nhất 6 tháng và có thể kéo dài 9 - 12 tháng. - Trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS =directly observed treatment short course). - Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người tiếp xúc với bệnh nhân có k hả năng bị lao, nhưng chưa có dấu hiệu nhiễm khuẩn và người có test tuberculin rộng trên 10mm và người trước kia bị lao nhưng hiện nay ở thể không hoạt động và hiện đang dùng thuốc ức chế miễn dịch. - Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc. - Trong trường hợp trực khuẩn lao kháng với các thuốc chống lao chính thường dùng hoặc có tác dụng không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được thì lựa chọn các thuốc chống lao khác. 1.4.2. Một số phác đồ điều trị lao hiện nay ở Việt Nam Dựa trên phác đồ điều trị lao của tổ chức Y tế Thế giới, chương trình chống lao Quốc gia đã đề xuất một số phác đồ áp dụng cho điều trị lao hiện nay ở Việt nam. 1.4.2.1. Người bệnh chưa chữa lao bao giờ: 2SRHZ / 6HE - Điều trị tấn công 2 tháng liên tục dùng 4 l oại thuốc S (SM); H (INH); R (RMP); Z (PZA) hàng ngày. - Điều trị duy trì hàng ngày liên tục trong 6 tháng với 2 thuốc là H và E (EMB). 1.4.2.2. Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị: 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R3 E3 * - Điều trị tấn công hàng ngày liên tục trong hai tháng với 5 loại thuốc SHRZE, một tháng tiếp theo dùng hàng ngày 4 loại thuốc HRZE. - Sau đó điều trị duy trì 3 loại thuốc H, R, E một tuần dùng ba lần cách quãng trong 5 tháng liên tục. * H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol Số ở trước chữ cái chỉ thời gian điều trị tính bằng tháng; chữ số dưới ở sau chữ cái chỉ số ngày dùng thuốc trong 1 tuần, nếu không có các chữ số này thì dùng thuốc hàng ngày.
2.THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Bệnh phong là bệnh nhiễm khuẩn Myc obacterium leprae. Nếu được điều trị sớm và đúng, bệnh phong có thể khỏi, không để lại di chứng. Hiện nay, ba thuốc chủ yếu điều trị phong là: dapson, rifampicin và clofazimin. 2.1. Dapson (DDS) Là dẫn xuất 4-4 diamino diphenyl sulfon cấu trúc gần giống pa ra-aminobenzoic acid có tác dụng kìm trực khuẩn phong. Mặc dù, đã được tổng hợp từ những năm 1940, nhưng đến nay DDS vẫn được coi là thuốc quan trọng nhất trong điều trị phong. 2.1.1. Dược động học Thuốc được hấp thu gần hoàn toàn qua ống tiêu hóa. Uống 1 00mg, sau 24 giờ đạt được nồng độ trong máu gấp 50 - 100 lần nồng độ ức chế tối thiểu. Trong máu, thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 50% và khuếch tán nhanh vào các tổ chức: da, cơ, gan, thận và dịch não tuỷ. Dapson được chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành monoacetyl - DDS không có tác dụng kìm khuẩn. Sự chuyển hóa của DDS mang tính di truyền. Thận và mật là đường thải trừ chủ yếu của thuốc. Do có chu kz gan - ruột, nên thuốc tồn tại rất lâu trong cơ thể, thời gian bán thải của thuốc khoảng 28 giờ. 2.1.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng Dapson chỉ có tác dụng kìm khuẩn phong, không diệt khuẩn. Cơ chế tác dụng giống sulfonamid. Cơ chế chi tiết xin đọc bài “Thuốc kháng sinh”, phần “sulfamid”. 2.1.3. Tác dụng không mong muốn Dùng Dapson có thể gặ p một số tác dụng không mong muốn sau: - Buồn nôn, nôn, đau đầu, phát ban ở da. - Rối loạn tâm thần, viêm dây thần kinh ngoại vi. - Thiếu máu, tan máu, đặc biệt hay gặp ở người có thiếu hụt G 6PD. - Methemoglobin - Hội chứng “sulfon” hay “Jarish - Herxheimer”. Hội chứng này thường xuất hiện sau khi dùng thuốc 5-6 tuần. Biểu hiện: sốt, vàng da, hoại tử gan, viêm da, met - Hb và thiếu máu.Đây là hội chứng rất nặng, cần phải ngừng thuốc ngay và hồi sức tích cực tránh tử vong. 2.1.4. Áp dụng điều trị
Do tỉ lệ trực khuẩn phong kháng thuốc ngày càng cao, nên từ năm 1982 ở Việt Nam không dùng riêng dapson để điều trị mà thường phối hợp với clofazimin hoặc rifampin. Thuốc dạng viên nén 25mg, 100mg uống khởi đầu liều thấp 50mg/24 giờ. Nếu bệnh tiến triển không tốt, tăng liều lên 100 mg/24 giờ và duy trì ít nhất trong 2 năm. Trong điều trị cần theo dõi công thức máu thường xuyên. Ở những bệnh nhân có dị ứng với thuốc, suy giảm chức năng gan, thiếu hụt G6PD hoặc met- hemoglobinreductase, chống chỉ định dùng thuốc. 2.2. Rifampicin Là kháng sinh không chỉ diệt khuẩn lao và các vi khuẩn Gram (+), Gram ( -) khác, mà còn có khả năng diệt trực khuẩn phong mạnh. So với dapson, thuốc khuếch tán vào mô thần kinh kém nên không làm giảm được triệu chứng tổn thương thần kinh do trực kh uẩn phong gây nên. Thuốc được phối hợp với các thuốc điều trị phong khác với liều 600mg/24 giờ. Chi tiết về rifampicin xin đọc bài “Thuốc kháng sinh” và bài “Thuốc chống lao”. 2.3. Clofazimin (Lampren) Thuốc có tác dụng kìm khuẩn phong và một số vi khuẩn g ây viêm loét da (Mycobacterium ulcerans) và gây nên viêm phế quản mạn tính (Mycobacterium avium). Ngoài ra, clofazimin còn có tác dụng chống viêm và ngăn chặn sự phát triển của các nốt sần trong bệnh phong. Theo Morrison và Marley (1976), clofazimin có tác dụng kìm khuẩn là do thuốc gắn vào AND của trực khuẩn làm ức chế sự nhân đôi của ADN. Uống hấp thu nhanh và tích lũy lâu trong các mô. Thận là đường thải trừ chủ yếu của thuốc. Ngoài ra, thuốc còn được thải qua mồ hôi. Trong quá trình dùng thuốc, có thể g ặp một số tác dụng không mong muốn như: mất màu da, viêm ruột, tăng bạch cầu ưa acid. Viên 100mg - phối hợp với dapson và rifampin điều trị một số thể phong với liều 50mg/24 giờ hoặc 100-300mg/24 giờ/tuần. Khi điều trị, cần theo dõi chức năng gan và thận. 2.4. Các thuốc điều trị phong khác 2.4.1. Sulfoxon Thuốc có cấu trúc tương tự như dapson, nhưng hấp thu không hoàn toàn qua